Renálne markery na monitorovanie prechodu akútneho poškodenia obličiek na chronické ochorenie obličiek po COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* a Claudio Ronco2,13*

1 Interná klinika II, Justus-Liebig-University Giessen, Univerzitná nemocnica Giessen a Marburg, Giessen, Nemecko,

2 Oddelenie nefrológie, dialýzy a transplantácie, International Renal Research Institute of Vicenza, San Bortolo Hospital, Vicenza, Taliansko, 3 Department of Health Science, Section of Anesthesiology and Intensive Care, University of Florence, Florence, Italy, 4 Institute for Lung Health , Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Nemecko, 5 Člen nemeckého centra pre výskum pľúc, Univerzity v Giessene a Marburg Lung Center, Giessen, Nemecko, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Germany, 7 Institute of Laboratórna medicína a patobiochémia, Molekulárna diagnostika, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Nemecko, 8 Sechenov First Moskovská štátna lekárska univerzita, Moskva, Rusko, 9 Oddelenie anestéziológie, intenzívnej medicíny a terapie bolesti, Univerzitná nemocnica Giessen a Marburg, Justus -Liebig-University Giessen, Giessen, Nemecko, 10Katedra vývoja a prestavby pľúc, Inštitút Maxa Plancka pre výskum srdca a pľúc, Bad Nauheim, Nemecko, 11Divízia nefrológie a hypertenzie, Oddelenie internej medicíny IV, Saarland University Medical Center, Homburg/ Saar, Nemecko, 12 Translačná kardiorenálna medicína, Univerzita Saarland, Homburg/Saar, Nemecko a 13 Katedra medicíny, Univerzita Padova, Padova, Taliansko

*Títo autori sú spoločnými poslednými autormi.

ÚVOD

Spojenie renálnych markerov s obnovou obličiek po akútnom poškodení obličiek (AKI) a progresiou do chronického ochorenia obličiek (CKD) po koronavírusovom ochorení 2019 (COVID-19) nie je preskúmané. Tubulárne epitelové bunky sú bunky najviac postihnuté AKI spojenou s COVID{2}}, v súlade s inými formami AKI pri kritickom ochorení [1, 2]. Maladaptívna oprava poškodených tubulov po AKI môže spustiť pretrvávajúcu profibrotickú signalizáciu a oneskorené vymiznutie zápalu pozdĺž viacerých dráh, ktoré riadia renálnu tubulointersticiálnu fibrózu, a tým progresívne CKD [3].

Účinnosť Cistanche deserticola – tonizujúce obličky

Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche for Kidney Disease

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

（Moderný farmakologický výskum, Cistanche deserticola, známy ako púštny ženšen, a je bezpečný pre cistanche. Dokáže excitovať hormón hypofýzy-adrenokortikálnej kôry, zlepšiť imunitnú funkciu a zvýšiť fagocytárnu schopnosť mononukleárnych makrofágov. Má funkciu tonizácie obličiek a podporuje jang a dokáže odolávať chladu, hypoxii a únave. Cistanche deserticola ma má tiež funkciu regulácie endokrinného systému a ochrany funkcie obličiek.

Urinary dickkopf{0}} (uDKK3) je nedávno opísaný nový marker progresie CKD pri rôznych príčinách CKD [4, 5]. DKK3 je stresom indukovaný secernovaný glykoproteín z renálneho tubulárneho epitelu, ktorý indukuje tubulointersticiálnu fibrózu prostredníctvom svojho pôsobenia na kanonickú Wnt–b-katenínovú signálnu dráhu [5]. Pomer proteín/kreatinín v moči, pomer albumín:kreatinín (ACR) a pomer 1-mikroglobulín:kreatinín (a1MGCR) sú bežne hodnotené markery glomerulárnej dysfunkcie/poškodenia a dysfunkcie tubulárnych buniek pri CKD [6]; vyššie hladiny boli tiež spojené s nepriaznivými výsledkami pri COVID-19 [2]. V súlade s tým sme vyhodnotili úlohu renálnych markerov pri monitorovaní následného odhadovaného poklesu glomerulárnej filtrácie (eGFR) u hospitalizovaných pacientov s COVID{13}}.

STRUČNÉ METÓDY

Toto je druhá správa z prebiehajúcej prospektívnej, pozorujúcej národnej, jednocentrovej štúdie skúmajúcej dočasnú progresiu renálnych markerov u hospitalizovaných pacientov s COVID-19. V tejto štúdii boli pacienti zaradení, ak súhlasili s prepojením s administratívnymi údajmi na dlhodobé sledovanie. Protokol bol schválený miestnou etickou komisiou (AZ 58/20) a bol v súlade s Helsinskou deklaráciou. Účastníci alebo ich zákonní zástupcovia poskytli písomný informovaný súhlas. Štúdia bola zaregistrovaná na ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Pokles eGFR (použitím rovnice spolupráce pri chronickej obličkovej chorobe Epidemiology Collaboration) 6 mesiacov po prijatí bol definovaný ako pokles eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Vzorky bodového moču sa odoberali denne pri prijatí do nemocnice [uDKK3 a močový interleukín (IL)-6 sa odoberali trikrát týždenne] až do dňa prepustenia a pri ambulantnej kontrole 3 a 6 mesiacov po prijatí. Podrobné metódy (vrátane zdôvodnenia medzných hodnôt) sú opísané v doplnkových údajoch.

