Renálny metabolizmus a hypertenzia
Mar 26, 2022
Hypertenzia je celosvetovo hlavným rizikovým faktorom pre chorobu. Theobličky, ktoré majú vysokú špecifickú rýchlosť metabolizmu, hrajú zásadnú úlohu pri dlhodobej regulácii arteriálneho krvného tlaku. V tomto prehľade diskutujeme o vznikajúcej úloheobličkovémetabolizmus pri rozvoji hypertenzie.Renálnaenergetický a substrátový metabolizmus sa vyznačuje niekoľkými dôležitými a v niektorých prípadoch jedinečnými vlastnosťami. Nedávne pokroky naznačujú, že zmenyobličkovémetabolizmus môže byť výsledkom genetických abnormalít alebo slúžiť spočiatku ako fyziologická odpoveď na environmentálne stresory na podporu tubulárneho transportu, čo môže v konečnom dôsledku ovplyvniť regulačné dráhy a viesť k nepriaznivým bunkovým a patofyziologickým dôsledkom, ktoré prispievajú k rozvoju hypertenzie. Hypertenzia je celosvetovo aj naďalej hlavným rizikovým faktorom pre chorobu, a to aj napriek dostupnosti niekoľkých preventívnych a terapeutických prístupov. Hypertenzia podstatne zvyšuje riziko mŕtvice, srdcových chorôb, chronickýchochorenie obličieka kognitívny pokles23. Väčšina pacientov s hypertenziou musí užívať antihypertenzívne lieky nepretržite, pretože liečba nie je dostupná. Milióny pacientov zostávajú hypertenziou napriek tomu, že užívajú tri alebo viac antihypertenzív4. K rozvoju hypertenzie môže prispieť množstvo genetických, epigenetických faktorov, faktorov životného štýlu a životného prostredia. Pochopenie fyziologických a molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom regulácie krvného tlaku, a využitie tohto mechanického chápania u podskupiny pacientov s hypertenziou na presnú prevenciu a liečbu sú dôležitými výzvami v lekárskom a biomedicínskom výskume3.
Kľúčové slová:funkcia obličiek; poškodenie obličiek; obličky; ochorenie obličiek; obličkové
CISTANCHE ZLEPŠÍ OCHORENIE OBLIČIEK/OBLIVÍN
Srdcový výdaj a celkový periférny vaskulárny odpor určujú systémový krvný tlak. Niekoľko orgánov a tkanív, vrátane obličiek, rezistentných arteriol, centrálneho nervového systému a imunitného systému, prispieva k regulácii krvného tlaku reguláciou srdcového výdaja alebo cievneho odporu. Obličky môžu regulovať objem telesnej tekutiny a vaskulárny odpor priamou zmenou renálneho tubulárneho transportu tekutiny a sodíka alebo nepriamo zmenouobličkovéhemodynamické alebo endokrinné faktory,5. Zahŕňajú takmer všetky identifikované kauzálne gény pre mendelovské formy abnormalít ľudského krvného tlakufunkcie obličiek78 a väčšina prítomných bežne používaných zvieracích modelov hypertenzieobličkyabnormality9.Okrem základných funkcií zásobovania energiou a údržby je intermediárny metabolizmus čoraz viac uznávaný pre svoju regulačnú úlohu, v ktorej metabolické dráhy a medziprodukty ovplyvňujú génovú expresiu, signálnu transdukciu a ďalšie regulačné dráhy v bunke10. Zmeny v intermediárnom metabolizme sú spojené s rozvojom rôznych stavov vrátane rakoviny a srdcových chorôb12. V obličkách hrá intermediárny metabolizmus a súvisiace bunkové funkcie, ako je funkcia mitochondrií, zásadnú úlohu pri rozvoji akútnychpoškodenie obličieka chronické ochorenie obličiek3,I Väčšina energie vyrobenej vobličkysa používa na podporu renálneho tubulárneho transportu5, ktorý je nevyhnutný pre dlhodobú reguláciu krvného tlaku. Zmeny vobličkovémetabolizmus energie a substrátu môže ovplyvniť tubulárny transport zmenou dostupnosti adenozíntrifosfátu (ATP) a hladín iných metabolických medziproduktov s regulačnou funkciou. Renálna energia a metabolizmus substrátu preto môžu byť dôležité pre reguláciu krvného tlaku a rozvoj hypertenzie. Okrem toho metabolizmus energie a substrátu môže poskytnúť nové intervenčné ciele na prevenciu alebo liečbu hypertenzie. V tomto prehľade poskytujeme stručný prehľad renálneho metabolizmu a jeho asociácie s tubulárnym transportom, sumarizujeme štúdie na ľuďoch a zvieracích modeloch, ktoré skúmaliobličkovémetabolizmus energie a substrátov pri regulácii krvného tlaku a hypertenzii a načrtli výzvy a príležitosti v tejto vzrušujúcej oblasti výskumu.
