Farmakologická štúdia účinkov cistanche na liečbu Parkinsonovej choroby

Ďalšie informácie:{0}}

Yu Yingchun, Zhao Yang, Liang Suping, Zheng Jinghui*

(Nemocnica Ruikang pridružená k Univerzite tradičnej čínskej medicíny Guangxi, Nanning, Guangxi 530001)

Kľúčové slová: Cistanche; Parkinsonova choroba; sieťová farmakológia; mechanizmus

Parkinsonova chorobaje progresívne, multifokálne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré postihuje asi 1 percento ľudí nad 60 rokov (1) a jeho výskyt sa s vekom postupne zvyšuje. V súčasnosti je etiológia PD neznáma a jej špecifická patogenéza nie je jasná. Predpokladá sa, že súvisí najmä s neurozápalom, oxidačným stresom, génovou mutáciou, imunologickou abnormalitou, apoptózou buniek, poškodením mitochondrií atď. [2 vety. Najčastejšie používaná liečba preParkinsonova chorobav klinickej praxi je dopamínová substitučná liečba, ale iba kontrola klinických motorických symptómov nemôže zabrániť progresii ochorenia a dlhodobá medikamentózna liečba môže viesť k závažným a nezvratným motorickým komplikáciám. Medzi ďalšie liečebné metódy patrí najmä chirurgická liečba, ako je deštruktívna chirurgia, hĺbková mozgová stimulácia atď., terapia kmeňovými bunkami, akupunktúra TCM, cvičebná terapia, muzikoterapia a iné adjuvantné terapie na liečbuParkinsonova choroba, ale žiadna z nich sa nedá úplne vyliečiť.

Cistancheextrakt pochádza z Rehmannia glutinosa Yinzi, z "Huangdi Neijing-Suwen-Xuanming Lunfang". Je to známy recept na povzbudenie obličiek a odstránenie hlienu. Je to hlavná droga a tieto dve drogy spolupracujú pri uplatňovaní svojich účinkov. Medzi nimi,Cistanchemá účinky na výživu pečene a obličiek, na doplnenie trpkosti a stuhnutia atď. Moderné farmakologické štúdie ukázali, že má zjavné antioxidačné, protizápalové a sterilizačné účinky a znižuje hladinu cukru v krvi.Cistanchemá účinky vyživovania jangu obličiek, výživnej esencie a krvi a zvlhčovania čriev. Moderný farmakologický výskum to ukazujeCistanchemá funkcie neuroprotekcie, antioxidačnej, proti starnutiu a imunitnej regulácie. V súčasnosti je dvojica Cornus-ruská medicína široko používaná v klinickej liečbeParkinsonova choroba, ale presný mechanizmus jeho liečbyParkinsonova chorobaje stále nejasné. A cieľ akcie sa preverí a jeho cieľ sa zhoduje s cieľom Parkinsonovej choroby, kľúčového cieľa akcie súvisiaceho sCistancheje skrínovaná liečba PD a ďalej sa analyzuje materiálny základ a mechanizmus účinku na liečbu PD.

Kliknite pre cistanche para que sirve pre Parkinsonovu chorobu

1 Materiál a metódy

1.1 Získavanie a triedenie informácií o zložení cistanche

Na zber zlúčenín tradičnej čínskej medicíny použite farmakologickú databázu a analytickú platformu systémov tradičnej čínskej medicíny (databáza a analytická platforma systémov tradičnej čínskej medicíny, TCMSP).CistancheaCistanchea použite orálnu biologickú dostupnosť (OB) N 30 percent, podobnosť s liekom (podobnosť s liekom, DL) NO. 18, pretože štúdie zistili, že hematoencefalická bariéra pacientov sParkinsonova chorobaje poškodená ⑹, ako limitná podmienka sa nastaví permeabilita hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​N-0.85 Preverte zozbierané zlúčeniny a vytvorte účinnú databázu zlúčenín pre konečné skrínované zlúčeniny.