Prášok extraktu cistanche — tonzisťujúca oblička

KĽÚČOVÉ VÝSLEDKY

Zo 66 pacientov do 9. novembra 2020 boli renálne parametre do 6 mesiacov po prijatí (čísla veľkosti vzorky pre kľúčové časové body uvedené v doplnkových údajoch, tabuľka S1) k dispozícii pre 55 pacientov (83,3 percenta; zvyšných 11 pacientov zomrelo v NEMOCNICA). Pacienti s poklesom eGFR 5 ml/min/1,73 m2 mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú starší a budú mať hypertenziu, diabetes, CKD, ochorenie koronárnych artérií a vyššie skóre závažnosti ochorenia pri prijatí (doplnkové údaje, tabuľka S2). U pacientov s poklesom eGFR o 5 ml/min/1,73 m2 bola väčšia pravdepodobnosť, že budú prijatí na jednotku intenzívnej starostlivosti, rozvinie sa u nich AKI (63,2 percenta oproti 5,6 percenta), potrebujú invazívnu mechanickú ventiláciu počas pobytu v nemocnici, dostanú piperacilín/tazobaktám alebo vankomycín a majú dlhší pobyt v nemocnici (doplnkové údaje, tabuľka S3).

Časový profil renálnych parametrov medzi oboma skupinami bol výrazne odlišný (tabuľka 1). Pacienti s následným vyšším oproti nižším poklesom eGFR mali vyššie hodnoty SCr pri prijatí v porovnaní s východiskovou hodnotou, pravdepodobne v dôsledku vyššieho podielu pacientov s AKI pri prijatí (36,8 percenta oproti 2,8 percenta). V deň 31 po prijatí obe skupiny vykazovali znížené SCr v porovnaní s východiskovou hodnotou, čo pravdepodobne odrážalo zníženú svalovú hmotu spojenú s kritickým ochorením, čo spôsobilo nadhodnotenie eGFR. Cystatín C sa považuje za presnejší marker na odhad GFR, ale relatívne vysoké hladiny pozorované v porovnaní s SCr mohli byť aspoň čiastočne ovplyvnené vysokými dávkami kortikosteroidov v dňoch 7 a 31 po prijatí (tabuľka 1 ). Treba poznamenať, že pred vydaním usmernenia Svetovej zdravotníckej organizácie o kortikosteroidoch na COVID{15}} bolo prijatých 40 pacientov (72,7 percenta), čo sa odráža na celkovom nízkej preskripcii. Je pozoruhodné, že zatiaľ čo pacienti s vyšším poklesom eGFR utrpeli väčšie poškodenie a vyššie hladiny funkčných markerov, pacienti s nižším poklesom eGFR vykazovali rýchlu normalizáciu po 7. dni po prijatí. Okrem toho prvá skupina vykazovala zreteľný dvojfázový vzor hladín uDKK3 a IL-6 v moči, s väčším oddelením v deň 31 (obrázok 1).

6 mesiacov po prijatí zostali zvýšené iba priemerné hodnoty a1MGCR a uDKK3 v skupine s vyšším poklesom eGFR. Okrem toho, zatiaľ čo priemerná hodnota uDKK3 v skupine s nižším poklesom eGFR bola v rozmedzí dolného limitu detekcie, v skupine s vyšším poklesom eGFR zostala zvýšená a bola porovnateľná s hodnotou v iných populáciách s progresívnym CKD [4]. Spline grafy renálnych a zápalových parametrov počas pozorovacieho obdobia sú uvedené v doplnkových údajoch, obrázok S1.

Superman bylinky cistanche—tonifying oblička

DISKUSIA

Medzi pacientmi, ktorí prežili COVID{0}}, bola krátkodobá progresia funkcie obličiek spojená s trvalým väčším poškodením a vyššími hladinami funkčných markerov s prevažne tubulárnym vzorom v počiatočnej fáze (do 7 dní po prijatí). Avšak bifázické vzorce uDKK3 a močového IL-6 u pacientov s vyšším poklesom eGFR naznačujú vývoj superponovaného poranenia „druhého zásahu“ na nevyriešené AKI, čo potenciálne prispieva k trvalému a/alebo progresívnemu tubulárnemu stresu a zápalu obličiek, čo má za následok maladaptívnu opravu a prechod AKI–CKD. Trvalé zvýšenie uDKK3 po 6 mesiacoch môže naznačovať chronickú chronickú formu akútneho tubulárneho poškodenia; bežne používané močové markery (napr. a1MGCR, ACR) môžu byť menej vhodné na rozlíšenie pacientov s progresívnym CKD po COVID-19.

