Výskum pokroku v intervencii čínskej medicíny v starnutí mezenchymálnych kmeňových buniek

Kľúčové slovámezenchymálne kmeňové bunky;starnutie; tradičná čínska medicínaMezenchymálne kmeňové bunky (MSC) sú pluripotentné kmeňové bunky odvodené od mezodermu, ktoré sa môžu v vhodných podmienkach diferencovať na rôzne typy buniek na nahradenie poškodených buniek. Tkanivá a bunky udržiavajú normálne funkcie a homeostázu tela. Samotné MSC však podstúpili aj starnutie. Wagner a kol. [1] systematicky nahlásilifenomén starnutia MSCPrvýkrát poukazujú na to, že MSC podstúpi replikačnú starnutie počas priechodu in vitro, ktorý sa prejavuje ako plochá a široká morfológia buniek, znížená proliferácia a migračné schopnosti, zastavenie bunkového cyklu a -galaktolipidy. Zvýšená aktivita glykozidázy atď.

Nová tradičná čínska medicína Cistanche Herbal Doplnky pre dlhovekosť

Starnutie MSCnielenvýznamne ovplyvňuje ich vlastnú regeneračnú funkciu, ale tiež vedie k zníženiu rezerv kmeňových buniek, čím sa znižuje schopnosť tela opraviť poškodené tkanivo a zrýchliťProces ľudského starnutia.Preto má hĺbkový výskum mechanizmu starnutia MSC veľký klinický význam.

Súčasný výskum [2] ukazuje, že mechanizmus starnutia MSC zahŕňa viac signálnych dráh. Tradičná čínska medicína má charakteristiky viaczložkových a viacerých cieľov a môže zohrávať úlohu pri zvyšovaní autofágie, antioxidantov, protizápalovania, udržiavania dĺžky telomérov atď. Reguláciou relevantných signálnych dráh, čím sa účinne zmierňuje starnutie MSC [3]. v súčasnosti
Väčšina výskumu sa zameriava na aktívne zložky tradičných čínskych liekov, z ktorých väčšina je tradičné čínske lieky na tonifikáciu obličiek, krvné a QI-tonifikačné čínske lieky, ktoré zachovávajú hlavne funkciu buniek a oneskorenie starnutím zlepšením autofágy, antioxidačných, protizápalových a iných účinkov a regulujú príbuzné signálne dráhy. Cieľom tohto článku je zhrnúť mechanizmus tradičnej čínskej medicíny, ktorá zasahuje do starnutia MSC s cieľom poskytnúť základ pre vývoj nových stratégií liečby proti starnutiu.

1 mechanizmus starnutia MSC a zahŕňajúci signálne dráhy

Súčasné štúdie [2] ukazujú, že mechanizmus starnutia MSC zahŕňa skrátenie telomérov, poškodenie DNA, epigenetické poruchy, mikroprostredia poruchy, oxidačný stres, poruchy homeostázy proteínov a poruchy snímania živín. Keď sa počet divízií zvyšuje, teloméry MSC sa skrátia na kritickú dĺžku, bráni replikácii DNA a vyvolávajú starnutie. Zároveň dlhodobé proliferujúce MSC stratia schopnosť rozpoznávať a opravovať poškodenie DNA, čím sa zhorší proces starnutia [4].
Epigenetická regulácia, ako je modifikácia histónu, metylácia DNA, reorganizácia chromatínu a modifikácia RNázy, ovplyvňuje génovú expresiu a podporuje starnutie buniek [5]. Senescentné bunky vylučujú sekrečné fenotypy spojené s senescenciou (SASP), ako sú zápalové faktory, chemokíny, rastové faktory a matricové metaloproteinázy (MMP), čo vedie k chronickému zápalu, ovplyvňujúcemu bunkové mikroprostredie a zrýchľujúce MSC starnutie [6]. Reaktívne druhy kyslíka (ROS) produkované poškodením oxidatívneho stresu môžu spôsobiť poškodenie DNA a mitochondriálnu dysfunkciu, ktorá priamo vedie k starnutiu MSC alebo zrýchľuje [7]. Poruchy proteínovej homeostázy, najmä dysfunkcia autofágy a ubikvitinácie, sú kľúčové faktory vedúce k starnutiu MSC [8-9]. Hyperglykémia a prostredia s vysokým obsahom tuku urýchľujú starnutie MSC prostredníctvom porúch snímania živín [10-11]. Tieto mechanizmy sú vzájomne prepojené a spoločne podporujú proces starnutia MSC.

