Prehodnotenie metabolickej dysfunkcie pri neurodegenerácii: Zameranie na mitochondriálnu funkciu a vápnikovú signalizáciu, časť 1

Abstraktné

Bunkové a molekulárne mechanizmy, ktoré riadia neurodegeneráciu, zostávajú nedostatočne definované. Nedávne zlyhania klinických štúdií, ťažké diagnózy, neistá etiológia a nedostatok liečebných terapií nás podnietili k opätovnému preskúmaniu ďalších hypotéz neurodegeneratívnej patogenézy.

Neurodegeneratívnym ochoreniam je ťažké predchádzať, ako je Alzheimerova, Parkinsonova a Alzheimerova choroba. Tieto ochorenia môžu vážne ovplyvniť pamäť a kvalitu života pacientov.

Aj keď týmto ochoreniam nemožno predchádzať, môžeme podniknúť kroky na spomalenie ich rozvoja a dopadu. Niektoré štúdie ukázali, že udržiavanie zdravého tela a mozgu nám môže pomôcť lepšie bojovať proti týmto chorobám a chrániť našu pamäť.

Relaxačné techniky, ktoré zdôrazňujú sústredenie a hlboké myslenie, ako je meditácia a jóga, môžu pomôcť zlepšiť pamäť a zlepšiť zdravie mozgu. Okrem toho, socializácia, účasť na skupinových aktivitách, čítanie a učenie sa novým poznatkom nám tiež môžu pomôcť udržať náš mozog aktívny a silný.

Udržiavanie návykov zdravého životného štýlu, ako je vyvážená strava, dostatočný spánok, správne cvičenie a vyhýbanie sa drogám a alkoholu, nám tiež môže pomôcť udržať naše telo zdravé. Zdravé telo lepšie prekrví mozog, čím účinne bojuje proti neurodegeneratívnym ochoreniam.

Hoci tieto opatrenia nemôžu zaručiť, že sme imúnni voči neurodegeneratívnym ochoreniam, môžu nám pomôcť zlepšiť našu pamäť, chrániť zdravie mozgu a dodať nám väčšiu sebadôveru a odvahu, keď budeme čeliť týmto výzvam. V každom prípade by sme mali mať pozitívny prístup a urobiť maximum pre udržanie zdravého životného štýlu a ochranu nášho mozgu.

Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože má antioxidačné, protizápalové a anti-aging účinky, ktoré môžu pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervový systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Nedávne správy ukazujú, že mitochondriálna a vápniková dysregulácia sa vyskytuje skoro pri mnohých neurodegeneratívnych ochoreniach (NDD), vrátane Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a ďalších. Kauzálny molekulárny dôkaz mitochondriálneho a metabolického príspevku k patogenéze však zostáva nedostatočný.

Tu zhrňujeme údaje podporujúce hypotézu, že mitochondriálne a metabolické dysfunkcie sú výsledkom rôznych etiológií neuropatológie.

Poskytujeme aktuálny a komplexný prehľad literatúry a interpretujeme, že defektný mitochondriálny metabolizmus je v protismere a primárny pri agregácii proteínov a iných dogmatických hypotézach NDD.

Nakoniec identifikujeme medzery vo vedomostiach a navrhujeme terapeutickú moduláciu výmeny mCa{0}} a mitochondriálnej funkcie na zmiernenie metabolických porúch a liečbu NDD.

Kľúčové slová: Mitochondrie, Metabolizmus, Vápnik, Neurodegenerácia, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba.

Úvod

Mozog v pokoji spotrebuje 20 % telesného ATP, hoci tvorí len 2 % telesnej hmotnosti [1]. Vysoké energetické požiadavky mozgu podporujú neurotransmisiu, spúšťanie akčného potenciálu, rozvoj synapsií, udržiavanie mozgových buniek, neuronálnu plasticitu a bunkové aktivity potrebné na učenie a pamäť [2,3]. V neurónoch sa väčšina energie spotrebuje na synaptický prenos.

Signalizácia akčného potenciálu predstavuje druhú najväčšiu metabolickú potrebu a odhaduje sa, že 400 – 800 miliónov molekúl ATP sa používa na obnovenie elektrochemického gradientu (Na+ out, K+ in, na plazmatickej membráne) po produkcii jednočinného potenciálu [4].

