Redoxné účinky molekulárneho vodíka a jeho terapeutická účinnosť pri liečbe neurodegeneratívnych chorôb 1. časť

Abstrakt:

Oxidačný stres (OS) a neurozápalový stres ovplyvňujú mnohé neurologické poruchy. Napriek klinickému významu oxidačného poškodenia pri neurologických poruchách stále nie sú dostupné žiadne účinné a bezpečné metódy liečby neurochorôb. Vďaka tomu bol molekulárny vodík (H2) nedávno hlásený ako antioxidant a protizápalový prostriedok na liečbu niekoľkých ochorení súvisiacich s oxidačným stresom.

Oxidačný stres je téma, ktorá v posledných rokoch priťahuje veľkú pozornosť a je široko študovaná v oblasti biológie a medicíny. Oxidačný stres označuje proces abnormálnych zmien vo vnútornom a vonkajšom prostredí buniek v dôsledku prítomnosti veľkého množstva voľných radikálov alebo peroxidov. So zmenami v životnom štýle ľudí a zvyšujúcim sa znečistením životného prostredia sa zvyšuje vplyv oxidačného stresu.

Našťastie však výskum ukazuje, že oxidačný stres nie je úplne negatívny. Mierny oxidačný stres podporuje normálnu funkciu buniek a tela a je spojený so zlepšenou pamäťou. Mnohé štúdie ukázali, že jedinci, ktorí sú dlhodobo vystavení vysokému oxidačnému stresu, ako sú starší ľudia a pacienti s určitými chorobami, sú skutočne vystavení riziku poklesu pamäti. Avšak pre zdravých ľudí je mierny oxidačný stres prospešný pre zlepšenie pamäti a schopností učenia.

Oxidačný stres môže ovplyvniť funkciu neurónov v mozgu rôznymi spôsobmi. Po prvé, oxidačný stres podporuje spojenie medzi neurónmi, podporuje prenos informácií a kognitívne schopnosti. Po druhé, mierny oxidačný stres môže zvýšiť počet nervových kmeňových buniek v mozgu, čím podporuje vytrvalosť pamäti a učenia. Okrem toho môže oxidačný stres zvýšiť aj hladiny niektorých neurotransmiterov v mozgu, ako je dopamín a norepinefrín, ktoré úzko súvisia s učením a pamäťou.

Stručne povedané, mierny oxidačný stres je prospešný pre pamäť a schopnosti učenia. Hoci oxidačný stres môže spôsobiť určité negatívne účinky, mali by sme venovať pozornosť a pochopiť pozitívne účinky mierneho oxidačného stresu. V živote môžeme efektívne kontrolovať hladinu oxidačného stresu zdravším životným štýlom, stravou a cvičením, čím lepšie chránime a zlepšujeme našu pamäť a schopnosť učiť sa. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, rýchlosť učenia a myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

V klinických štúdiách na zvieratách a ľuďoch sú spôsoby podávania H2 rozdelené hlavne do troch typov: inhalácia H2 plynu, rozpustenie H2 vo vode a injekcia rozpusteného H2-H2-soľného roztoku. Tento prehľad skúma určitý významný pokrok v výskum použitia H2 pri neurodegeneratívnych ochoreniach (ND), vrátane Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, neonatálnych porúch mozgu a iných NCH (ischémia sietnice a traumatické poškodenie mozgu).

Aj keď väčšina neurologických problémov nie je v súčasnosti vyliečiteľná, tieto štúdie ukázali terapeutický potenciál na prevenciu, liečbu a zmiernenie podávania H2. Bude sa venovať aj niekoľkým možným H2--efektorom vrátane bunkových signálnych molekúl a hormónov, ktoré zabraňujú OS a zápalu. Na vyhodnotenie priamej cieľovej molekuly H2 je však potrebných viac klinických a iných súvisiacich štúdií.

Kľúčové slová: molekulárny vodík; zápal; neuroprotekcia; neurologická porucha; oxidačný stres; antioxidant.

1. Úvod

Neurodegeneratívne ochorenia (ND) sú skupiny rôznych porúch starnutia, ktoré vo všeobecnosti vedú k postupnej smrti a nárastu neurónových buniek, čo vedie u postihnutých osôb k narušeniu motorickej a pamäťovej funkcie [1].

Presný mechanizmus patogenézy NND zostáva do značnej miery nedefinovaný; objavujúce sa dôkazy však naznačujú, že oxidačný stres (OS) hrá dôležitú funkciu v patogenéze mnohých porúch súvisiacich s mozgom, vrátane Alzheimerovej choroby (AD), Parkinsonovej choroby (PD), cerebrálnej ischémie a iných poranení mozgu [2–4].