Vyššie uvedené mechanizmy starnutia buniek zahŕňajú viac signálnych dráh. Dráhy p53/p21 a p16 inhibujú aktivitu kináz závislých od bunkového cyklu, čím blokujú bunkový cyklus. Obe sa často používajú ako biologické markery starnutia. Cesta Sirtuin 1 (SIｒT1) inhibuje dráhy p53/p21 a p16, zvyšuje aktivitu telomerázy a dĺžku telomérov a znižuje poškodenie DNA, čím sa oneskoruje starnutie MSC [12]. Ďalší rodinný príslušník SIｒT6 sa podieľa na epigenetickej regulácii deacetyláciou, udržiava stabilitu genómu a zabraňuje poklesu MSC [13]. Cicavčieho cieľa dráhy rapamycínu (MTOR) je regulovaný protiprúdovým faktorom proteínkinázou B (Akt). Intervencia dráhy PI3K/AKT/MTOR môže aktivovať autofágiu a zlepšiť starnutie buniek [8]. Vysoké glukózové prostredie môže aktivovať dráhu MTOR a indukuje starnutie buniek [10]. Cesta proteínkinázy aktivovaná AMP (AMPK) nielen reguluje reakciu oxidačného stresu a oneskoruje starnutie MSC podporovaním mitochondriálnej fúzie a redukciou mitochondriálneho štiepenia [14], ale tiež inhibuje dráhu MTOR na aktiváciu autofágy a inhibuje MSC starnutie [15].

Umlčenie ligandu IHH v signálnej dráhe hedgehog môže znížiť sekréciu MSC SASP a inhibovať starnutie [16]. Dráha rastového faktora podobného inzulínu/inzulínu (IIS) ovplyvňuje aktivitu telomerázy a podporuje starnutie MSC prostredníctvom inzulínu a inzulínového rastového faktora (IGF) a jeho signalizácie receptora (IGFR) [17]. Inhibícia dráhy Wnt/ -catenínu môže znížiť generovanie ROS a zvrátiť p 53- sprostredkovanú fenotyp starnutia [18], zatiaľ čo nadmerná aktivácia podporuje generovanie ROS a zrýchľuje starnutie MSC [19]. Okrem toho je pokles dráhy Wnt často sprevádzaný remodelovaním chromatínu a abnormálnou modifikáciou histónu, čo zase ovplyvňuje funkciu MSC [13]. Znížená transkripčná aktivita jadrového faktora erytroidu 2- Faktor 2 (NｒF2) môže viesť k akumulácii chronického oxidačného stresu a podporovať starnutie MSC; Aktivácia dráhy NｒF2 môže zvrátiť starnutie a obnoviť životaschopnosť buniek [7]. P38MAPK v dráhe proteínkinázy aktivovanej mitogénom (MAPK) môže aktivovať dráhu p53/p21 a urýchliť starnutie MSC, zatiaľ čo melatonín môže inhibovať dráhu P53/P38 MAPK a spätné starnutie MSC [20]. Aktivácia dráhy jadrového faktora-kB (NFKB) môže zvýšiť sekréciu SASP a podporovať poškodenie DNA, čím urýchľuje starnutie MSC [6]; Niektoré štúdie [21] však zistili, že jej aktivácia môže zlepšiť expresiu génového TINF2 súvisiaceho s telomérom a oneskorenie starnutia MSC. Prevodník Janus kinázy 2/signálu a aktivátor dráhy transkripcie 3 (JAK2/STAT3) sa môže aktivovať za podmienok deficitu estrogénu, podporovať sekréciu SASP a exacerbáciu starnutia MSC [22], ale nadmerná expresia STAT3 môže chrániť mitochondriálne funkcie, znížiť hladiny ROS a zvyšovať anti-starnutie schopnosti buniek [23]. Expresia proteínu spojeného s ÁNO (YAP) a transkripčného koaktivátora s motívom väzbového motívu PDZ (TAZ) v dráhe Hippo sa znižuje vo veku MSC. Vylepšená aktivita YAP pomáha opravovať poškodenie DNA a spomaľovať replikačné starnutie buniek; Naopak, inhibícia expresie YAP obnovuje mitochondriálnu dysfunkciu a zlepšuje starnutie MSC [24]. Mechanizmus starnutia MSC a zapojené signálne dráhy sú znázornené na obrázku 1.