Kyselina púnová a jej úloha v prevencii neurologických porúch: Prehľad časť 3

3.2. Účinky kyseliny púnovej na neurodegeneratívne ochorenie

Kyselina púnová by mohla súvisieť s prevenciou neurodegenerácie prostredníctvom niekoľkých rôznych ciest, vrátane (1) intracelulárnych mechanizmov súvisiacich s oxidačným poškodením prostredníctvom receptorov aktivovaných peroxizómovým proliferátorom (PPAR) a paraoxonázy 1 spojenej s lipoproteínom s vysokou hustotou (HDL) (PON1); (2) lokálne tkanivové prostredie, ako je synaptická funkcia prostredníctvom calpaínov, a (3) systémové prostredie, ako je zápal a metabolizmus lipidov prostredníctvom PPAR a metabolizmus glukózy s transportérom glukózy typu 4 (GLUT4) (tabuľka 1).

Exozómy sú látky v bunkách, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri udržiavaní normálnych fyziologických funkcií buniek. Výskum v posledných rokoch zistil, že peroxizómy úzko súvisia s ľudskou pamäťou a zohrávajú dôležitú úlohu pri zlepšovaní ľudských kognitívnych schopností.

Po prvé, exozómy môžu podporovať energetický metabolizmus v bunkách a zvyšovať energetickú hladinu tela. Toto je obzvlášť zrejmé v ľudskom mozgu, pretože mozog je jedným z najzložitejších orgánov v ľudskom tele a vyžaduje veľké množstvo energie na podporu myslenia, pamäti a iných funkcií ľudí. Ak sa podarí efektívne udržiavať hladinu peroxizómov v tele, pamäť ľudí bude stabilnejšia a trvácnejšia.

Po druhé, exozómy môžu podporovať odstraňovanie voľných radikálov v tele a zabrániť poškodeniu buniek útokmi voľných radikálov. Voľné radikály sú produkty bunkového metabolizmu. V ľudskom tele sa vyskytujú vo veľkých množstvách a môžu poškodiť štruktúru a funkciu molekúl v bunkách. Ak peroxizómy v tele dokážu účinne odstrániť tieto voľné radikály, môže sa zachovať zdravie a stabilita buniek, čím sa zlepší pamäť a kognitívne schopnosti ľudí.

Nakoniec, oxizómy môžu tiež zlepšiť antioxidačnú kapacitu ľudí, čím chránia telo pred chorobami. Zdravotný stav ľudí úzko súvisí s pamäťou. Ak je telo v zdravom stave, posilní sa aj pamäť a kognitívne schopnosti ľudí. Oxisozómy sú dobré antioxidanty, ktoré chránia telo pred voľnými radikálmi a zabraňujú oslabeniu tela v dôsledku choroby.

Stručne povedané, exozómy majú veľmi významný vplyv na ľudskú pamäť a kognitívne schopnosti. Môžu udržiavať normálny metabolizmus buniek, chrániť bunky pred voľnými radikálmi a zlepšovať ľudskú antioxidačnú kapacitu. Preto by sme mali aktívne udržiavať hladiny peroxizómov v tele, aby sme ďalej zlepšovali našu pamäť a kognitívne schopnosti. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Punicikacid môže pôsobiť ako agonista PPAR, zvyšuje expresiu mRNA PPAR-, PPAR-, PPAR- a PPAR- a viaže sa na PPAR- aj PPAR- [83,84]. Zvyšuje expresiu proteínu GLUT4 [85] a zvyšuje antioxidačné vlastnosti aktivity HDL a PON1 [86,87].

Napokon, kyselina punicová môže pôsobiť ako inhibítor calpaínu, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri tvorbe ROS, a calpaín môže hrať úlohu pri tvorbe mitochondriálnych ROS a degradácii HDL [88].