Naše bunky potrebujú udržiavať stredné hladiny reaktívnych kyslíkových druhov (ROS), aby mohli vykonávať normálne biologické funkcie. Avšak závažná produkcia ROS je zodpovedná za príčinu oxidačného poškodenia, ktoré môže viesť k apoptóze [5]. Zdá sa, že táto nadmerná produkcia ROS je možnou príčinou štrukturálnych a funkčných modifikácií bunkových biomolekúl, vrátane proteínov, kyseliny deoxyribonukleovej (DNA) a lipidov, a teda nakoniec obmedzuje funkciu neurónov a prežitie a bežne sa pozoruje v mozgoch pacientov s neurodegeneratívnymi stavmi [ 3,4].

Centrálny nervový systém (CNS) využíva veľké množstvo kyslíka na vykonávanie fyziologických procesov, čo vedie k tvorbe veľkých hladín voľných radikálov [5]. Endogénne antioxidačné systémy, ako napríklad systémy zahŕňajúce superoxiddismutázu (SOD), katalázu (CAT), glutatiónperoxidázu (GPx) a glutatión, hrajú dôležitú úlohu pri záchrane mozgových buniek pred OS a zachovávajú správnu redoxnú rovnováhu v mozgovom tkanive. stimulácia antioxidačných obranných mechanizmov pre vyváženie ROS.

Tieto enzymatické antioxidanty sú antioxidanty, ktoré prerušujú reťazec a dokážu zachytávať radikály [6]. SOD s obsahom mangánu znižuje anión superoxidových radikálov produkovaný počas elektrónového transportného reťazca v mitochondriálnej matrici, zatiaľ čo CAT a/alebo GPx hrajú kľúčovú úlohu pri rozklade peroxidu vodíka na vodu a kyslík [6,7].

Rôzne štúdie uvádzajú znížené hladiny antioxidačných enzýmových aktivít, ako sú CAT a SOD, pri neurologických ochoreniach vrátane PD [8,9]. Je zaujímavé, že jedna štúdia ukázala, že poškodenie aktivity SOD vedie k možnej patogenéze súvisiacej s OS pri PD a AD [10]. Okrem toho výskum ukázal, že zdržanlivosť aktivity CAT vedie k zvýšenej cytotoxicite a zvýšeniu ROS, čo predstavuje základnú úlohu CAT pri udržiavaní oxidačnej rovnováhy [11].

Nové dôkazy zdôrazňujú a potvrdzujú úlohu OS v patogenéze NCH [2–4]. Výsledkom je, že v posledných rokoch sa vedci zaujímali o hodnotenie úlohy antioxidantov pri prevencii a zmierňovaní týchto chorôb. Je všeobecne uznávaným faktom, že prírodné antioxidanty a antioxidačné enzýmy majú kľúčovú úlohu pri znižovaní bunkového ROS [12].

Molekulárny vodík (H2) nedávno pritiahol veľkú pozornosť v oblasti medicíny ako nefunkčný plyn, ktorý je bezpečný a účinný a zoslabuje OS tým, že pôsobí ako zachytávač radikálov pre hydroxylové radikály (•OH) a peroxydusitany (ONOO-) [13].

Rôzne štúdie zdôraznili priaznivé účinky H2 pri znižovaní patofyziológie rôznych ochorení znížením OS [13,14]. Existuje množstvo pohodlných a účinných spôsobov podávania H2, ako je inhalácia, perorálny príjem vody bohatej na vodík (HRW), injekcia fyziologického roztoku bohatého na vodík (HS) a priame začlenenie (kúpeľ, očné kvapky a iné) [14,15 ].

H2 bol hlásený ako terapeutický plyn v potkanom modeli ischemicko-reperfúzneho (IR) poranenia mozgu a uvádza sa, že má preventívny účinok na poškodenie IR v optických nervoch v modeli bielej hmoty mozgu [16]. Okrem toho sa na zvieracom modeli študoval ochranný účinok H2 v pitnej vode prostredníctvom antioxidačných účinkov dopaminergných neurónov v substantia nigra pars compacta (SNpc) [17].

Je zaujímavé, že ďalšia štúdia ukázala, že pitie H2-rozpustenej vody (HW) a prerušovaná expozícia H2 predchádza neurotoxicite PD [18]. Klinická štúdia vykonaná Nagatanim a kolegami ukázala, že intravenózne podanie HRW je bezpečné pre pacientov trpiacich akútnym mozgovým infarktom, vrátane tých, ktorí sú liečení tkanivovým aktivátorom plazminogénu [19].

