Pokrok vo výskume imunitnej nefritídy v roku 2023 Ⅲ

Lupusová nefritída (LN)

(1) Európska liga reumatologických asociácií (EULAR) aktualizuje odporúčania pre manažment systémového lupus erythematosus (SLE) v roku 2023

EULAR aktualizuje odporúčania na liečbu SLE na základe nových dôkazov. Poprední svetoví odborníci v oblasti SLE zo štyroch kontinentov vytvorili pracovnú skupinu a vykonali systematický prehľad literatúry. Pracovná skupina sa dohodla na piatich zastrešujúcich princípoch a zredukovala odporúčania na 13.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

Aby sa vytvoril všeobecný rámec pre liečbu pacientov so SLE a úloha interakcie medzi lekárom a pacientom, skupina sa zhodla na 5 princípoch, podľa ktorých si SLE vyžaduje multidisciplinárny, individualizovaný manažment, vzdelávanie pacienta a spoločné rozhodovanie, berúc do úvahy náklady pre pacientov a spoločnosť by sa mali zvážiť pri každej aktivite ochorenia SLE pri prezentácii (frekvencia závisí od rozhodnutia lekára) a posúdiť poškodenie orgánov pomocou overených nástrojov (aspoň raz za rok). Pracovná skupina dospela k 13 odporúčaniam v oblastiach optimálneho používania bežne používaných liekov (1-4), orgánových prejavov (5-12) a iných liečebných postupov a komorbidít.

Medzi odporúčané hlavné body patrí:

●Hydroxychlorochín sa má podávať všetkým pacientom so SLE v cieľovej dávke 5 mg/(kg·d) a má sa zvážiť individuálne riziko erytému a retinálnej toxicity.

●Kortikosteroidy by sa mali používať ako „premosťovacia terapia“ počas aktivity ochorenia a mali by sa minimalizovať a podľa možnosti vysadiť na udržiavaciu liečbu.

●Zvážte cyklofosfamid a rituximab v prípade ťažkého a refraktérneho ochorenia.

●Pri liečbe LN s použitím belimumabu alebo inhibítorov kalcineurínu je potrebné zvážiť rôzne charakteristiky pacienta.

●Poskytnúť holistický prístup k starostlivosti o pacientov so SLE, ktorí vyžadujú imunosupresívnu liečbu a tých, ktorí vyžadujú doplnkovú liečbu.

●Vykonajte kontrolu kvality v tabuľkovej forme ako kontrolný zoznam toho, ako sa vykonáva lekárska a ošetrovateľská starostlivosť.

(2) NLRP12 slúži ako vrodený imunitný kontrolný bod, ktorý inhibuje signalizáciu interferónu (IFN) a spomaľuje progresiu LN

Vo februári 2023 J Clin Invest zverejnil nový mechanizmus regulácie kľúčového cytokínu IFN pri SLE. NLRP12 je proteín NLR obsahujúci Pyrín, ktorý je negatívnym regulátorom aktivácie vrodenej imunity a produkcie IFN typu I (IFN-I). Vo februári 2023 Szu-Ting Chen a spol. zistili, že hladina expresie NLRP12 v mononukleárnych bunkách periférnej krvi pacientov so SLE bola nízka a negatívne korelovala s hladinami expresie IFNA a aktivitou ochorenia. Pri liečbe IFN-I je expresia NLRP12 potlačená epigenetickou reguláciou závislou od transkripčného faktora súvisiaceho s Runtom 1-, ktorá zvyšuje negatívnu spätnú väzbu medzi nízkou expresiou NLRP12 a produkciou IFN-I. Znížené hladiny proteínu NLRP12 v monocytoch SLE korelujú so spontánnou aktiváciou vrodenej imunitnej signalizácie a hyperreaktivitou na stimuláciu nukleových kyselín. Myši Nlrp12-/- liečené Pristanem vykazujú zvýšené zápaly a imunitné reakcie. U myší s deficitom NLRP{17}}senzitívnych na SLE je charakterizovaná výrazná hypertrofia lymfoidného tkaniva. Okrem toho dochádza k zvýšenej produkcii autoprotilátok, zvýšenému ukladaniu IgG v glomeruloch, hromadeniu monocytov a zhoršeniu funkcie obličiek. Všetky sú exprimované charakteristickým spôsobom závislým od IFN-I v myšacích modeloch. Štúdia odhalila významnú súvislosť medzi nízkou expresiou NLRP12 a progresiou SLE, čo naznačuje vplyv NLRP12 na homeostázu a imunitnú toleranciu.