1.2 Použitie Cistanche na predpovedanie cieľa akcie

Používa bioinformatický analytický nástroj pre molekulárny mechanizmus tradičnej čínskej medicíny (BATMAN-TCM) na predpovedanie cieľa účinnej zlúčeniny Cornus-Cistancheliek skrínovaný TCMSP.

1.3 Čo sa týka skríningu génov súvisiacich s Parkinsonovou chorobou

"Parkinsonova choroba"sa používa ako hľadaný výraz a ciele súvisiace s Parkinsonovou chorobou sa vyhľadávajú prostredníctvom databázy GeneCards (https://www.genecards, org/). Databáza Gene Cards využíva algoritmus Gifts, dokáže presne vypočítať koreláciu medzi cieľom a chorobou a zoradiť ju podľa korelácie. V tejto štúdii bolo na výskum vybraných 237 najlepších cieľov s najnižším skóre nad 20 bodov a najvyššie skóre bolo 146,47 a boli extrahované zodpovedajúce cieľové skóre. Štandardný názov génu.

1.4 Cistanche predikcia cieľov Parkinsonovej choroby a výstavba siete PPI

Po prvé, predpovedanéCistanchecieľ a vybrané ciele choroby súvisiacej s Parkinsonovou chorobou boli importované do VENNY2.1, spoločný cieľ týchto dvoch je odvodený, to znamená cieľ, ktorý môže pôsobiťParkinsonova choroba. Potom získaný spoločný cieľ zodpovedá jeho zlúčenine a zložená cieľová mapa sa vytvorí pomocou softvéru Cytoscape 3.6.1. NahraťCistanchecieľ preParkinsonova chorobado databázy STRING 10.5 (https://string-db. org), vyberte výskumný druh ako „Homosapiens“, nastavte najnižší bod medzi cieľmi. Skóre spojenia je 0,4. Nesúvisiace ciele sa skryjú a získa sa sieťový diagram cieľového pripojenia. Nakoniec sa diagram importuje do softvéru Cytoscape 3.6.1, aby sa vytvoril diagram siete PPI.

1.5 GO analýza a KEGG analýza Cistancheových cieľov pre Parkinsonovu chorobu

ImportovaťCistancheciele preParkinsonova chorobado databázy DAVID Bioinformatics Resources 6.8, vyberte jej Molekulárna funkcia (molekulárna funkcia), biologický proces (biologický proces) a bunková zložka (bunková zložka) sa používajú na vykonanie analýzy obohatenia GO naCistancheciele vParkinsonova chorobaa skrínujte biologické procesy s významnými rozdielmi a spoľahlivou cestou Target a použite softvér GraphPad Prism 7 na dosiahnutie výsledkov analýzy obohatenia GO, ktoré spĺňajú požiadavky P<0.05 into="" a="" visual="" bar="" graph.="" select="" kegg="" for="" target="" gene="" pathway="" annotation="" analysis,="" and="" use="" omicshare="" to="" make="" a="" visual="" bubble="" chart="" with="" the="" results="" obtained="" and="" satisfy=""><0.05 as="" an="" important="">

2 výsledky

2.1 Skríning aktívnych zložiek Cistanche

Vyhľadajte všetky zlúčeniny zCistancheprostredníctvom databázy TCMSP (uzávierka do 2. decembra018) a podľa orálnej biologickej dostupnosti (OB) N 30 percent, podobnosti s liekom (DL) m0. 18 a hematoencefalická bariérová permeabilita (BBB) ​​N-0.85 bola použitá ako skríningová podmienka na skríning a získanie 16 potenciálne aktívnych zložiek Cistanche a 6 potenciálnychaktívne zložky Cistanche.