Štúdia navyše ukázala, že inhalácia H2 plynom zakrytá poškodením mozgu vyvolaná strednou mozgovou oklúziou u potkanov zlepšila kognitívne skóre a znížila poškodenie mozgu u pacientov s akútnym mozgovým infarktom [20].

V rôznych klinických a predklinických štúdiách na miernu kognitívnu poruchu sa zistilo, že H2 má nápravné a ergogénne účinky [21,22]. Väčšina poranení mozgu v našom nervovom systéme reaguje na neurozápal, ktorý sa vyznačuje fenotypickými zmenami v mikrogliách a astrocytoch a nadmernou produkciou voľných radikálov, cytokínov a neurotrofínov.

Dôkazy naznačujú, že regulácia mikrogliálneho redoxného stavu hrá zásadnú úlohu pri modulácii neurozápalovej odpovede [23]. Štúdie ukázali, že pravidelná konzumácia HW znižuje intenzitu akútnych behaviorálnych výsledkov a podporuje zotavenie z neurozápalu [24]. H2 môže znížiť aktiváciu prozápalových cytokínov, mikroglií a 8-hydroxy-2-deoxyguanozínu (8-OHdG), aby sa znížilo oxidačné poškodenie a neurozápal v mozgu plodu na zvieracích modeloch [24,25] .

Okrem toho štúdia ukázala, že HW má ochranný účinok proti novorodeneckej hypoxicko-ischemickej encefalopatii znížením hladín sérovej neurón-špecifickej enolázy, interleukínu-6 (IL-6) a tumor nekrotizujúceho faktora- (TNF- ) [26]. Preto tento prehľadný článok zdôrazňuje zapojenie OS do ND a účinok H2 pri liečbe týchto ochorení.

2. Charakteristika molekulárneho vodíka

H2 funguje ako mierny, ale účinný antioxidant [13,27]. Vodík je najrozšírenejší prvok na svete, ktorý predstavuje asi 75 % svetovej hmoty. Vodík je prítomný vo vode a organických aj anorganických zlúčeninách. Plyn H2 je bezfarebný dvojatómový plyn náročný na palivo. V zemskej atmosfére je menej ako 1 ppm plynného vodíka [28].

H2 nereaguje s väčšinou zlúčenín, vrátane plynného kyslíka, pri izbovej teplote. Plyn H2 je horľavý len pri teplotách nad 537 ◦C. H2 (4–75%,v/v) je výbušný v dôsledku rýchlej oxidačnej reťazovej reakcie. H2 sa môže rozpustiť vo vode pri atmosférickom tlaku na 0,8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. V posledných rokoch pritiahli pozornosť výskumníkov na celom svete rôzne štúdie súvisiace s H2 vďaka jeho ochranným a terapeutickým účinky [14,15]. Okrem toho má vodík významnejšiu výhodu oproti iným plynom používaným na lekárske účely, pokiaľ ide o jeho toxicitu; vodík zostáva netoxický až do vysokých koncentrácií a dokonca sa používa pri potápačských aplikáciách [29,30].

Štúdie zistili, že účinky inhalácie vodíka nie sú zjavné a neovplyvňujú krvný tlak ani iné parametre, ako je pH a teplota. V porovnaní s tým má vodík menej vedľajších účinkov ako iné antioxidanty, pretože iba znižuje •OH [13,31].

3. Cesty podávania vodíka

H2 sa môže podávať alebo prijímať do tela rôznymi cestami. Tieto cesty možno rozdeliť do troch typov: inhalácia plynu H2, pitie HW a injekcia HS. Inhalácia plynu H2 je najjednoduchšia a najčastejšie používaná metóda od prvých správ o použití H2 [13]. Vdýchnutý H2 difunduje do pľúcnych alveol a je transportovaný do celého tela.

Tento postup však môže byť nepríjemný a dokonca nebezpečný, pretože plynný vodík je výbušný pri koncentráciách nad 4 % vo vzduchu [27]. Preto sa koncentrácia H2 v zmiešanom plyne zvyčajne udržiava medzi 1 % a 4 %. Inhalácia plynu H2 zlepšuje akútne stavy, ako je ischemicko-reperfúzne poškodenie (IRI) a poranenia niekoľkých orgánových štepov. HRW je bezpečnejšie a pohodlnejšie ako inhalácia plynu H2.