(3) Nové patogénne varianty DDX58 spôsobujú nadmernú aktiváciu RIG-I a vedú k LN

Vo februári 2023 publikoval Journal of the American Society of Nephrology výsledky patogénneho génového variantu DDX58 identifikovaného celoexómovým sekvenovaním v kohorte čínskych pacientov s LN. Štúdia objavila nový DDX58 patogénny variant R109C v piatich nepríbuzných rodinách LN. Mutant DDX58 R109C je mutácia so ziskom funkcie, ktorá znižuje jeho inhibičnú funkciu, čo vedie k hyperaktivácii RIG-I, zvýšenej ubikvitinácii RIG-I K63, náboru MAVS a zvýšenej signalizácii IFN-I. Analýza transkriptómu zistila zvýšenú signalizáciu IFN špecificky v monocytoch pacienta. Liečba inhibítorom JAK (baricitinib 2 mg/deň) môže účinne potlačiť signál IFN u 1 pacienta. Výsledky naznačujú, že nový variant DDX58 R109C spôsobujúci LN spája ochorenie IFN s LN, čo naznačuje budúce cielené terapie založené na patogénnej etiológii.

(4) Mechanizmus inhibítorov sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) pri liečbe LN

V októbri 2023 Annals of Rheumatism zverejnil experimentálny dôkaz, že inhibítory SGLT2 mohli hrať pozitívnu ochrannú úlohu v LN. Táto štúdia prostredníctvom pokusov na zvieratách ukázala, že empagliflozín môže významne znížiť hladinu dsDNA v krvi, kreatinínu v krvi a hladiny bielkovín v moči u myší so SLE a môže významne zmierniť poškodenie obličkového tkaniva. Štúdie zistili, že SGLT2 je vysoko exprimovaný v podocytoch pacientov s LN a myší a môže súvisieť s poškodením podocytov. Inhibítory SGLT2 môžu chrániť podocyty znížením hladiny zápalu NLRP3, inhibíciou aktivity mTORC1 a podporou autofágie. Štúdia zároveň retrospektívne analyzovala 9 pacientov s LN, ktorí dostávali liečbu inhibítormi SGLT2 a zistila, že po 2 mesiacoch sledovania sa hladina proteinúrie u pacienta znížila o 29,6 % na 96,3 % a počas obdobia liečby inhibítorom SGLT2 sa u pacienta zlepšila sa funkcia obličiek. držte to stabilné. Výsledky poskytujú nový teoretický základ pre neimunosupresívnu liečbu LN.

(5) Daratumumab v liečbe refraktérnej LN

V auguste 2023 časopis „Nature Medicine“ publikoval výsledky daratumumab (monoklonálna protilátka proti CD38 zameraná na plazmatické bunky) pri liečbe 6 pacientov s refraktérnou LN. Po roku liečby monoklonálnymi protilátkami sa zlepšenie nezlepšilo len u jedného pacienta. Po 3 mesiacoch 3 zo zvyšných 5 pacientov dosiahli úplnú renálnu remisiu a 2 dosiahli čiastočnú renálnu remisiu. Po 12 mesiacoch klesla priemerná hladina sérového kreatinínu v tejto skupine z 2,3 mg/dl na 1,5 mg/dl a celková proteinúria klesla z priemerných 5,6 g/d na 0,8 g/d. Počas liečby sa hladiny gama-IFN znížili, hladiny interleukínu-10 sa zvýšili, hladiny faktora dozrievania B-buniek sa znížili a nezistili sa žiadne cirkulujúce bunky CD38. Táto štúdia naznačuje, že zacielenie na iné B bunkové systémy ako bunky exprimujúce CD{21}} môže byť terapeutickým smerom pre tento typ pacientov.