2.2 Predpoveď cieľa zlúčeniny Cistanche

Nahrajte kód Pubchem CidCistanche. zmes pasty z mäsového popola do databázovej platformy BATMAN-TCM a prah modelu podobnosti nastavte na „medznú hodnotu skóre=20“, aby ste získali potenciálny cieľ zodpovedajúci každej zlúčenine, a postupujte podľa cieľa návratu. V poradí bodovania vyberte prvých 20 cieľov každej zlúčeniny a všetkých menej ako 20 je zahrnutých a po odstránení duplicitných cieľov 164 cieľovCistanchezložený a 94 cieľov zCistanchesa nakoniec získa zlúčenina.

2.3 Skríning Parkinsonovej choroby

Ciele Celkový počet cieľov, ktoré môžu spôsobiť: 5 597Parkinsonova chorobaboli získané prostredníctvom databázy Gene Cards pre"Parkinsonova choroba". Among them, Synuclein Alpha targets have the highest correlation (146.47 points). ). In this study, targets with a correlation score>Vybralo sa 20 a celkovo sa preverilo 237 súvisiacich cieľov.

2.4 Úloha Cistanche v predpovedi cieľových hodnôt Parkinsonovej choroby

PredpovedanéCistanchezložené ciele a skríning na získanieParkinsonova choroba-súvisiace génové ciele, všetky importované do softvéru VENNY2.1 vo formáte názvov génov, urobia priesečník týchto dvoch, získajú 19 zlúčenín a spoločné ciele choroby, 19 Špecifické informácie o cieli sú uvedené v tabuľke 2 a získaný Vennov diagram je znázornené na obrázku 1.

2.5 Konštrukcia sieťového diagramu zloženého cieľa.

Cistanchelieky, 21 aktívnych zložiek a 19 kľúčových cieľových génov boli zavedené do Cytoscape.

2.6 Vybudovanie a analýza PPI siete kľúčových cieľov

19 cieľových génovCistanchepreParkinsonova chorobaboli importované do databázy String, aby sa získali vzťahy interakcie s proteínmi, a sieťový diagram cieľovej interakcie sa získal z databázy String. Výsledky sú znázornené na obrázku 3, kde "hrany" predstavujú interakciu medzi priradenými cieľmi, uzol predstavuje cieľový bod. V grafe je 19 uzlov a 7 hrán 0, priemerný stupeň uzla je 7,73 a priemerný koeficient lokálneho zhlukovania je 0,661. Ciele sú reprezentované kruhovými uzlami. Čím hrubšie je spojenie medzi terčíkmi, tým dôležitejší je cieľ pri liečbeParkinsonova choroba.