Uvádza sa, že HW ad libitum zabraňuje artérioskleróze u myší s knockoutovaným apolipoproteínom E, modelom aterosklerózy, ktorá sa vyvíja spontánne [32]. Konzumácia H2 zabraňuje stresom vyvolaným poruchám v úlohách učenia závislých od hipokampu počas chronického fyzického obmedzenia u myší [33].

Nedávno inhalácia H2 a konzumácia HW ukázali rôzne úpravy expresie signálu a génu u myší [34]. Hoci je tento proces invazívny, neuroprotektívna účinnosť v mozgu po intraperitoneálnej injekcii HS IRI bola podobná ako pri inhalácii plynu H2 [35]. V ľudskom gastrointestinálnom trakte je H2 produkovaný črevnými baktériami a hrá kľúčovú úlohu v metabolických cestách.

Funguje ako výrazný antioxidant a predchádza kardiovaskulárnym poruchám [15]. Jedna zo štúdií ukázala, že črevné baktérie zohrávajú úlohu pri progresii neurologických porúch. V tejto súvislosti sa zistilo, že pacienti trpiaci rôznymi poruchami CNS majú zvýšenú intestinálnu permeabilitu, ktorá spôsobuje prechod škodlivých metabolitov z čreva do krvi, čo výrazne ovplyvňuje CNS [36].

Štúdia ukázala, že orálna aplikácia HW vedie k ochranným účinkom na potkaních a myších modeloch PD [17]. Tieto zistenia demonštrujú potenciálne využitie HRW na obranu proti ND, ako aj možnosť použitia HRW na liečbu akútnych mozgových porúch, ako je znázornené na obrázku 1. Dráha nukleárneho faktora erytroidného 2-faktora 2 (Nrf2) hrá dôležitú úlohu. úloha pri ochrane buniek pred rôznymi stresormi a jej dysfunkcia koreluje so zníženou toleranciou OS [37]. Nrf2 je dôležitým obranným mechanizmom mozgu proti toxínom v gliových aj neurónových bunkách [38,39].

Dráha Nrf2 sa zameriava na rôzne gény, napríklad hemoxygenázu-1 (HO-1), glutatión-S-transferázu, SOD, CAT, NAD(P)Hdehydrogenázu (chinón)1 a ďalšie, čím chráni neuróny CNS proti OS [40,41]. Nrf2 a rôzne antioxidačné enzýmy môžu tiež zvýšiť expresiu protizápalových mediátorov, enzýmov fázy I a II metabolizujúcich lieky a mitochondriálnych dráh [42,43].

Nedávne výskumné štúdie ukázali, že Nrf2 hrá obrannú akciu proti neurotoxínom, ako sú 6-hydroxydopamín a 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3,6- tetrahydropyridín ( MPTP), v modeloch PD in vitro aj in vivo [44,45]. V tomto ohľade perorálne podávanie HRW ukázalo neuroprotektívny účinok proti traumatickému poraneniu mozgu (TBI) aktiváciou signálnej dráhy Nrf2.

Okrem toho, podobné nálezy boli hlásené pri rôznych ND, ako je PD, AD, IR a hemoragická mozgová príhoda, a účinky sa pripisujú antioxidačným vlastnostiam HRW [46–48].

4. H2 Pôsobí ako antioxidant

Hz je vysoko reaktívny, denaturuje proteíny a podporuje rozklad DNA. Môže selektívne redukovať OH a ONOO-, čo spôsobuje rozsiahlu reakciu s proteínmi, lipidmi a nukleovými kyselinami [49]. Na základe zvieracích modelov a klinických pozorovaní nahromadené množstvo dôkazov ukázalo, že H možno účinne použiť na ochranu pred chorobami spojenými s oxidačným poškodením [50].

Znižuje množstvo cytotoxických ROS (®OH) a úspešne bráni bunky [50]. Iné štúdie preukázali podobné ochranné účinky proti lRl v orgánoch, ako sú pečeň, srdce a črevá [51]. V modeloch akútnej mozgovej príhody u potkanov 1 % až 4 % H zmierňuje inhalácia rozmery infarktu [52]. H, inhalácia zabraňuje kritickému oxidačnému poškodeniu v 1 % až 3 % prípadov [53].

Príjem HRW zmierňuje poškodenie učenia a pamäti u myší znížením oxidačného poškodenia. Nízkoúrovňové dýchanie plynu (l, 3 v/100 v) údajne znižuje OS, výnimočnú dyslipidémiu vyvolanú hypoxiou, hypertrofiu kardiomyocytov a perivaskulárnu fibrózu v ľavej komore u myší C57BL/6 [54 Okrem toho požitie HRW spúšťa Nrf2/ dráha antioxidačnej ochrany a expresia antioxidačného génu na urýchlenie redukcie poškodenia ústnej sliznice u potkanov [55].