3.2.1. Kyselina púnová zvyšuje expresiu receptorov aktivovaných peroxizómovými proliferátormi (PPAR)
Existuje vzťah medzi úlohou PPAR, ako je PPAR-, PPAR-/5 a PPAR- a neurodegeneratívnym ochorením, najmä Alzheimerovou chorobou. Vo vnútri mozgu aktivity pripisované PPAR- zahŕňajú zníženie oxidačného stresu, neurozápal, tauhyperfosforyláciu, menšiu tvorbu a agregáciu A, metabolizmus glukózy, autofágiu, neurotransmisiu a aspekty metabolizmu lipidov, ako je oxidácia mastných acyl-CoA a biosyntéza PUFA.

Podobne PPAR-/δ reguluje proces myelinizácie centrálneho nervového systému, zatiaľ čo PPAR- sa podieľa na biogenéze neurónov, neurozápale a neurodegenerácii [89,90]. U pacientov s neurologickými ochoreniami sú PPAR down-regulované [91].

Účinky kyseliny púnovej na PPAR boli študované v priebehu času. Dôkazy ukazujú, že kyselina punicová znižuje zápal vyvolaný prozápalovými cytokínmi Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF- ) a interleukínom 6 (IL-6) na 3T3-L1 pre-adipocytoch.

Podobne proteínová expresia PPAR- zosilnená kyselinou punicovou znižuje transkripčnú aktivitu podjednotky p65 jadrového faktora Kappa B (NFκB), znižuje expresiu mRNA supresora cytokínovej signalizácie 3 (SOCS3) a tlmí proteín tyrozín fosfatázu 1B (PTP1B) indukovanú TNF- [83,84].

Nedávnejšia štúdia na pečeni myší kŕmených diétou s vysokým obsahom tukov doplnenou o nanoemulzie PSO zistila, že kyselina púnová zvyšuje expresiu génov súvisiacich s metabolizmom lipidov PPAR-, PPAR- a PPAR-, syntázy mastných kyselín (Fasn) a viazania regulačných prvkov sterolov. transkripčný faktor (Srbp1), spolu s antioxidačnými génmi (aldehyd oxidáza 1 (Aox1), glutatión S-transferáza A4 (Gst4), NAD(P)H chinóndehydrogenáza 1 (Nqo1), Nrf2 a peroxiredoxín 1 (Prdx1) a znížená hladiny IL-6 a TNF-[12].

Účinok kyseliny púnovej na PPAR tiež súvisí s metabolizmom HDL. Králiky suplementované mikroenkapsulovaným granátovým jablkom vykazovali modifikované lipidové zloženie HDL častíc. PPAR a PPAR môžu remodelovať štruktúru HDL prostredníctvom regulácie expresie génov súvisiacich s metabolizmom HDL [86].

3.2.2. Účasť kyseliny púnovej na inhibícii hyperaktivácie kalpainu

Calpainy sú cysteínové proteázy závislé od vápnika, ktoré sa podieľajú na niekoľkých neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova a Huntingtonova choroba. Calpainy sú dôležité pre synaptickú funkciu a neuroplasticitu, pretože majú neuroprotektívny účinok pri expresii bázy, zatiaľ čo nadmerná aktivácia vedie k neurotoxicite. Calpain-1 a calpain-2sú hojné v mozgu a ich hyperaktivácia sa podieľa na neskorých štádiách neurodegeneratívnych ochorení [92].

Calpain-1 je nadmerne exprimovaný v neskorých štádiách Alzheimerovej choroby, pričom ako odpoveď na liečbu agregátom A vytvára toxické fragmenty tau. Na druhej strane sa zistilo, že Calpain-2 vykazuje zvýšenú skorú aktivitu v patogenéze Alzheimerovej choroby na myšom modeli a koreluje so zníženou kognitívnou funkciou a zvýšeným A vo vzorkách neokortikálnych tkanív od pacientov s Alzheimerovou chorobou [92,93].