3 Výsledky

Prostredníctvom analýzy obohatenia GO sa zistilo, žeCistanchereguluje hlavný biologický proces (BP) a sekréciu dopamínu pri liečbeParkinsonova chorobaRegulácia metabolizmu dopamínu, chemická synaptická transmisia, negatívna synaptická transmisia, 5. signálna dráha serotonínového receptora, signálna dráha receptora spojeného s G proteínom, homeostáza bunkového vápnika, kontrola správania a ďalšie hlavné biologické procesy spolu súvisia. Spomedzi nich regulácia sekrécie dopamínu a regulácia metabolizmu dopamínu úzko súvisia s príslušnými mechanizmami liečby Parkinsonovej choroby. PretožeParkinsonova chorobaje spôsobená najmä rôznymi príčinami, poškodením dopamínergných neurónov a apoptózou, a nakoniec poklesom koncentrácie dopamínu v striate, čo vedie k nevyváženej spätnej regulácii mozgu a k ochoreniu. Preto môžu lieky, ktoré pôsobia na dopaminergný systém, účinne kontrolovaťParkinsonova chorobastimuláciou dopamínových receptorov a dopamínových transportérov. Štúdie v signálnej dráhe receptora spojeného s G proteínom zistili, že v modeloch myší s PD sa raloxifén viaže na estrogénový receptor 30 spojený s G proteínom, čím má protizápalový účinok, ktorý môže inhibovať zápalovú dráhu a znižovať úroveň súvisiacich zápalových faktory. , Tým sa inhibuje progresia chronického zápaluParkinsonova choroba. Ukazuje, že estrogénový receptor spojený s G proteínom (GPR30) sa podieľa na protizápalových a neuroprotektívnych účinkoch estrogénu pri zápale PD (2). V signálnej dráhe serotonínového receptora Fan Lingling et al. zistili, že 5-agonisti receptora HT7 môžu rôznymi spôsobmi regulovať elektrickú aktivitu pyramídových neurónov mediálneho prefrontálneho kortexu (mPFC) a substantia nigra striatum Degradácia telesnej dráhy ľahko vedie k dysfunkcii {{6 }}HT7 receptory na čapoch mPFC a interneurónoch. To poskytuje funkčné a cytologické vysvetlenie zapojenia 5-HT7 receptorov do symptómov depresie a úzkosti u pacientov s PD a otvára nové smery výskumu preParkinsonova chorobaliečbe. Analýza výsledkov obohatenia GO zistila, žeCistanchebiologický proces súvisí najmä s génmi DRD2, DRD3, DRD4, SLC18A2, SLC6A3, HTR1A a HTR2A, čo naznačuje, žeCistanchemôže liečiť dva ciele dopamínových receptorov a serotonínových receptorov. PD. Súvisiace štúdie ukázali, že antagonisty receptora HTR2A môžu znížiť nežiaduce liekové reakcie spôsobené levodopouParkinsonova chorobamodel [2]; niektoré agonisty DRD2 môžu nielen zlepšiť motorické symptómyParkinsonova chorobaale tiež spôsobujú dyskinézy a duševné choroby. Pravdepodobnosť vedľajších účinkov je nízka, čo naznačuje, že tradičná čínska medicína má dobré vyhliadky na uplatnenie pri prevencii a liečbe PD. Molekulárna funkcia v analýze obohatenia GO zahŕňa väzbu dopamínu, aktivitu dopamínového neurotransmiterového receptora cez Gi/Go spojenie, aktivitu dopamínového neurotransmiterového receptora, väzbu enzýmu, aktivitu acetylcholínesterázy, aktivitu cholínesterázy, viazanie žlčových alkálií atď. Bunkové komponenty v analýze obohatenia GO zahŕňajú hlavne axóny, dendrity, (neuronálne) synapsie, postsynaptické membrány, plazmatické membrány, membrány, membránové rafty atď., A hlavne zahŕňajú prenos nervových signálov, zloženie a funkciu neurónov atď.

To ukazuje analýza obohatenia génovej KEGG dráhyCistanchezabraňuje PD hlavne reguluje dopamínergné synapsie, neuroaktívne interakcie ligand-receptor, signálne dráhy cAMP, medzerové spojenia, serotonergné synapsie a signálne dráhy Deväť súvisiacich signálnych dráh, ako sú cesty aParkinsonova chorobahrať úlohu, čo naznačuje, že cieľCistanchezlúčenina má viacero dráh a na liečbu možno použiť koordinovaný účinok každej dráhyParkinsonova choroba. V troch dráhach dopamínergných synapsií súvisiacich s neurotransmitermi, neuroaktívnych interakciách ligand-receptor a signálnych dráhach môžu pôsobiť na dopamínové receptory [dopamínové transportéry, kanabinoidné receptory 1, 5. serotonínové receptory na liečbuParkinsonova chorobamôže tiež zvýšiť počet dopamínových neurónov, znížiť degeneráciu substantia nigra polystriatálnej dopamínergnej dráhy a udržať stabilitu hladín dopamínu.

Referencie:

[1] Jesper H, Niels H, Nils F a kol. Výskum biomarkerov vParkinsonova chorobapomocou profilovania metabolitov[J]. Metabolity, 2017, 7 (3): 42.

[2] Sui YT, Bullock KM, Erickson MA, al. Alfa-synukleín je transportovaný do az mozgu hematoencefalickou bariérou [J]. Peptides, 2014, 62: 197-202.