(6) Údaje z analýzy podskupín belimumabu pri liečbe LN

2023. marca publikoval časopis American Journal of Kidney Diseases výsledky analýzy podskupín východoázijskej populácie v klinickej štúdii BLISS-LN fázy III. Do štúdie bolo zaradených 142 pacientov s LN z pevninskej Číny, Hongkongu, Južnej Kórey a Taiwanu, ktorí dostávali belimumab (n=74) alebo placebo (n=68) plus štandardnú liečbu. Pacienti dostávali intravenózne belimumab 10 mg/kg alebo placebo plus štandardnú liečbu (perorálne kortikosteroidy a indukciu cyklofosfamidu, po ktorej nasledovala udržiavacia liečba azatioprínom alebo indukcia a udržiavanie MMF) a celková doba pozorovania bola 104 týždňov. Podľa uváženia skúšajúceho možno počas indukčného obdobia podať 1 až 3 intravenózne pulzy metylprednizolónu, vždy 500 až 1 000 mg. Primárnym koncovým ukazovateľom bola primárna renálna odpoveď účinnosti v 104. týždni [PERR, to znamená UPCR 0,7 g/g alebo menej, zníženie eGFR nepresahujúce 20 % alebo väčšie alebo rovné 60 ml/(min·1,73 m2) a žiadne zlyhanie liečby]. Medzi kľúčové sekundárne koncové ukazovatele patrí úplná renálna odpoveď (CRR, pomer bielkovín v moči ku kreatinínu<0.5 g/g, eGFR reduction not more than 10% or ≥90 ml/(min·1.73m2), and no treatment failure) at week 104; PERR at 52 weeks; time to kidney-related events or death and safety. The study results showed that at week 104, compared with the placebo, the belimumab group had PERR [53% vs 37%; OR, 1.76 (95% CI, 0.88-3.51)] and CRR [35% vs 25%; OR, 1.73 (95%CI, 0.80~3.74)] higher. At week 52, the belimumab group was more likely to achieve PERR [62% vs 37%; OR, 2.74 (95% CI, 1.33-5.64)]. Compared with placebo, belimumab reduced the risk of kidney-related events or death at any time [HR, 0.37 (95% CI, 0.15 to 0.91)]. Safety was similar across treatment groups.

(7) Bezpečnosť a účinnosť Voclosporinu pri liečbe LN

V júli 2023 zverejnila Arthritis & Rheumatology výsledky štúdie AURORA 2, ktorá hodnotila voklosporín v porovnaní s placebom u pacientov s LN, ktorí po ukončení jednoročnej štúdie AURORA 1 dostávali ďalšie dva roky liečby. dlhodobú bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť. Zaradení pacienti pokračovali v dvojito zaslepenej liečbe voklosporínom alebo placebom ako randomizovaní v AURORA 1 v kombinácii s MMF a nízkymi dávkami kortikosteroidov. Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli bezpečnosť hodnotená nežiaducimi účinkami a biochemické a hematologické hodnotenia a účinnosť hodnotená renálnou odpoveďou. Celkovo sa AURORA 2 zúčastnilo 216 pacientov. Liečba bola dobre tolerovaná, pričom štúdiu dokončilo {{10}},1 % pacientov a nezaznamenali sa žiadne neočakávané bezpečnostné signály. Nežiaduce udalosti sa vyskytli u 86 % pacientov v skupine s voklosporínom au 8 {{3{4{4}{51}}}}}} % pacientov v kontrolnej skupine, v uvedenom poradí. Profil nežiaducich udalostí bol podobný ako v AURORA 1, ale frekvencia bola znížená. Vedci uviedli, že nežiaduce udalosti zníženého eGFR a hypertenzie sa vyskytli častejšie v skupine s voklosporínom ako v kontrolnej skupine (10,3 % vs. 5,0 % a 8,6 % vs. 7,0 %). Priemerná korigovaná eGFR bola v normálnom rozmedzí a stabilná v oboch liečebných skupinách. Sklon eGFR počas dvoch rokov v skupine s voklosporínom bol -0,2 ml/(min·1,73 m2) (95 % CI, -3,0 až 2,7), v porovnaní s -5. 4 ml/(min·1,73 m2) (95 % CI, -3,0 až 2,7) v kontrolnej skupine. CI, -8.4~2.3). Proteinúria sa počas 3 rokov liečby naďalej zlepšovala a renálna odpoveď bola vyššia v skupine s voklosporínom (50,9 % oproti 39,0 %; OR 1,74; 95 % CI, 1.{56}},03). Po 3 rokoch sledovania údaje preukazujú bezpečnosť a účinnosť dlhodobej liečby cyklosporínom u pacientov s LN.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, sa týka stavu, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok hromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižujú oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.