Myši s indukovanou fenológiou Machado-Josephovej choroby (MJD) predstavovali nadmerne aktivovaný systém calpain a viedli k zvýšenej smrti buniek v mozočku. Eliminácia calpainu{0}} u myší s indukovanou fenológiou MJD viedla k zníženiu neurotoxicity a zvýšeniu prežitia myší [94].

Je známe, že inhibítory calpainu majú neuroprotektívne účinky; preto farmaceutické spoločnosti vyvinuli inhibítory kalpaínu ako potenciálne terapeutické liečivá pre Alzheimerovu chorobu, medzi inými ND [95].

Inhibičné účinky calpainu prispeli k neuroprotektívnym účinkom, ktoré vykazuje PSO-nanoformulácia komerčne dostupná ako produkt GranaGard®. Formulácia obsahuje vysoké hladiny kyseliny punicovej a viedla k zadržaniu Creutzfeldt-Jakobovej choroby (CJD) na 60–80 dní, po čom nasledovala pomalšia progresia ochorenia [88]. Zistilo sa, že táto formulácia znižuje tvorbu A, akumuláciu cyklín-dependentnej kinázy 5 (cdk5) a kľúčového mitochondriálneho enzýmu cytochróm c oxidázy u transgénnych myší [43].

Okrem toho skracujúce štúdie potvrdili, že metabolit kyseliny púnovej, CLA, inhibuje aktívne miesto µ-calpaínu, pričom má neuroprotektívne účinky proti H2O2 a indukuje degradáciu A bunkových línií ľudského neuroblastómu [96].

3.2.3. Kyselina púnová indukovala vyššiu expresiu GLUT4

Ďalším bežným výskytom niekoľkých neurodegeneratívnych ochorení je porucha metabolizmu inglukózy a funkcie a expresie glukózových transportérov. Napríklad hypometabolizmus glukózy v dôsledku zníženia expresie glukózových transportérov v mozgu sa vyskytuje pri Alzheimerovej chorobe [97].

Podobne sa predpokladá, že poruchy metabolizmu energie a glukózy zohrávajú úlohu pri rozvoji patológie Huntingtonovej choroby [98]. Ľudský mozog exprimuje desať rôznych sodíkových nezávislých glukózových transportérov (GLUT), ktoré sú v spojení s glukózovými kotransportérmi závislými od sodíka (SGLT) a uniporter SWEET proteínom zodpovedné za vychytávanie glukózy.

GLUT4 je transportér glukózy citlivý na aninzulín exprimovaný v hypotalame, senzomotorickom kortexe, mozočku, hipokampe a hypofýze. Jeho fyziologická úloha nie je známa, ale niektoré z jeho navrhovaných funkcií sú zapojenie do snímania glukózy, modulácia inzulínu pri transporte glukózy v rôznych oblastiach mozgu a transport glukózy, v prípade vysokého dopytu, do motorických neurónov [97,98].

Pri Alzheimerovej chorobe spolu so zníženým vychytávaním glukózy vo vysoko aktívnych oblastiach mozgu, ako je kôra, hipokampus a cerebrálne mikrocievy, dochádza k poklesu transportérov glukózy (GLUT) [98,99]. Zhoršená expresia GLUT-4 v hipokampálnych neurónoch by mohla súvisieť s krátkodobou stratou pamäti a dezorientáciou u pacientov s Alzheimerovou chorobou [100].

Suplementácia tromi kapsulami PSO denne u 52 obéznych pacientov s diabetom 2. typu preukázala zvýšenie expresie génu GLUT-4 a zníženie hladiny cukru v krvi nalačno [85]. Podobne bolo pozorované zvýšenie expresie mRNA a proteínu GLUT4 v adipocytoch 3T3-L1 ošetrených kyselinou púnovou [83].