Renálny metabolizmusŠtruktúra a funkciaobličkysú vysoko rozčlenené. Primárna funkčná jednotkaobličkyje nefrón. Priemerný počet nefrónov v ľudskej obličke je ~ 1 milión. Každý nefrón pozostáva z glomerulu a Bowmanovho puzdra, ktoré sú sériovo spojené s proximálnym tubulom, Henleovou slučkou a distálnym stočeným tubulom a niekoľko nefrónov odvádza do spoločného zberného kanálika. Ako palivo v obličkách možno použiť rôzne substráty. Hlavné biochemické dráhy relevantné pre metabolizmus renálneho substrátu sú zhrnuté na Obr. 1A. Niektoré z metabolických dráh znázornených na obr. IA sú cieľmi schválených alebo skúšaných liekov. Nápadné príklady týchto liečiv a dráh, na ktoré sú zamerané, sú znázornené na obr. 1B. Renálny metabolizmus sa vyznačuje niekoľkými dôležitými a v niektorých prípadoch jedinečnými vlastnosťami. Predchádzajúce recenzie dôkladne opísali zložitý vzťah medzi nimiobličkovémetabolizmus a tubulárny transport6-19. Nasledujúca časť zdôrazňuje hlavné body a nedávne štúdie v tejto oblasti, ktoré sú obzvlášť dôležité pre pochopenie úlohy metabolizmu obličiek pri hypertenzii:
Po prvé, obličky majú vysokú rýchlosť metabolizmu. Rýchlosť metabolizmu u ľudíobličkyhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 percent kyslíka spotrebovaného obličkami sa používa na podporu aktívneho transportného mechanizmu, predovšetkým Na plus/K plus -ATPázy umiestnenej na bazolaterálnej membráne tubulárnych buniek15. Na plus /K plus -ATPáza generuje elektrochemické gradienty, ktoré priamo alebo nepriamo riadia väčšinu zostávajúcich transportných aktivít v tubule. Po tretie, prietok krvi a okysličenie tkaniva sa medzi nimi podstatne líšiaobličkyregiónoch. Kôra obličiek dostáva prietok krvi, ktorý prevyšuje jej metabolické potreby, ale je nevyhnutný pre hromadnú filtráciu v glomerulách, ktorá je nevyhnutná na odstránenie metabolických odpadov celého tela2!. Parciálny tlak kyslíka (PO2) je ~ 50 mmHg v obličkovej kôre. Tkanivový PO, postupne klesá do obličkovej drene, pričom vo vnútornej dreni obličky dosahuje 10-15 mmHg19. Po štvrté, látky používané ako palivo na výrobu energie sa môžu medziobličkya iné orgány. Napríklad odber vzoriek arteriálnej-venóznej krvi a experimenty so sledovaním izotopov u ošípaných naznačujú, že cirkulujúci citrát prispieva k cyklu trikarboxylových kyselín (TCA) najvýraznejšie v obličkách a v rozsahu, ktorý je podobný glutamínu a laktátu22.
Metabolizmus a fyziológia segmentu nefrónuKaždý segment nefrónu má odlišné fyziologické charakteristiky a využitie substrátu a aktivity metabolickej dráhy sa medzi segmentmi nefrónu podstatne líšia a sú vo všeobecnosti v súlade s dostupnosťou kyslíka (obr. 1C). V oblastiach, kde je PO vysoký, využívajú nefróny na produkciu ATP primárne oxidačnú fosforyláciu, zatiaľ čo segmenty, kde je PO nízky, sa spoliehajú hlavne na glykolýzu. Súčasné chápanie nefrónového segmentového metabolizmu je však založené hlavne na štúdiách, ktoré merali špecifické využitie substrátu, produkciu ATP a množstvo alebo aktivity malého počtu metabolických enzýmov v segmentoch nefrónov izolovaných z potkanov, myší a iných zvieracích modelov{{{101} 1}},23. Pri extrapolácii týchto zistení na nefrónový segmentový metabolizmus in vivo by sme mali byť opatrní, pretože metabolizmus je vysoko dynamický a závisí od bunkového prostredia a anatomického kontextu.
CISTANCHE ZLEPŠÍ FUNKCIU OBLIČIEK/RENÁL
Proximálny tubul reabsorbuje -65 percent prefiltrovaného NaCl a vody a takmer všetku filtrovanú glukózu a aminokyseliny21. Časť tejto reabsorpcie môže prebiehať pasívne cez paracelulárny priestor. Aktivita Na plus/K plus -ATPázy na jednotku dĺžky segmentu tubulu a hustota mitochondrií a množstvo enzýmov v proximálnom tubule je nižšie alebo podobné ako hrubé vzostupné rameno Henleho kľučky a distálneho stočeného tubulu, ale vyššie ako iné segmenty nefrónu23. Voľné mastné kyseliny sa zdajú byť významným zdrojom energie pre proximálny tubul (obr. 1C). Medzi ďalšie látky, ktoré môže proximálny tubulus využívať ako palivo, patrí glutamín, laktát a ketolátky7-19,23. Proximálny tubul má významné glukoneogenetické schopnosti7-19,23. Glukoneogenéza môže súťažiť s Na plus/K plus -ATPázou o ATP v proximálnom tubule.
Hrubé stúpajúce rameno Henleho slučky reabsorbuje 20-25 percent prefiltrovaného NaCl bez reabsorpcie vody21. Glukóza môže byť primárnym zdrojom energie v hrubých vzostupných končatinách, aj keď môžu prispieť aj laktát, mastné kyseliny a ketolátky. Glykolytické schopnosti sú prítomné v hrubej vzostupnej končatine a následných segmentoch nefrónu a väčšinou chýbajú v proximálnom tubule7-1923. Tenké zostupné a vzostupné končatiny Henleho slučky nemajú významný aktívny transport21. Distálny stočený tubulus a zberný kanál reabsorbujú 5-10 percent filtrovaného sodíka a sú poslednými segmentmi, ktoré môžu kontrolovať vylučovanie sodíka a prietok moču2l. Využitie substrátu v kortikálnom zbernom kanáli je kvalitatívne podobné ako pri hrubej vzostupnej končatine17-19,23. Zdá sa, že význam glukózy ako hlavného zdroja energie rastie a význam mastných kyselín klesá, keď zberný kanál postupuje do oblasti vnútornej drene obličiek. Komplexné analýzy transkriptómov a proteómov poskytli globálne pohľady na množstvo mRNA a proteínov metabolických enzýmov v obličkových oblastiach a segmentoch nefrónov24-27, ktoré sú vo všeobecnosti v súlade s výsledkami predchádzajúcich cielených analýz aktivity enzýmov, množstva proteínov alebo využitia substrátu.