[3] Lei S, Powers R. NMR metabolomická analýzaParkinsonova choroba[J]. Curr Metabolomics 2013, 1(3): 191-209.

[4] Sommer A, Winner B, Prots L The Trójsky kôň-neuro zápalový vplyv T buniek pri neurodegeneratívnych ochoreniach[J]. Mol Neurodegener7 2017, 12(1): 78.

[5] Jaclyn LG, Laura GC, Maria P a kol. Nervové kmeňové bunky vParkinsonova choroba: úloha defektov neurogenézy pri nástupe a progresii [J]. Cell Mol Life Sci9 2015, 72(4): 773- 797.

[6] Chen Shenjian, Luo Mengqin, Li Xueli a kol. Gastrointestinálne mikroorganizmy aParkinsonova choroba[J], Journal of Practical Medicine, 2016, 32(19): 3277-3279.

[7]Chen Qiaoxia, Yang Guangming, Pan Yang. Pokrok vo výskume extrakcie a separácie funkčných zložiek z Fructus Corni a ich biologickej aktivity[J]. Tradičná čínska medicína Jiangsu, 2016, 48(1): 82-85.

[8] Xu Yida. Neuroprotektívny účinok močiara na indukovaný MPTPParkinsonova chorobamodel myši Ochranná rola[D]. Wuxi: Univerzita Jiangnan, 2017.

[9] Liu Xiong, Li Chengming, Gao Jiande a kol. Pokrok vo výskume pasty z mäsového popola[J]. Science and Technology of Chinese Medicine, 2013, 20(5): 575-576.

[10] Wang Hu, Li Wenwei, Cai Dongfang a kol. Ochranný účinok extraktu z mäsovej hernie na modeli poškodenia buniekParkinsonova choroba[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2007, 5 (4): 407-411.

[11]Zhao Q, Gao J, Li W, a kol. Neurotrofické a neurozáchranné účinky echinakozidu v subakútnom MPTP myšom modeli Parkinsonovej* choroby [J]. Brain Res^ 2010, 1346: 224-236.

[12] Zhang Wanxin, Ma Jingyi, Chen Hong a kol. Účinky Echinacey na monoamínové neurotransmitery v extracelulárnej tekutine striata a hipokampuParkinsonova chorobapotkany[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2014, 30(8): 1131-1136.

[13]Bin SMS, Ameen S. Beta-sitosterol: Sľubné, ale ojedinelé nutraceutikum na boj proti rakovine [J]. Nutr Cancer, 2015, 67(8): 1214-1220.

[14] Beaulieu JM, Gainetdinov R R. Fyziológia? Signalizácia a farmakológia dopamínových receptorov [J ]. Pharmacol Rev, 2011, 63(1): 182-217.

[15] Wu Jianfeng, Bai Jie. Úloha dopamínového systému v striate a prefrontálnom kortexe[J]. Chinese Journal of Gerontology, 2015, 35(20): 5950-5952.

[16] Feng Yaoyao, Zhang Changguo, Chen Jing a kol. Korelácia medzi systémom renín-angiotenzín v sére aParkinsonova chorobadepresívne symptómy [JL Zhejiang Medicine, 2018, 40 (8): 878-879; 891.

[17]Dong MX, Xu XM, Hu L a kol. Aktivita sérovej butyrylcholínesterázy: biomarker preParkinsonova choroba a súvisiaca demencia[J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 1524107.

[18]Perry VH. Príspevok systémového zápalu k degenerácii kroník [J]. Acta Neuropathol, 2010, 120 (3): 277-286.

[19] Kato M, Fukuda T, Wakeno M, a kol. Účinok 5-polymorfizmov génu HT1A na antidepresívnu odpoveď pri veľkej depresívnej poruche[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2009, 150B(l): 115- 123.

[20] Wang Aiping, Liu Wanhui, Sun Kaoxiang a kol. Pokrok vo výskume pri príprave agonistu dopamínového receptora nikotínu preliečbe Parkinsonovej choroby[J]. Chinese Journal of New Drugs, 2014, 23(16): 1881-1884; 1896.