3.2.4. Účinok kyseliny púnovej na HDL a PON1

Ďalším mechanizmom súvisiacim s chorobami súvisiacimi s oxidačným stresom je zmena paraoxonázy 1 (PON1) v obehovej plazme. Rodina enzýmov paraoxonázy (PON) je skupina polymorfných laktonáz so širokou substrátovou špecifickosťou, ktoré majú silné antioxidačné, protizápalové a antiapoptotické vlastnosti.

Vo veľkej miere sa nachádzajú v HDL a PON1 spojený s HDL pomáha predchádzať oxidácii LDL [101,102]. Nízke hladiny PON1 a HDL cholesterolu sú spojené s vysokou zraniteľnosťou voči oxidačnému poškodeniu lipidov, proteínov a DNA a so zvýšenou imunitno-zápalovou odpoveďou.

Znížený obsah PON1 tiež súvisí s neurotoxickými účinkami imunitno-zápalových a nitrooxidačných dráh u ľudí trpiacich neuroprogresívnymi poruchami, ako je veľká depresívna porucha, bipolárna porucha a schizofrénia [103]. Pri ND boli hlásené zmeny cirkulačnej plazmy PON1 [101]. Okrem toho je zníženie hladín PON1 u pacientov s PD v porovnaní so zdravými ľuďmi bežné [104].

Granátové jablko indukuje modifikácie zloženia a funkčnosti lipidov s vysokou hustotou lipoproteínov (HDL). Králikom bolo počas 30 dní podávané mikroenkapsulované granátové jablko, ktoré vyvolalo zvýšenie HDL cholesterolu a HDL fosfolipidov, znížilo hladiny non-HDL sfingomyelínu a znížilo obsah pomeru triglyceridov a fosfolipidov. Došlo k zvýšeniu funkčnosti HDL a zlepšenej oxidačnej odolnosti, najpravdepodobnejšie v dôsledku znížených hladín triglyceridov v HDL a zvýšenia aktivity PON1 [86].

V podobnej štúdii bolo ženám s akútnym koronárnym syndrómom podávané mikroenkapsulované granátové jablko počas 30 dní, čo posunulo distribúciu z veľkých HDL na stredné a malé častice a pozoroval sa pokles hodnôt intriglyceridov a zvýšenie aktivity PON1. Remodelácia HDL nezmenila afinitu lipoproteínu k PON1, pretože aktivita PON1 zostala konštantná pred alebo po doplnení.

To znamená, že vyššia aktivita PON1 po suplementácii granátového jablka je spôsobená jeho vyššou syntézou [87]. Okrem toho izoméry CLA, najmä c9 a t11, pomáhajú chrániť PON1 pred oxidačnou oxidáciou a stabilizáciou spôsobom závislým od koncentrácie väzbou na špecifické väzbové miesto na molekule PON1 [102].

Keďže mikroenkapsulované granátové jablko sa skladá z mnohých prospešných nutraceutických zložiek, vrátane kyseliny punicovej, je potrebné vykonať nové štúdie na preskúmanie priameho účinku kyseliny punovej na PON1 a HDL. Stručne povedané, kyselina punicová (PuA) môže pôsobiť ako (1) agonista PPAR , ktorý znižuje zápal neurónov a hyperfosforyláciu tau a vedie menej tvorby a agregácie A.

Kyselina púnová znižuje tvorbu A tým, že (2) inhibuje aktiváciu calpaínu a cyklín-dependentnej kinázy 5 (cdk5), čím obmedzuje hyperfosforyláciu tau proteínu. Podobne (3) PuA zvyšuje expresiu proteínu GLUT4 regulujúcu metabolizmus glukózy v mozgu, znižuje inzulínovú rezistenciu a znižuje hyperfosforyláciu tau proteínov. Ako súčasť svojich silných antioxidačných účinkov (4) PuA zvýšil antioxidačné vlastnosti aktivity HDL a PON1, čím sa znížila tvorba ROS a peroxidácia lipidov (obrázok 6).