Úloha renálneho metabolizmu pri hypertenziiRenálny metabolizmus pri ľudskej hypertenzii. Úrovne okysličovania tkanív sú určené prísunom a spotrebou kyslíka a môžu odrážať metabolické aktivity tkaniva. Spotreba kyslíka je určená aeróbnym metabolizmom, ktorý je v obličkách do značnej miery určený aktivitou tubulárneho transportu. Prívod kyslíka do oblastí tkaniva obličiek je určený prietokom krvi. Úrovne okysličovania obličkových regionálnych tkanív u ľudí možno merať zobrazovaním magnetickou rezonanciou závislou od úrovne okysličovania krvi (BOLD-MRI)28. Analýza BOLD-MRI u 10 normotenzných jedincov a ôsmich neliečených pacientov s hypertenziou naznačila, že diéta s nízkym obsahom soli zvýšila hladiny okysličovania obličkového medulárneho tkaniva v oboch skupinách v porovnaní s diétou s vysokým obsahom soli2. V normotenznej skupine bola renálna medulárna oxygenácia korelovaná pozitívne s proximálnou tubulárnou reabsorpciou sodíka a negatívne s distálnou reabsorpciou sodíka. V inej štúdii skúmajúcej pacientov s hypertenziou boli hladiny okysličovania obličkového tkaniva významne nižšie v skupine 20 Afroameričanov v porovnaní s 29 Američanmi európskeho pôvodu30. Furosemid, ktorý inhibuje
reabsorpcia sodíka v hrubej vzostupnej končatine zvýšila okysličenie medulárneho tkaniva na podobnú úroveň v týchto dvoch skupinách, čo naznačuje, že hrubá vzostupná končatina u Afroameričanov môže mať väčšiu reabsorpčnú aktivitu a spotrebuje viac kyslíka0. Úroveň citlivosti na soľ nebola známa u jedincov skúmaných v tejto predchádzajúcej štúdii, avšak krvný tlak u Afroameričanov je pravdepodobnejší ako citlivý na soľ v porovnaní s Američanmi európskeho pôvodu31.
Štúdia Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium skúmala účinok približne 30 dní príjmu 50 100 alebo 150 mmol sodíka na krvný tlak pomocou randomizovaných. dizajn krížovej štúdie-2. Štúdia preukázala, že vyšší príjem sodíka výrazne zvýšil krvný tlak. Cielená metabolomická analýza identifikovala významnú inverznú koreláciu medzi hladinami kyseliny -aminoizomaslovej (BAIBA), metabolitu tymínu a valínu v moči, a systolickým krvným tlakom u podskupiny subjektov s DASH-Sodíkom s nízkym alebo vysokým príjmom sodíka3. Predtým sa uvádzalo, že BAIBA nepriamo koreluje s kardiometabolickými rizikovými faktormi v kohorte Framingham Heart Study4. Pozitívne korelácie boli identifikované pre cysteín, citrulín, homocysteín a lyzín so systolickým krvným tlakom a cystín s diastolickým krvným tlakom u účastníkov DASH-Sodium33. Zdá sa, že hladiny niekoľkých metabolitov v moči vrátane fumarátu, medziproduktu cyklu TCA, dokážu klasifikovať účastníkov ako citlivých na soľ alebo necitlivých na soľ33.
Pri absencii zmeny glomerulárnej filtrácie alebo tubulárnej reabsorpcie a sekrécie metabolitu by disociácia zmien v hladinách metabolitu v moči a plazme naznačovala, že intrarenálna syntéza alebo katabolizmus metabolitu sa zmenil. Renálna manipulácia s metabolitom, vrátane intrarenálneho metabolizmu, môže tiež ovplyvniť plazmatické hladiny metabolitu. Niekoľko štúdií identifikovalo sérové alebo plazmatické metabolity, ktoré súvisia s krvným tlakom alebo hypertenziou alebo predpovedajú výskyt hypertenzie35-37. Tieto metabolity zahŕňajú aminokyseliny, ako je glycín a serín, laktát, fosfolipidy a mastné kyseliny. Úloha obličiek pri určovaní cirkulujúcich hladín týchto metabolitov a účinok týchto metabolitov na funkciu obličiek sa ešte musia preskúmať.
CISTANCHE ZLEPŠÍ ZLYHAVOVANIE OBLIČIEK/RENÁL
Genetické faktory spojené s intermediárnym metabolizmom a hypertenziou. Ukázalo sa, že niekoľko variácií sekvencií DNA, ktoré ovplyvňujú intermediárny metabolizmus alebo mitochondriálnu funkciu, prispieva k rozvoju hypertenzie alebo súvisí s krvným tlakom u ľudí. Homoplazmatická mutácia nahrádzajúca uridín cytidínom okamžite 5 na mitochondriálnom antikodóne tRNAle spôsobuje zhluk materských chorôb vrátane hypertenzie38. Mitochondriálne tRNA sú potrebné na transláciu proteínov, vrátane niekoľkých zložiek elektrónového transportného reťazca, kódovaného mitochondriálnym genómom. Ďalšie mutácie v mitochondriálnych tRNA tiež údajne spôsobujú hypertenziu zdedenú matkou a tieto mutácie znižujú účinnosť využitia mitochondriálneho kyslíka39.
Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v týchto lokusoch zahŕňajú nesynonymné a potenciálne škodlivé SNP v 63 génoch42. Celkovo je známe, že 12 zo 63 génov sa podieľa na intermediárnom metabolizme alebo mitochondriálnej funkcii (tabuľka 1). Väčšina SNP spojených s krvným tlakom je v nekódujúcich oblastiach genómu a môže ovplyvniť krvný tlak ovplyvnením génovej expresie. Expresný kvantitatívny znakový lokus (eQTL) je variant sekvencie DNA, pre ktorý jednotlivci s rôznymi alelami variantu vykazujú rôzne hladiny expresie génu v jednom alebo viacerých tkanivách42. Niekoľko stoviek SNP spojených s krvným tlakom sú eQTL v obličkových regionálnych tkanivách alebo tkanivách indukovaných v projekte Genotype-Tissue Expression Project pre 50 génov, o ktorých je známe, že ovplyvňujú fyziológiu regulácie krvného tlaku. Celkovo je známe, že 23 z týchto 50 génov sa podieľa na intermediárnom metabolizme alebo mitochondriálnej funkcii (tabuľka 2).
Špecifickú úlohu obličiek pri sprostredkovaní účinku týchto variácií sekvencie mitochondriálnej alebo jadrovej DNA a súvisiacich metabolických enzýmov na krvný tlak je potrebné preskúmať. Hypertenzia nie je indikáciou na renálnu biopsiu a hypertenzia sa často vyskytuje spolu s inými chorobnými stavmi, čo sťažuje štúdium úlohy renálnych molekulárnych alebo metabolických zmien pri rozvoji hypertenzie u ľudí. Mikročipová analýza génovej expresie však ukazuje podstatnú downreguláciu katabolizmu a syntézy aminokyselín a oxidáciu mastných kyselín v obličkách odobratých biopsiou od pacientov s hypertenznou nefrosklerózou v porovnaní so zdravými kontrolami, čo je spojené s nižším vylučovaním niekoľkých aminokyselín močom43. Tieto vyššie uvedené analýzy uskutočnené u ľudských subjektov naznačujú, že hypertenzia alebo citlivosť na soľ krvného tlaku sú spojené so zmenami v okysličovaní obličkových regionálnych tkanív a metabolizme energie a substrátu, najmä metabolizmu aminokyselín. Energia a metabolizmus substrátov môžu prispieť k účinku zriedkavých a bežných genetických variantov na krvný tlak u ľudí.