Výhody cistanche tubulosa—tonifying oblička

Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 percent pacientov bolo prepustených skôr a v ten deň neboli k dispozícii na ambulantné návštevy (napr. z dôvodu rehabilitácie). Pozorované bifázické vzorce uDKK3 a močového IL-6 ukazujú – v súlade s predchádzajúcou literatúrou [3] –, že druhá vlna poranenia superponovaná na nevyriešenú AKI môže predstavovať patofyziologický prostriedok prechodu AKI–CKD. Etiológia dvojfázového vzoru nie je známa, ale zahŕňa faktory mimo systémového zápalu, pretože vysoko citlivý C-reaktívny proteín takýto vzor nevykazoval. Aktivácia signalizácie Wnt–b-katenínu podporuje progresiu CKD po experimentálnej AKI prostredníctvom aktivácie renín-angiotenzín–aldosterón, stresom indukovanej expresie cytokínov (napr. IL-6 a IL{10}}) v tubulárnych epitelových bunkách, nekontrolovanej aktivácii fibroblastov a ukladanie extracelulárnej matrice [7, 8].

Púštny ženšen—tonifying oblička

Hoci sa trvalá aktivácia signalizácie Wnt–b-katenínu považuje za škodlivú a podporuje tubulointersticiálnu fibrózu, prechodná aktivácia sa považuje za prospešnú tým, že zmierňuje počiatočné poškodenie a urýchľuje následné zotavenie po AKI [9, 10]. Pretrvávajúce zvýšené hladiny uDKK3 teda môžu naznačovať pokračujúci tubulárny „stres“ vedúci k progresívnej fibróze obličiek nezávislej od typu CKD. Nie je známe, do akej miery môže nerovnováha systému renín-angiotenzín-aldosterón sprostredkovaná COVIDom prispieť k jeho aktivácii. Na objasnenie úlohy uDKK3 pri monitorovaní prechodu AKI–CKD po COVID-19 sú potrebné rozsiahlejšie štúdie s dlhými obdobiami sledovania.

SKÚŠOBNÁ REGISTRÁCIA

Informácie o registrácii klinickej štúdie: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DOPLŇUJÚCE ÚDAJE

Doplnkové údaje sú dostupné na ndt online.

POĎAKOVANIE

Autori ďakujú ošetrujúcemu personálu lekárskych a chirurgických jednotiek intenzívnej starostlivosti a ambulancií za ich usilovnú prácu a snahu o blaho pacienta. Bez ich podpory by táto práca nebola možná.

POSTAVA 1:(A) pomer albumín:kreatinín, (B) a1MGCR, (C) pomer DKK3:kreatinín a (D) Hladiny vylučovania IL{{0}} v moči stratifikované podľa poklesu eGFR 6 mesiacov po prijatí do nemocnice. Obrázok ilustruje hladiny biomarkerov u pacientov s COVID-19 v dňoch 0 (deň nástupu do nemocnice), 7., 31. a 180. deň po prijatí, stratifikované podľa poklesu eGFR (modrá čiara<5 ml/min/1,73 m2 ; červená čiara 5 ml/min/1,73 m2 ). Pokles eGFR bol definovaný ako rozdiel v hodnotách eGFR 6 mesiacov po COVID-19 a premorbídnych „základných“ hodnotách. Body sú geometrické priemery; chybové úsečky zobrazujú intervaly spoľahlivosti 95 percent. Hodnoty do dňa 31 boli získané z modelu časového priebehu a hodnoty pre deň 180 sú jednoduchými priemermi (neberúc do úvahy hodnoty zo skorších alebo neskorších meraní). Prerušované horizontálne čiary označujú úrovne nefyziologických koncentrácií [4, 6]. Všimnite si použitie logaritmickej stupnice nay-os. V dôsledku logaritmickej stupnice sa hodnoty IL-6 nula nezobrazujú.

LITERATÚRA

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M a kol. SARS-CoV-2 spôsobuje špecifickú dysfunkciu proximálneho tubulu obličiek. Kidney Int 2020; 98: 1296-1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL a kol. Akútne poškodenie obličiek súvisiace s COVID{1}}: konsenzuálna správa 25. pracovnej skupiny iniciatívy pre kvalitu akútnej choroby (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747-764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R a kol. Progresia po AKI: pochopenie maladaptívnych opravných procesov na predpovedanie a identifikáciu liečby. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687-697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M a kol. Dickkopf-3 (DKK3) v moči identifikuje pacientov s krátkodobým rizikom straty eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G a kol. Dickkopf v moči-3 a poškodenie obličiek súvisiace s kontrastom. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667-2676

6. Ochorenie obličiek: Zlepšovanie globálnych výsledkov Pracovná skupina pre CKD. Usmernenie klinickej praxe KDIGO 2012 na hodnotenie a manažment chronického ochorenia obličiek. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, a kol. Tubular Dickkopf-3 podporuje rozvoj renálnej atrofie a fibrózy. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L a kol. Fibroblastovo špecifická beta-katenínová signalizácia určuje výsledok AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257 – 1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, a kol. Makrofág Wnt7b je rozhodujúci pre opravu a regeneráciu obličiek. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194 – 4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L a kol. Tubulovo špecifická ablácia endogénneho beta-katenínu zhoršuje akútne poškodenie obličiek u myší. Kidney Int 2012; 82: 537-547