Podobne aj zistenia inej štúdie ukázali, že HRW mala priaznivý účinok na akútne kožné rany u potkanov spôsobené žiarením [56]. V súčasnosti sa študuje niekoľko náhradných dráh ako hlavné zložky charakteristík Hz, ktoré zmierňujú energiu, vrátane (1) s ghrelínom spojenej upregulácie receptora grelínu (GHS-R1); (2) motivácia transportéra glukózy 1 spojená s ghrelínom; (3) stimulácia glukózového transportéra 4 nesúvisiaca s ghrelínom; a (4) zlepšená expresia fibroblastového rastového faktora 21 (FGF21), regulátora energetických výdavkov, ktorý nie je spojený s ghrelínom [57,58].

HRW preukázal neuroprotektívne vlastnosti v myšom modeli PD indukovanej MTTP [45,59,60]. Lin a kolegovia uviedli, že HRW znižuje OS u pacientov s chronickou hepatitídou B a metabolickým syndrómom [61]. Štúdie ukázali, že H2 môže mať prospech z aktivácie signálnej dráhy Nrf2, čím sa zlepší antioxidačná aktivita a zníži sa OS, apoptóza a zápal [46,62 ].

H2 zvyšuje antioxidačné aktivity enzýmov v radiácii a TBI prostredníctvom upregulácie Nrf2 [63]. Základný protizápalový mechanizmus H2 môžu dokonca využiť aj makrofágy prostredníctvom signálnej dráhy Nrf2 [64]. Nrf2 je transkripčný faktor, ktorý kombinuje prvky antioxidačnej odozvy na kontrolu expresie antioxidantov, chráni telo pred poranením a zápalmi pred oxidačným poškodením [65].

5. Protizápalové účinky H2 v rôznych modeloch neurodegeneratívnych chorôb

Početné štúdie uvádzajú protizápalový účinok H2 [63,64,66]. Rýchle šírenie, vysoká priepustnosť a absencia jasných vedľajších účinkov sú niektoré z jeho výhod. H2 zachytáva radikály ROS a je mimoriadne účinný pri znižovaní zápalu v mnohých tkanivách a orgánoch vrátane srdca, mozgu a pľúc a je uznávaný ako obranca proti oxidačnému poškodeniu [67,68].

HRW bola široko študovaná pre svoju schopnosť inhibovať zápalové reakcie a zmierňovať apoptózu neurónov [18,69]. Mikroglia pravdepodobne spôsobí neurozápal v mozgu. Aktivované mikroglie a ROS produkujú prozápalové cytokíny. Jedna zo štúdií ukázala, že H2 má sľubný účinok na prevenciu a zápal súvisiaci s perinatálnym poranením mozgu na in vitro a in vivo modeloch [70].

Okrem toho, rovnaká štúdia uvádza, že HW zabraňuje lipopolysacharidom (LPS) indukovanej produkcii ROS mikrogliami a znižuje LPS indukovanú mikrogliálnu neurotoxicitu [70]. Niekoľko štúdií ukázalo, že HS môže zmierniť črevné infekcie, ako je poškodenie IR čriev, ulcerózna kolitída a zápal hrubého čreva [71,72].

Okrem toho HRW preukázal preventívny účinok proti tvorbe superoxidových iónov u myší s knockoutom SMP30/GNL s vyčerpaným vitamínom C počas podmienok hypoxie-rexygenácie [73]. Okrem toho jedna zo štúdií uvádza, že pridanie H2 do hemodialyzačných roztokov malo protizápalový a antihypertenzívny účinok proti hemodialyzovaným pacientom, čo naznačuje, že ide o terapeutickú možnosť pre pacientov s urémiou [74]. V inej štúdii bola úloha redukcie svalov športovcov posilnená použitím H2 v prípade intenzívnej fyzickej praxe [21].

Domoki a kolegovia uviedli, že 2,1 % ventilácia vzduchu posilnená vodíkom v podstate udržala cerebrovaskulárnu reaktivitu na hyperkapniu a znížila poškodenie neurónov spôsobené opätovnou ventiláciou asfyxie v modeli perinatálnej asfyxie novorodencov ošípaných [75]. Okrem toho HRW zabránila endoplazmatickému stresu a zvýšila reguláciu HO{ {5}} expresia [64]. HRW tiež zlepšuje kognitívne poškodenie u myší so zrýchleným starnutím [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com