Renálny metabolizmus na zvieracích modeloch hypertenzie.Zvieracie modely sú nevyhnutné pre výskum hypertenzie, pretože nie je možné adekvátne modelovať reguláciu krvného tlaku pomocou žiadneho experimentálneho systému in vitro44. Renálny metabolizmus bol študovaný na niekoľkých zvieracích modeloch hypertenzie, najmä na Dahlovom kryse senzitívnom na soľ (SS) a spontánnom hypertenznom potkanovi (SHR). SS potkan je najrozšírenejším genetickým modelom ľudskej hypertenzie citlivej na soľ31. Potkany SS vykazujú rýchle a progresívne zvýšenie krvného tlaku v priebehu dní po vystavení diéte s vysokým obsahom soli. Obličky, vrátane obličkovej drene, hrajú zásadnú úlohu vo vývoji soľou indukovanej hypertenzie u potkanov SS45,6. SHR vykazujú postupné a spontánne zvyšovanie krvného tlaku s vekom.
Metabolické dráhy sú významnými nálezmi globálnych agnostických analýz obličiek zo zvieracích modelov hypertenzie, podobne ako nálezy z biopsií ľudských obličiek s hypertenznou nefrosklerózou. Analýza RNA-seq vonkajšej medully obličiek identifikovala deväť ciest, ktoré sa zmenili medzi SS potkanmi na strave s obsahom 0,4 percenta soli a po siedmich dňoch na rovnakej strave s obsahom 4 percent soli4. Sedem z deviatich dráh sa podieľalo na metabolizme aminokyselín a ďalšou bola signalizácia receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR), ktorý je silným regulátorom bunkového metabolizmu. Ďalšia analýza RNA-seq vonkajšej obličkovej drene porovnávajúca SS potkany na diéte so 4 percentami soli a po 14 dňoch na diéte so 4 percentami soli identifikovala osem dráh, ktoré zahŕňali signalizáciu PPAR a päť dráh zapojených do metabolizmu aminokyselín47 .
Metabolizmus kyslíka a mitochondriálna bioenergetika.Renálna hypoxia sa môže vyskytnúť pri hypertenzii a prispievať k rozvoju hypertenzného poškodenia obličiek8. Či zmeny v metabolizme kyslíka v obličkách prispievajú k rozvoju hypertenzie, je menej jasné. Renálny metabolizmus kyslíka je zmenený u SHR9,50. Renálny vnútorný medulárny prietok krvi je znížený pri prehypertenzívnom SHR51. PO2 je významne nižší vo vonkajších kortikálnych proximálnych a distálnych stočených tubuloch, ale nie v eferentných arteriolách SHR v porovnaní s normotenznými potkanmi Wistar Kyoto (WKY)52. Obličky SHR vykazujú prudké zníženie účinnosti využitia kyslíka s výrazne vyššou spotrebou kyslíka na jednotku tubulárnej reabsorpcie sodíka-2. Oxid dusnatý (NO) môže znižovať spotrebu kyslíka inhibíciou niekoľkých mitochondriálnych enzýmov, vrátane akonitázy, komplexov transportného reťazca elektrónov I a II a cytochróm oxidázy53. Stimulátory endogénnej produkcie NO znižujú spotrebu kyslíka v obličkovej kôre výraznejšie vo WKY ako v SHR5. Tento rozdiel medzi SHR a WKY by sa dal eliminovať tempolom zachytávajúcim superoxidy. Bazálna spotreba kyslíka, rýchlosť spotreby kyslíka spojená so syntézou ATP a maximálne a rezervné dýchanie sú vyššie v bunkách proximálneho tubulu obličiek v primárnej kultúre z SHR55. Liečba dichlóracetátom, inhibítorom pyruvátdehydrogenázakinázy, zvyšuje aktivitu pyruvátdehydrogenázy a systolický krvný tlak u 3-4 týždňov starých potkanov SHR a WKY55.
SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2 μm）, čo môže naznačovať zdravšie mitochondrie, predstavuje výrazne menšiu časť mitochondrií v medulárnych hrubých vzostupných končatinách Henleho slučky, ale väčšiu časť v proximálnych tubuloch u potkanov SS v porovnaní s konsomickými potkanmi SS.13BN necitlivými na soľ a Sprague-Dawley (SD) potkany6l. Tieto zmeny sa vyskytujú pred rozvojom značnej hypertenzie a zjavného poškodenia obličiek. Miera spotreby kyslíka intaktnými dreňovými hrubými vzostupnými končatinovými bunkami a stav 3 dýchania mitochondrií izolovaných z vonkajšej drene obličiek je nižšia u potkanov SS ako u potkanov SS.13BN kŕmených 8-percentnou potravou NaCl počas 7 dní62. Proteomická analýza mitochondrií izolovaných z medulárnych hrubých vzostupných končatín identifikovala niekoľko proteínov ako rozdielne exprimovaných medzi dvoma kmeňmi potkanov2, obsah ATP mitochondrií izolovaných z obličkovej kôry alebo drene je
podobné medzi potkanmi SS a SS.13BN na diéte s obsahom 0,4 percenta soli, zatiaľ čo potenciál mitochondriálnej membrány a rýchlosť produkcie ATP sú u potkanov SS nižšie63. Liečba diétou so 4 percentami NaCl počas 7 alebo 21 dní viedla k nižším pomerom ATP/ADP, GTP/GDP a NADH/NAD plus v glomerulách, ale nie v kortikálnom tkanive potkanov SS4. Tieto štúdie naznačujú, že štrukturálne a funkčné zmeny sa môžu vyskytnúť v mitochondriách v obličkách modelov hypertenzie. Zmeny v renálnom metabolizme kyslíka alebo mitochondriálnej bioenergetike môžu viesť k zmenám v úrovni metabolických medzičlánkov substrátu, ktoré následne ovplyvňujú reguláciu krvného tlaku, ako je uvedené v neskorších častiach tohto článku. Zmeny v renálnom metabolizme kyslíka a mitochondriálnej bioenergetike môžu tiež viesť k zmenám v produkcii reaktívnych foriem kyslíka (ROS) (obr. 2). Nadmerný ROS, najmä superoxid a peroxid vodíka, je prítomný v obličkách zvieracích modelov hypertenzie a môže prispieť k rozvoju hypertenzie niekoľkými mechanizmami, ako je zníženie biologickej dostupnosti NO6,65, NADP(H)oxidáza je zvýšená a enzýmy vychytávajúce ROS superoxiddismutáza a kataláza sú znížené v obličkách potkanov SS na diéte s vysokým obsahom soli. V mitochondriách môžu „úniky“ elektrónov z elektrónového transportného reťazca viesť k jednoelektrónovej redukcii O2 a tvorbe superoxidu69-71. Mitochondriálna ROS môže prispieť k rozvoju hypertenzie a antioxidanty zamerané na mitochondrie môžu hypertenziu zmierniť72-76. Uncoupling proteins (UCP) umožňuje únik protónov späť cez vnútornú mitochondriálnu membránu bez tvorby ATP a môže znížiť využitie kyslíka na produkciu ATP a zvýšiť spotreba kyslíka. Myši nulové pre redox-senzitívny chaperón DJ-1 vykazujú hypertenziu a zvýšenú reguláciu renálnej expresie UCP2. Knockdown UCP2 renálnou subkapsulárnou infúziou siRNA zmierňuje hypertenziu a zvyšuje hladiny metabolitu NO v sére u týchto myší77. Zostáva preskúmať, ako môžu zmeny v metabolizme kyslíka v obličkách a mitochondriálnej bioenergetike v hypertenzných zvieracích modeloch zmeniť produkciu mitochondriálnych ROS.