Energetická potreba neurónov má za následok podstatnú závislosť produkcie ATP od mitochondrií prostredníctvom oxidačnej fosforylácie (OxPhos) [4]. Akákoľvek dysfunkcia v mitochondriách môže znížiť energetickú kapacitu OxPhos a môže vyvolať ametabolický prechod z OxPhos na glykolýzu (Warburglike efekt) ako kompenzačný pokus o udržanie bunkového ATP v kontexte neurodegeneratívneho stresu [5,6].

Dlhodobý posun OxPhos na glykolýzu však môže mať za následok bioenergetickú krízu a spôsobiť, že neuróny budú zraniteľnejšie voči oxidačnému stresu a smrti neurónových buniek [7,8].

Neurodegeneratívne ochorenia (NDD) sú charakterizované mnohými bunkovými vlastnosťami, vrátane straty neurónov, neuronálnej dysfunkcie v špecifických oblastiach mozgu, agregácie rôznych proteínov, zhoršeného klírensu proteínov, mitochondriálnej dysfunkcie, oxidačného stresu, neurozápalu, defektov axonálneho transportu a bunkovej smrti. .

Nespočetné množstvo bunkových patológií naznačuje, že existujú spoločné/centrálne molekulárne mechanizmy, ktoré riadia NDD [9, 10]. Okrem produkcie ATP sú themitochondrie epicentrom mnohých metabolických dráh a dôležitých bunkových funkcií, vrátane jemného ladenia signalizácie intracelulárneho vápnika (iCa{3}}), regulácie bunkovej smrti, syntézy lipidov, signalizácie ROS a kvality buniek. kontrola [11].

Zdá sa, že narušenie mitochondriálnej funkcie a metabolizmu je základom niekoľkých NDD, ako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), Huntingtonova choroba (HD) a iné [12, 13].

V súčasnosti väčšina terapií pre NDD poskytuje iba symptomatickú úľavu a zostávajú nofarmaká na inhibíciu neurodegenerácie [14–16]. Predpokladá sa, že mitochondriálne zmeny/zhoršená energetika mozgu sú prítomné v asymptomatickom štádiu ochorenia pred nástupom klinických symptómov [14, 17, 18]. To podporuje názor, že mitochondriálne metabolické defekty môžu byť hnacou silou alebo dokonca iniciátormi neurodegeneratívneho procesu.

Okrem toho sa v modeloch NDD uvádzalo, že niekoľko terapeutík, ktoré zlepšujú mitochondriálnu funkciu, je účinných [19–21].

Mitochondriálny vápnik (mCa{0}}) je kritickým regulátorom mitochondriálnej funkcie. V matrici mCa2+ pevne reguluje aktivitu cyklu TCA a zvyšuje metabolický výkon. Nadbytok mCa2+ však môže zhoršiť mitochondriálne dýchanie, zvýšiť produkciu reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a aktivovať bunkovú smrť [22].

Tu sa domnievame, že dysfunkcia mCa2+ je skorá bežná bunková udalosť, ktorá zhoršuje mitochondriálny metabolizmus a poháňa a zhoršuje neuropatológiu.

Definovanie molekulárneho základu mitochondriálnej funkcie a metabolizmu v NDD pomôže definovať nové bunkové udalosti a dráhy a ich dočasný výskyt v progresii NDD s cieľom identifikovať nové terapeutické ciele pre rôzne neurologické stavy.

Tu sa pozrieme na nedávny pokrok v našom chápaní základnej úlohy mitochondriálneho metabolizmu a diskutujeme o tom, ako môže byť narušená signalizácia mCa{0}} kauzálna a centrálna v neurodegenerácii.

Dôkazy o zhoršenom mitochondriálnom metabolizme v NDD

Stratégie boja proti NDD boli vo všeobecnosti neúspešné a sú zamerané na zníženie symptómov a modifikáciu ochorenia. Klinické aj experimentálne štúdie naznačujú, že narušený energetický metabolizmus koreluje s rôznymi neurologickými defektmi, čo poukazuje na nové terapeutické možnosti [14]. Tu uvádzame rôzne mitochondriálne metabolické defekty, ktoré sú silne spojené s progresiou neurodegenerácie.