[21] Cote M, Bourque M, Poirier AA, a kol. GPER1 -sprostredkovaná imunomodulácia a neuroprotekcia v myenterickom plexe myšacieho modelu Parkinsonovej 5 choroby [J ]. Neurobiol Dis, 2015, 82: 99-113.

[22] Fan Lingling, Deng Bo, Yan Junbao a kol. Účinky 5. agonistov receptora serotonínu 7 na excitabilitu pyramídových neurónov v mediálnom prefrontálnom kortexeParkinsonova chorobamodelové krysy[J]. Journal of Southern Medical University, 2016, 36(6): 756-762.

Riahi G, Morissette M, Parent M a kol. Mozgový 5-HT (2A) V signálnej dráhe cAMP pôsobí cyklónový nukleotid (cAMP) ako centrálne božie [23] receptory u opíc MPTP a dyskinézy vyvolané levodopou [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24] Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, a kol. Nástup dyskinézy s prídavným ropinirolom s predĺženým uvoľňovaním alebo ďalšou levodopou v ranom štádiu Parkinsonovej choroby [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Zhang Xue, Zhang Wen, Du Lida a kol. Pokrok vo výskume vantiparkinsonovu chorobudrogy a ich ciele[J]. International Journal of Pharmaceutical Research, 2016, 43(1): 87-96.

[26] Wu DM, Wang S, Wen X a kol. Inhibícia mikroRNA-200a zvyšuje expresiu striatálneho dopamínového receptora D2 na potlačenie apoptózy striata prostredníctvom signálnej dráhy cAMP/PKA u potkanov sParkinsonova choroba[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 51(4): 1600-1615.

[27] Han Xuefeng, Miao Xin, Liu Dandan a kol. Výskum mechanizmu neuroprotektívneho účinku Crenatoside v stĺpci [J]. Journal of Chinese Medicine, 2018, 46 (6): 27-32.

[28] Belousov AB, Fontes JD, Freitas-Andrade M, et al. Medzerové spojenia a hemikanály: komunikujúca bunková smrť pri neurovývoji a chorobe [J]. BMC Cell Biol^ 2017, 18 (Suppl 1): 4.

[29]Stenberg J, Moraga-Amaro R, Salazar C, a kol. Uvoľňovanie gliotransmiterov cez astrogliálne konexínové 43 hemikanály je nevyhnutné na konsolidáciu pamäte strachu v bazolaterálnom medzi- dala[J], FASEB J, 2012, 26(9): 3649-3657.

[30] Speranza L, Chambery A, Di Domenico M, a kol. Serotonínový receptor 7 podporuje rast neuritov prostredníctvom signálnych dráh ERK a Cdk5[J]. Neuropharmacology, 2013, 67: 155-167.

[31] Rufer M, Wirth SB, Hofer A a ďalší Regulácia konexínu- 43, GFAP a FGF-2 nie je sprevádzaná zmenami v astrogliálnej väzbe v léziách MPTP, FGF{{4} }liečené parkinsonské myši [J]. J Neurosci Res, 1996, 46 (5): 606-617. [23] receptory u opíc MPTP a dyskinézy vyvolané levodopou [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24] Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, a kol. Nástup dyskinézy s prídavným ropinirolom s predĺženým uvoľňovaním alebo ďalšou levodopou v ranom štádiu Parkinsonovej choroby [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Zhang Xue, Zhang Wen, Du Lida a kol. Pokrok vo výskume vlieky proti Parkinsonovej chorobea ich ciele[J]. International Journal of Pharmaceutical Research, 2016, 43(1): 87-96.

[26] Wu DM, Wang S, Wen X a kol. Inhibícia mikroRNA-200a zvyšuje expresiu striatálneho dopamínového receptora D2 na potlačenie apoptózy striata prostredníctvom signálnej dráhy cAMP/PKA u potkanov sParkinsonova choroba[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 51(4): 1600-1615.