Cyklus TCA.Proteomická analýza obličkovej kôry a drene identifikovala fumarázu ako jeden z proteínov, ktorý vykazoval najpodstatnejšie rozdiely v expresii medzi SS a SS.13BN potkanmi26. Fumaráza premieňa fumarát na L-malát v cykle TCA. Gén, ktorý kóduje fumarázu, Fh, obsahuje nukleotidový rozdiel medzi alelou SS a alelou BN, ktorý vedie k prítomnosti lyzínu na pozícii aminokyseliny 481 u potkanov SS a kyseliny glutámovej u potkanov BN a SS-13BN78. Napriek zjavnému kompenzačnému zvýšeniu množstva fumarázy u potkanov SS je celková aktivita fumarázy v obličkách významne nižšia u potkanov SS v porovnaní s potkanmi SS.13BN78,79. Transgénna nadmerná expresia fumarázy u potkanov SS zmierňuje hypertenziu vyvolanú soľou80. Knockdown renálnej fumarázy u SD potkanov pomocou siRNA dodávanej priamo do obličkového medulárneho interstícia zhoršuje soľou indukovanú hypertenziu80. Intravenózna infúzia prekurzora fumarátu u potkanov SS.13BN má za následok nadbytok fumarátu v dreni obličiek porovnateľný s nadbytkom pozorovaným u potkanov SS a významne zhoršuje soľou indukovanú hypertenziu u potkanov SS.13BN78. Renálny medulárny H2O2 prispieva k rozvoju hypertenzie vyvolanej soľou u potkanov SS81. Fumarát zvyšuje hladiny H2O2 v obličkovej dreni in vivo a kultivovaných ľudských obličkových epiteliálnych bunkách in vitro, ktorého mechanizmus zostáva nejasný78,82. ROS odvodený od NADPH oxidázy môže downregulovať fumarázu a zvýšiť fumarát v myšacích glomeruloch83, čo môže potenciálne vytvárať začarovaný kruh medzi fumarátom a ROS.
L-malát je konvertovaný na oxalacetát pomocou malátdehydrogenázy. Oxalacetát môže byť kombinovaný s acetyl-CoA za vzniku citrátu v TCA cykle, ale môže byť tiež premenený na aspartát prostredníctvom aspartát transaminázy. Aspartát môže byť kombinovaný s citrulínom argininosukcinátsyntázou za vzniku argininosukcinátu, ktorý sa premieňa na L-arginín a fumarát pomocou argininosukcinátlyázy. L-arginín je substrátom NO syntázy (NOS) na tvorbu NO a citrulínu. Renálny NO chráni pred rozvojom hypertenzie svojim vazodilatačným účinkom, ako aj priamou inhibíciou reabsorpcie sodíka v niekoľkých segmentoch nefrónov84,85. L-arginín podávaný systémovo alebo priamo do renálneho interstícia podstatne zmierňuje hypertenziu u potkanov SS86,87. Hladiny aspartátu, citrulínu, L-arginínu a NO sú znížené v obličkách potkanov SS v porovnaní s potkanmi SS.13BN79. Perorálna suplementácia L-malátom alebo aspartátom u SS potkanov zvráti redukciu týchto metabolitov v obličkách a zmierni soľou indukovanú hypertenziu79. Heterozygotná mutácia v Nos3, ktorá vedie k haploinsuficiencii eNOS, zhoršuje hypertenziu a poškodenie obličiek u potkanov SS. Transgénna nadmerná expresia fumarázy u týchto potkanov zvyšuje NO a pomer L-arginín/citrulín vo vonkajšej dreni obličiek a odstraňuje hypertenziu a poškodenie obličiek, ktoré možno pripísať heterozygotnej mutácii Nos388. Okrem toho perorálna suplementácia malátu zmierňuje zvýšenie hladiny H2O2 a peroxidáciu lipidov v obličkovej dreni potkanov SS82. Tieto zistenia naznačujú, že fumarázová insuficiencia u potkanov SS môže prispieť k predispozícii k rozvoju hypertenzie citlivej na soľ znížením NO a zvýšením H2O2 v obličkách (obr. 2). U ľudí alebo zvierat necitlivých na soľ môže strava s vysokým obsahom soli vyvolať adaptívne reakcie v metabolizme obličiek, ktoré bránia rozvoju hypertenzie. Preexistujúce defekty u jedincov citlivých na soľ, ako je nedostatočnosť fumarázy, môžu brániť takýmto adaptívnym reakciám na vysoký príjem soli, čo vedie k rozvoju hypertenzie.