Alzheimerova choroba (AD)AD je najbežnejšou formou demencie a je charakterizovaná nezvratnou stratou pamäti v dôsledku neuronaldysfunkcie, dyskonektivity a bunkovej smrti.

Familiárna AD (FAD) je spôsobená patogénnymi mutáciami v amyloidnom prekurzorovom proteíne (APP) alebo presenilíne (PS1 a PS2), ktoré vedú k nadprodukcii, nesprávnemu štiepeniu a hromadeniu amyloidu-beta (A).

Prognostické fenotypy ochorenia sú spojené s tvorbou A plakov, neurofibrilárnych klbiek (NFT, pozostávajúce z mikrotubulárneho proteínu tau), synaptickým zlyhaním, zníženou syntézou neurotransmiteru acetylcholínu a chronickým zápalom [9].

Väčšina terapeutických stratégií bola zameraná na metabolizmus a klírens A v dôsledku rozsiahlych predklinických a klinických údajov na podporu kauzálnej úlohy v progresii AD [23, 24].

Podľa „hypotézy amyloidnej kaskády“ môže agregácia spustiť rad udalostí vrátane patológie tau, oxidačného stresu, zápalu, dysregulácie vápnika v neurónoch (Ca{0}}) a metabolických zmien, ktoré vyvrcholia stratou neurónových buniek a patogenézou AD [25]. Táto hypotéza však úplne nevysvetľuje etiológiu sporadických foriem AD (SAD), ktoré predstavujú 90–95 % demencie spojenej s AD.

Alternatívnou hypotézou je, že proteín tau spojený s mikrotubulami sa hyperfosforyluje, čo vedie k defektom axonálneho transportu organel (vrátane mitochondrií), synaptickej dysfunkcii a bunkovej smrti [26]. V kortikálnom mozgovom tkanive od pacientov s AD a myších modelov sa uvádza, že tau interaguje s mitochondriálnymi transportérmi a komplexmi, čo vedie k mitochondriálnej dysfunkcii a patológii AD [27, 28].

Zdá sa však, že existuje obmedzená korelácia medzi závažnosťou kognitívneho poklesu a tvorbou amyloidných alebo tau plakov [29, 30], čo naznačuje, že metabolizmus a spracovanie A/tau nemusí byť príčinou alebo aspoň jedinou príčinou ochorenia. V súlade s predchádzajúcimi štúdiami údaje o sekvenovaní RNA od pacientov s AD tiež naznačujú, že A a tauakumulácia nemusia byť mediátormi ochorenia [31,32].

Tiež klinické štúdie terapií zameraných na A/tauprodukciu, metabolizmus a klírens všeobecne preukázali nízku účinnosť, čo spôsobuje, že je pravdepodobné, že existujú aj iné proximálne mechanizmy patogenézy AD [33, 34]. Mitochondriálna dysfunkcia sa javí ako primárny výskyt pri AD, ktorý predchádza ukladaniu A, synaptickej degenerácia a tvorba NFT.

Na podporu tohto konceptu bolo hlásené, že cytoplazmatické hybridné bunky (cybridy) generované z mitochondrií krvných doštičiek pacientov so SAD majú nedostatok komplexu I a komplex IV elektrónového transportného reťazca (ETC), znížený mitochondriálny membránový potenciál (Δψm), zmenenú mitochondriálnu morfológiu, zvýšenú Generácia a tau oligomerizácia (prehľad v [35]).

Transmisná elektrónová mikroskopia (TEM) ukázala menšie mitochondrie so zmenenou štruktúrou krís a poklesom mitochondriálneho obsahu u AD myší aj u pacientov [36–38].

Okrem toho fibroblasty odvodené od pacientov so SAD tiež vykazovali zhoršenú mitochondriálnu dynamiku, bioenergetiku a dysreguláciu Ca2+ [17, 39]. Táto zmena v morfológii mitochondrií pri AD môže byť spôsobená posunom v rovnováhe štiepenia/fúzie mitochondrií a znížením inbiogenézy [40]. Dôležité je, že experimentálne dôkazy naznačujú, že bioenergetické zmeny pri AD predchádzajú tvorbe A plakov [41].