4. Záverečné poznámky a perspektívy do budúcnosti

Kyselina púnová je dôležitá nutraceutická zlúčenina pri prevencii a liečbe neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba.

Kyselina púnová môže znížiť oxidačné poškodenie a zápal zvýšením expresie receptorov aktivovaných peroxizómovým proliferátorom. Okrem toho môže znížiť tvorbu beta-amyloidu a hyperfosforyláciu tau zvýšením expresie proteínu GLUT4 a inhibíciou hyperaktivácie calpainu. Mikroenkapsulované granátové jablko s vysokým obsahom kyseliny punicovej zvyšuje antioxidačnú aktivitu PON1 v HDL.

Podobne zapuzdrené formulácie z granátového jablka s vysokými hladinami kyseliny punicovej preukázali zvýšenie antioxidačnej aktivity PON1 v HDL. Kyselina púnová však vykazuje veľmi nízku permeabilitu cez hematoencefalickú bariéru, čo má za následok veľmi obmedzené účinky na neurologické poruchy.

Na prekonanie tejto výzvy majú formulácie zamerané na mozog, ktoré obchádzajú BBB, lepšie výsledky pri zmierňovaní symptómov ND, ako je znížená expresia génu pre amyloidový prekurzorový proteín, oxidačný stres a neurozápal. Budúce štúdie, ktoré sa zameriavajú na účinok kyseliny punicovej na neurodegeneráciu, musia mať na pamäti účinok BBB na biologickú dostupnosť bioaktívnej molekuly v mozgu a pokúsiť sa vyvinúť špecifické mechanizmy dodávania, ktoré umožnia uplatnenie lokalizovaných účinkov.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, MA-R. a DG-F.; vyšetrovanie, CMG-V.; písanie-originálna príprava návrhu, CMG-V.; písanie-recenzovanie a úprava, MA-R., MM-Á., DG-F. a C.MG-V.; vizualizácia, MA-R., DG-F. a MM-Á. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Túto prácu podporilo štipendium Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez a Škola inžinierstva a vied na Tecnológico de Monterrey.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Poďakovanie: Autori ďakujú Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) za štipendium Claudie Melissy Guerra Vázquez [CVU 1078786] a Nutriomics and EmergingTechnologies a Bioprocess Research Chairs of Tecnológyico de Monterre Obrázky boli vytvorené pomocou BioRender.com.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Wyss-Coray, T. Starnutie, neurodegenerácia a omladenie mozgu. Príroda 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Neurodegeneratívne choroby. IARC Sci. Publ. 2011, 163, 407–419.

3. Prince, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Globálna prevalencia demencie: Systematický prehľad a metaanalýza. Alzheimerova dementa. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbar, M.; Song, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Granátové jablko: Ideálne ovocie pre ľudské zdravie. Int. J. Nutr. Pharm. Neurol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Granátové jablko a jeho mnohé funkčné zložky súvisiace s ľudským zdravím: Prehľad. Kompr. Food Sci. Food Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Antioxidačná aktivita šupiek z granátového jablka a extraktov zo semien. J.Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Obsah oleja a konjugovanej kyseliny linolénovej v semenách dôležitých kultivarov granátového jablka (Punica Granatum L.) pestovaných v Turecku. J. Am. Oil Chem. Soc. 2009, 86, 985–990. [CrossRef]

8. Peng, Y. Porovnávacia analýza biologických zložiek semien granátového jablka z rôznych kultivarov. Int. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Účinky enzymatickej predbežnej úpravy semien na fyzikálno-chemické vlastnosti, bioaktívne zlúčeniny a antioxidačnú aktivitu oleja zo semien granátového jablka. Molekuly 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Shaban, NZ; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Terapeutická úloha extraktu zo semien Punica Granatum (granátové jablko) na kostný obrat a resorpciu indukovanú u potkanov s ovariektómiou. J. Nutr. Zdravotné starnutie 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com