Ďalšie zložky cyklu TCA v obličkách sa môžu tiež podieľať na regulácii krvného tlaku. Intravenózna injekcia sukcinátu potkanom a myšiam indukuje hypertenziu prostredníctvom aktivácie systému renín-angiotenzín a táto odpoveď je zrušená u myší s deficitom GPR91-9. Aktivácia sukcinátového receptora GPR91 by mohla spustiť uvoľňovanie renínu z buniek macula densa v distálnom stočenom tubule91. Cirkulujúci sukcinát je spojený so zvýšením krvného tlaku v SHR92. Zvýšenie sukcinátu v plazme, ale nie v obličkovej dreni potkanov SS, v porovnaní s potkanmi SS,13BN78,93 Metylácia DNA a demetylácia v dreni obličiek sa podieľa na rozvoji hypertenzie u potkanov SS,95.Demetylácia DNA je katalyzovaná desiatimi -jedenásť translokázy vyžaduje a-ketoglutarát. Cirkulujúci citrát môže byť významným zdrojom energie v obličkách21. Napriek týmto pokrokom je ešte potrebné preskúmať presnú úlohu týchto medziproduktov cyklu TCA v obličkách pri rozvoji hypertenzie. Metabolizmus uhľohydrátov. Proximálny tubul má normálne nízku, ak vôbec nejakú, glykolytickú aktivitu2325. Avšak bunky proximálnych tubulov v primárnej kultúre z SHR vykazovali vyššiu mieru extracelulárnej acidifikácie ako bunky z WKY potkanov, čo naznačuje zvýšenú glykolytickú aktivitu a kapacitu v SHRa5. Hladiny laktátu v renálnom kortikálnom homogenáte sú mierne vyššie v SHR ako WKY5. Niekoľko metabolitov a enzýmov v glykolýze a pentózofosfátových dráhach katabolizmu glukózy, vrátane 3-fosfoglycerátu, 6-fosfoglukonátu a ribulózo-5-fosfátu, sú zvýšené v obličkách SS potkanov kŕmených diéta s vysokým obsahom soli (obr. 2) 2 percentá 6. Pentóza fosfátová dráha produkuje NADPH z NADP. Pomer NADPH/NADP je vyšší u potkanov SS kŕmených stravou s vysokým obsahom soli6. NADPH je limitujúcim faktorom pre aktivitu NADPH oxidázy, ktorá produkuje superoxid, a 6-fosfoglukonátdehydrogenáza môže priamo interagovať s komplexom NADPH oxidázy97-9.
Metylglyoxal (MG) sa môže vyrábať ako vedľajší produkt glykolýzy. MG mohol reagovať s lyzínovými, arginínovými a cwsteínovými zvyškami proteínov za vzniku ireverzibilných konečných produktov pokročilej glykácie{{0}}. Plazmatické a renálne hladiny MG a renálne hladiny MG-indukovaných konečných produktov pokročilej glykácie boli vyššie v SHR ako potkany WKY101.MG zvyšuje krvný tlak a zhoršuje poškodenie obličiek a oxidačný stres u potkanov SS na diéte s 1 percentom NaCl a tieto účinky boli zoslabené blokátorom receptora angiotenzínu II candesartanom102. Vysoké plazmatické hladiny inzulínu môžu prispievať k hypertenzii stimuláciou renálnej tubulárnej reabsorpcie sodíka103104. Potkany SS vykazujú známky inzulínovej rezistencie105. Nie je jasné, či táto inzulínová rezistencia prispieva k retencii sodíka alebo hypertenzii u potkanov SS. Hladiny glukózy v plazme nalačno a hladiny inzulínu v plazme, hladiny mRNA renálneho inzulínového receptora a parametre väzby na inzulín sú podobné medzi potkanmi SS a SR kŕmenými buď potravou s nízkym alebo vysokým obsahom soli105,106. Predovšetkým sa nezdalo, že mechanizmy, ktoré sú základom inzulínovej rezistencie u potkanov SS, nezahŕňajú kanonickú inzulínovú signalizáciu.
Metabolizmus aminokyselín. Systémové zmeny hladín aminokyselín sú spojené s hypertenziou a homeostázou tekutín a sodíka. Nižšie plazmatické hladiny veľkého počtu aminokyselín boli pozorované v skupine mladých hypertonikov v porovnaní s kontrolou6. Kombinovaná liečba diétou s vysokým obsahom soli s pitím soľného roztoku u myší spôsobuje rozsiahle zmeny v metabolizme energie a substrátu v pečeni a kostrovom svale, vrátane katabolizmu aminokyselín vo svaloch. Potkany SS vykazujú významné zmeny v hladinách aminokyselín v plazme a kostrových svaloch metabolizmus aminokyselín v porovnaní s potkanmi SS.13BN alebo v reakcii na diétu s vysokým obsahom soli, najmä metabolizmus glycínu, serínu a treónu a metabolizmus alnínov, 3partátov a glutamátu9109. Hladina metabolitu v sére, vrátane niekoľkých aminokyselín a cyklu TCA intermediátov, boli hlásené cirkdiánnym yriatignovým vzorom Shgwy, ktoré sa môžu vyskytovať medzi SHR a WKY potkanmi-10.
Renálny metabolizmus všetkých aminokyselín môže prispieť k rozvoju hyperkenzie vplyvom Hoodovho prekuračného mechanizmu Vzťah týchto aminokyselín s renálnym energetickým metabolizmom je do značnej miery neistý pre aminokyseliny, s výnimkou glutamínu, nie sú noarmálne kľúčovým zdrojom energie v obličky Je však možné, že aminokyseliny sa používajú ako palivo v obličkách, keď sa vyskytnú poruchy metabolizmu obličiek. Antihypertenzívny účinok L-arginínu, pravdepodobne prostredníctvom zvýšenia produkcie NO, je dobre známy u zvierat. Produkcia NO a endotelová expresia NOS sú znížené u SHR v porovnaní s WKY'Ill-ll3. Perinatálny výživový doplnok s Larginínom a antioxidantmi znižuje krvný tlak pri SHRl14. L-arginín však nemusí zmierniť hypertenziu u SHR87,15 Renálny kevel larginínu a NO sú nižšie u potkanov SS79. Aktivita NOS vo vonkajšej medulke obličiek je nižšia u potkanov SS táborených s potkanmi SS13N po šiestich týždňoch diéty s vysokým obsahom soli. Aktivity neuronálnych NOS sú nižšie v SS rts ako u potkanov SR po srsti s vysokým obsahom soli. Larginín, podané renálnou medulárnou intersiciálnou infúziou*6, intravenóznou infúziou17,1, intraperitaneálnymi injekciami37 alebo perorálnou aplikáciou37I3i3, zvyšujú gReratbn NO a čiastočne zmierňujú hypertenziu pri SS rt.