Údaje podporujúce metabolické deficity pri AD boli prvýkrát publikované začiatkom 80. rokov minulého storočia zo štúdií pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s 2-[18F] fuoro2-deoxy-D-glukózou (FDG), ktorá preukázala znížený metabolizmus glukózy v parietálny, temporálny a frontálny kortex pacientov s AD [42–44].

Posmrtné mozgové tkanivo izolované od pacientov s AD vykazuje zníženú aktivitu mitochondriálneho metabolického enzýmu pre pyruvátdehydrogenázu (PDH) [45,46], alfa-ketoglutarátdehydrogenázu (-KGDH) [46], izocitrátdehydrogenázu (ICDH) [47] a komplex IV alebo cytochróm-c -oxidáza (COX) [48–50]. Okrem toho je v mozgu pacientov s AD zvýšená aktivita sukcinátdehydrogenázy (SDH) a malátdehydrogenázy (MDH) [51].

Údaje z mikročipov [52] a bioinformatická analýza z našich súborov údajov o transkriptómoch [53] naznačujú významnú downreguláciu v jadrovo kódovaných génoch OxPhos v hipokampe pacientov s AD.

Najnovšie údaje potvrdzujú zhoršenú aktivitu ATP syntázy v dôsledku straty proteínovej podjednotky citlivej na oligomycín v mozgu pacientov s FAD a SAD [54]. Znížená funkcia PDH, ako sa uvádza pri AD, obmedzuje presun pyruvátu do cyklu TCA, čo spôsobuje akumuláciu pyruvátu a podporuje anaeróbny metabolizmus.

Anaeróbny metabolizmus vedie k produkcii kyseliny mliečnej a ďalej znižuje dostupnosť acetyl-CoA, čo následne znižuje OxPhos. Tieto pozorovania naznačujú, že metabolický posun z OxPhos na glykolýzu môže nastať s progresiou AD.

Tento posun je možno kompenzačnou reakciou na zvýšenie produkcie energie prostredníctvom glykolýzy, čo je pozoruhodné v kontexte mitochondriálnej dysfunkcie [5, 6]. Je zaujímavé, že všetky aktivity PDH, -KGDH a ICDH sú kontrolované vápnikom, čo naznačuje jasnú súvislosť medzi hladinami mCa{4}} a patogenézou AD, o ktorej sa bude diskutovať v nasledujúcej časti.

Nedávna štúdia tiež naznačuje, že znížené vychytávanie mitochondriálneho pyruvátu v bunkách exprimujúcich FAD-PS2- môže vyvolať poruchy bioenergetiky a mitochondriálnej syntézy ATP [13].

Mechanizmus defektného mitochondriálneho pyruvátového fuxu je spojený s hyperaktiváciou glykogén-syntáza-kinázy-3 (GSK3), ktorá znižuje asociáciu hexokinázy 1 s mitochondriami a destabilizuje mitochondriálne pyruvátové nosičové komplexy [13].

Podobne -KGDH je citlivý na oxidačný stres a jeho znížená aktivita vo fibroblastoch s mutantom PS1 (M146L) naznačuje možný mechanizmus pre metabolické deficity závislé od ROS [18, 55]. Uvádza sa, že oxidačný stres, ako bol pozorovaný v mozgoch s AD [56], zvyšuje expresiu SDHA (jedna zo štyroch jadrovo kódovaných podjednotiek komplexu II, SDH) [57,58] a aktivitu MDH [59].

Stručne povedané, zmeny v kľúčových metabolických enzýmoch môžu ohroziť schopnosť neurónov generovať ATP prostredníctvom OxPhos a byť skorým hnacím motorom bunkového stresu pri AD.

Okrem energetického kompromisu, znížený prísun acetyl-CoA spôsobený buď znížením metabolizmu glukózy alebo zníženou aktivitou PDH, zhoršuje syntézu neurotransmiteru acetylcholínu (ACh).

AChis generovaný z cholínu a acetyl-CoA cholínacetyltransferázou. Po syntéze je ACh transportovaný prostredníctvom procesu spotrebovávajúceho ATP a uložený v synaptických vezikulách [60].

Strata syntézy ACh pri AD má za následok nefunkčnú cholinergnú neurotransmisiu [61, 62]. To poskytuje ďalšie hmatateľné spojenie medzi energetickým kompromisom a neuronálnou dysfunkciou pri AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com