Renálny L-arginín môže pochádzať z endozénnej syntézy v obličkách a cirkulujúceho Larginínu. Cirkulujúci L-arginín pochádza hlavne z vnútornej absorpcie L-arginínu odvodeného od bielkovín a voľného L-arginínu v potrave. Systerická cirkulácia efektívne vďaka vysokej aktivite df hepatálnej arginázy2212. Nižšia úroveň renálneho Larginínu u potkanov SS môže byť čiastočne výsledkom nedostatočnosti fumarázy a následného zníženia regenerácie L-arginínu z citrulínu a aspartátu skôr, ako dixkusát v tomto článku (Fi 2). Zdá sa, že transpart L-arginínu, ktorý môže byť komplementárne inhibovaný L-lyzínom, sa podieľa na angiotenzínom Ⅱ-indukovanej renálnej kortikálnej vsokonstrikcii u SD potkanov a známej renálnej biologickej dostupnosti NO. 业blity v SHRI24 Citrulín a aspartát sú substrátmi endogénnej syntézy L-arginínu v kilney. Citrulín je neesenciálna aminokyselina odvodená hlavne od črevného štiepenia glutamínu. Pečeň nevychytáva citrulín{15}}, ale obličky môžu absorbovať prebytočný citrulín a premeniť ho na L-arginín. Argininaukdinátsyntáza je enzým obmedzujúci rýchlosť v citruín-NO gdk.ad je cmescn a aktivitu môže vyvolať citrulín-2.Citrulín zlepšuje renálnu hladinu NO a zmierňuje hypertenziu u potkanov SS a SHR71213,metabolizmus glycínu, glutamát a cysteín sa môžu podieľať na vývoji hypertenzie ovplyvňovaním homeostázy glutatiónu (GSH, dôležité antikxidant, a glutatión disulid (GSSG) (obr. 2). Syntézu GSH obnovuje cysténová avalita a GSH/ Inhibícia krmiva GSSG131.Cysteín, ktorý sa získal so svojim stabilným analógom N-acetyl gyteín, má antihypertenzívne účinky na ľuďoch a zvieracích modeloch a môže priamo alebo prostredníctvom hromadenia GSH znižovať oxidačný stres132. Hladina glycínu a glutamátu v obličkovej dreni je porovnateľná s glykémiou s SS1sEN 2. Pomer GSH/GSSG je nižší v obličkách, najmä v obličkovej dreni, SS rt v porovnaní s Ss13EN2. e kkneys of SS rts onahigh-ah de (9 percent
Obličky ovplyvňujú telo inej aminokyseliny súvisiacej s gyseínom, taurínu, reguláciou tubulárnej reabsorpcie taurínu3. Taurín spôsobuje hypertenziu u ľudí a niekoľkých zvieracích modelov, vrátane SSrats a SHR34-B7. Taurín znižuje akatiye stres a zvyšuje kaikreín v obličkách. Kateddamíny, vrátane doparínu, narepinefrínu a adrenalínu, významne prispievajú k úprave renálnej hemodynamiky, renálneho tubulárneho transportu a krvného tlaku Ctchol. míny sú metabolické produkty aminokyseliny tyrozínu. Renálne proximálne tubuly a prípadne distálny nefrón môžu absorbovať tyroínový produkt 3A-dihydroxyfenylalanín a premeniť ho na dopamín13.
Hladiny BAIBA v moči, anonproteínovej aminokyseliny produkovanej katabdi metabolizmom tymínu alebo aminokyselinovej línie s rozvetveným reťazcom, sú vo vzájomnej korelácii so systolickým krvným tlakom u ľudí pri nízkom a vysokom krvnom tlaku a5, o ktorom sa hovorilo skôr v thiartilc卫命. BAIBA sgnificnth zmierňuje slt-indukovanú hypertenziu u potkanov SS33. Alnín-gyaxyt aminotransferáza-2 (AGXT2) je jedným z anzýmov podieľajúcich sa na metabolizme BAIBA AGXT2 als môže zneškodniť asymetrický dimetylarginín, endogénny inhibítor NOS AGXT2 knockout myši vykazujúce zvýšený asymetrický dimetylrginín a znížený NO a vyvinúť hypertenziu35 . Liečba potkanov SS diétou s vysokým obsahom al znižuje valín a ďalší rozvetvený dhain aminokyselinový leuín v glamneralfe.
Množstvo a sýtosť bielkovín v potrave ovplyvňuje vývoj hypertenzie47]4Qul. Zostáva preskúmať, či zmeny v renálnom metabolizme, vrátane metabolizmu aminokyselín, prispievajú k účinku dictary proteínu a k rozvoju hypertenzie. Lipidový mekboizmus. Obezita môže prispieť k rozvoju hypertenzie aktiváciou sympatikového nervového systému a renín-angjotenzín-adosterónového systému 2. Obezita je spojená s abnormalitami v bioenergetike v niekoľkých argnových systémoch a oxidáciou mastných kyselín, a mjor palivo pre obličky, sa podieľa na rozvoji poškodenia obličiek. Avšak spôsob renálneho bioenergetického metabolizmu lipidov pri rozvoji hypertenzie je veľmi nejasný. Bkoodov tlak, obsah triglyceridov v ranálnom tkanive a lipidové kvapky v tubulárnych bunkách sú vyššie u potkanov Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty ako Long-Evans Tokushima Otula rt. Liečba blokátorom clciových kanálov, benidipínom a receptorom angiotenzínu typu 1 Hoder, lasartan, znižuje krvný tlak, znižuje akumuláciu ipid v obličkách a zvyšuje expresiu karnitín palmitoyltranserázy-]43. U myší s Alportovým syndrómom sa rozvinie hypertenzná a akumulácia cholkstrolu , dynamín{12}} a upregulácia receptora LDL a nefunkčné mitchondry v renálnom tubule4. Oscopontie gne dcktion znižuje renálnu expresiu dynamínu-3 a LDL reeptoe a znižuje krvný tlak u myší s Alpartovým syndrómom44.
Vysoká hladina slt spôsobila zníženie sérovej hladiny ketónového telieska -hydroxybuyrátu u hladujúcich Ss potkanov. Nutričná suplanentácia -hydroxybutyrátového prekuryra,1.3-butándid, tienete rcnálne zápaly a hypertenzia u potkanov SS M5, Predpokladalo sa, že kardiovaskulárne a renálne prínosy kotransportéra 2 (SGLT2inhbaorecus cotransporter) môžu byť inhibítormi posunu b. v kardiálnom a renálnom metabolizme paliva z ft a oxidácii glukózy na ketón bolie. Neznáme počasie amy sch shft súvisí s účinkom inhibície SGLT na zníženie krvného tlaku. Neenergetický metabolizmus lipidov v obličkách produkuje niekoľko metabolitov, ktoré hrajú významné úlohy v regulácii krvného tlaku prostredníctvom ich účinkov na renálne hemodyniamie a tubulárny transport. „Tieto metabolity zahŕňajú cytochróm P450 metabolity kyselín arachidónových 20-kyselina hydroxyeikozatriénová a kyseliny epoxyeikozatriénové, metabolity cyklooxygenázy a trombo2 prostaglandín E A2 a metabolity lipoxygenázy leukotriény, hydroxyeikozatetraénové kyseliny a lipoxíny. E z týchto metabolitov pri rozvoji hypertenzie bol preskúmaný inde147–149.
Zhrnutie a perspektívySúhrnne povedané, nedávne štúdie viedli k niekoľkým kľúčovým pokrokom v našom chápaní úlohy renálnej energie a metabolizmu substrátu pri rozvoji hypertenzie (obr. 3). Po prvé, niekoľko zriedkavých a bežných genetických variantov, ktoré ovplyvňujú krvný tlak u ľudí, to môže urobiť ovplyvnením metabolizmu energie alebo substrátu. Po druhé, hypertenzia alebo citlivosť na soľ krvného tlaku je spojená so zmenami v okysličovaní obličkového tkaniva a metabolizme substrátu, najmä metabolizmu aminokyselín, u ľudí aj u dobre etablovaných zvieracích modelov. Po tretie, renálna energia a metabolizmus substrátu môžu ovplyvniť rozvoj hypertenzie prostredníctvom celého radu mechanizmov, niektoré neočakávané. Napríklad enzýmy alebo sprostredkovatelia cyklu TCA môžu ovplyvňovať hypertenziu zmenou hladiny aminokyselín, NO alebo ROS alebo väzby na sirotské receptory78,7989.Renálna energia a metabolizmus substrátu sú úzko spojené s renálnou hemodynamikou a tubulárnym transportom. Zmeny v renálnom tubulárnom transporte alebo hemodynamike môžu zmeniť energetické nároky alebo prísun kyslíka, čo vedie k zmenám v renálnom energetickom metabolizme. Nové dôkazy zhrnuté v tomto článku naznačujú, že môže nastať aj opak (obr. 3). To znamená, že zmeny renálnej energie a metabolizmu substrátu môžu ovplyvniť renálny tubulárny transport a hemodynamiku, a tým reguláciu krvného tlaku a rozvoj hypertenzie. Tieto zmeny renálnej energie a metabolizmu substrátu môžu byť výsledkom inherentných abnormalít, vrátane genetických defektov, pokusov obličiek reagovať na environmentálne stresory, ako je vysoký príjem soli, alebo kombináciou vnútorných a vonkajších faktorov. Zmeny renálnej energie a metabolizmu substrátu môžu uspokojiť dopyt po energii, ale narúšajú regulačné mechanizmy, ako sú hladiny NO a redoxná rovnováha, čo vedie k dysregulácii renálneho tubulárneho transportu a hemodynamiky a k rozvoju hypertenzie. Je zaujímavou možnosťou, že renálna energia a metabolizmus substrátu môžu ovplyvňovať krvný tlak prostredníctvom mechanizmov, ktoré nie sú závislé od samotnej bioenergetiky.
Dôkladné skúmanie regulačného modelu znázorneného na Obr. 3 si vyžaduje spoločné úsilie fyziológov, biochemikov, genetikov a výpočtových biológov a prístup medicíny molekulárnych systémov94,150,151. V budúcnosti bude prvoradé lepšie porozumieť in vivo metabolickým profilom a dynamike v obličkách a segmentoch nefrónov zvierat a ľudí a skúmať genetické a environmentálne faktory, ktoré vedú k rozvoju hypertenzie ich ovplyvňovaním. metabolické procesy môžu pomôcť identifikovať akékoľvek prohypertenzívne regulačné dysfunkcie, ktoré sú výsledkom takýchto metabolických abnormalít. Nakoniec bude dôležité preskúmať, či zacielenie na tieto metabolické abnormality môže predstavovať výhodný terapeutický prístup pre určité podskupiny pacientov s hypertenziou. Nedávne štúdie začali objasňovať tieto otázky, ale štúdium úlohy renálnej energie a metabolizmu substrátu pri rozvoji hypertenzie zostáva do značnej miery otvoreným poľom. Niekoľko zaujímavých oblastí výskumu poskytuje ďalšie príležitosti na preskúmanie úlohy renálnej energie a metabolizmu substrátu pri hypertenzii (obr. 3). Obezita, diabetes a iné systémové metabolické poruchy úzko súvisia s hypertenziou. Nové spôsoby liečby cukrovky, ako sú inhibítory SGLT2, majú významné účinky na zníženie krvného tlaku52. Ukázalo sa tiež, že zmeny v črevnej mikroflóre ovplyvňujú krvný tlak53. Bolo by zaujímavé pochopiť, ako široké metabolické poruchy u pacientov so systémovými metabolickými poruchami alebo zmenenou črevnou mikroflórou môžu zahŕňať renálnu energiu a metabolizmus substrátu a či môže renálne metabolické zapojenie hrať úlohu pri rozvoji a progresii hypertenzie u týchto pacientov.