Pokrok vo výskume mechanizmu iónov medi a renálnej fibrózy v roku 2023

Chronické ochorenie obličiek (CKD) je abnormálna štruktúra alebo funkcia obličiek spôsobená rôznymi príčinami po dobu dlhšiu alebo rovnú 3 mesiacom. Bez ohľadu na príčinu je CKD charakterizovaná progresívnou stratou nefrónov, mikrovaskulárnym poškodením, zníženou regeneračnou kapacitou, zápalom, oxidačným stresom a metabolickými zmenami, ktoré v konečnom dôsledku vedú k zlyhaniu obličiek a konečnému štádiu ochorenia obličiek. Epidemiologické štúdie ukazujú, že od roku 1990 do roku 2019 sa prevalencia CKD výrazne zvýšila zo 6,7 % na 10,6 %. Spomedzi nich 10 % až 15 % pacientov s CKD progredovalo do konečného štádia renálneho ochorenia a vyžadovalo si celoživotnú dialyzačnú liečbu, čo prinieslo veľkú škodu spoločnosti a rodinám. Prinášame veľké bremeno [1-2]. Renálna fibróza je bežným patologickým znakom a konečným prejavom CKD. Medzi jeho morfologické charakteristiky patrí glomeruloskleróza, renálna tubulárna atrofia, intersticiálny chronický zápal a tvorba jaziev. Je to spôsobené nadmerným ukladaním zložiek extracelulárnej matrice vrátane kolagénu. Do [2~3]. Výskum renálnej fibrózy bol vždy horúcim miestom vo výskume CKD a viac ako 50 % výskumu sa každoročne zameriava na renálnu fibrózu.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

Meď je pre organizmy nevyhnutným stopovým prvkom. Ako kofaktor alebo štrukturálna zložka enzýmov sa zúčastňuje rôznych životných aktivít, ako je zachytávanie voľných radikálov, syntéza spojivového tkaniva, tvorba pigmentu, imunitná regulácia a syntéza neuromedínu [4 ~ 5]. Meď má v tele prísne mechanizmy absorpcie, distribúcie a metabolizmu. Extracelulárne ióny medi existujú vo forme Cu (II) a môžu sa priamo viazať na transportér dvojmocného kovu 1, ale tieto ióny medi nemôžu byť bunkami priamo využité [6]. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že rôzne typy buniek majú podobné cesty príjmu medi. Dve reduktázy transmembránových epiteliálnych antigénov 2 a 3 ľudskej prostaty 6- sú zodpovedné za redukciu Cu (II) na povrchu buniek cicavcov na Cu (I). )[7]. Potom sa Cu(Ⅰ) môže viazať na transportér medi 1 (CTR1) a preniesť sa do bunky.

Tri hlavné proteíny transportujú medené ióny do subcelulárnych organel: (1) Superoxiddismutáza 1 medený chaperón, ktorý môže dodávať meď do SOD1. (2) Cytochróm c oxidáza medený chaperón (COX17), kyvadlová doprava medzi cytoplazmou a mitochondriami, prenášajúca meď do cytochrómoxidázy dvoma dráhami; jeden transportuje ióny medi do cytochrómoxidázy chýba proteín 1 alebo 2, oba proteíny sú umiestnené na vnútornej membráne mitochondrií a prenášajú ióny medi do miesta medi A podjednotky 2 cytochróm c oxidázy; druhý sa prenesie do zostavovacieho proteínu cytochróm c oxidázy, cytochrómu c. Zostavovací proteín oxidázy môže dodávať ióny medi do miesta medi B podjednotky 1 oxidázy cytochrómu c [8]. Štúdie uvádzajú, že proteín, ktorý prenáša ióny medi z cytoplazmy do mitochondrií, je neidentifikovaný aniónový proteín medi [9]. (3) Antioxidačný proteín 1 prenášača medi môže prijímať ióny medi dodávané CTR1 a transportovať ich do Golgiho aparátu. Ióny medi vstupujúce do Golgiho aparátu potom poskytujú meď enzýmom medi lokalizovaným v Golgiho aparáte prostredníctvom peptidu ATPázy transportujúceho ión medi a peptidu ATPázy transportujúceho ión medi, najmä vrátane tyrozinázy [10] a superoxiddismutázy 3 [11], LOX[12]. atď. Keď je v bunke príliš veľa iónov medi, peptid ATPázy transportujúci ión medi/peptid ATPázy transportujúci ión medi sa môže premiestniť do bunkovej membrány, aby vypudil prebytočné ióny medi z bunky a udržal vnútrobunkovú homeostázu medi [13].

Ióny medi súvisia s výskytom a rozvojom fibrózy v rôznych orgánoch. Pri rôznych fibrózach orgánov sú zvýšené tkanivové ióny medi. Wang a kol. zistili, že preťaženie meďnatými iónmi spôsobilo tvorbu mitochondriálnych reaktívnych foriem kyslíka, čo podporuje génovú expresiu súvisiacu s fibrózou a diferenciáciu myofibroblastov [14]. Akumulácia medi v mitochondriách kardiomyocytov indukuje poškodenie mitochondrií, uvoľňovanie cytochrómu c a bunkovú apoptózu, čo ďalej vedie k poškodeniu srdca a zhoršuje srdcovú fibrózu [15]. Pri Wilsonovej chorobe sa ióny medi abnormálne hromadia v mitochondriách. Pri použití chelátorov medi penicilamín alebo metanektín sa výrazne zlepšuje štruktúra a funkcia mitochondrií a zmierňuje sa fibróza pečene [16]. Ióny medi v plazme sú výrazne zvýšené u pacientov s renálnym zlyhaním, čo naznačuje, že ióny medi sa do určitej miery akumulujú v tele pri poruche funkcie obličiek [17]. Podobne v modeli diabetu u potkanov môže použitie selektívnych chelátorov dvojmocných iónov medi inhibovať aktiváciu abnormálneho transformujúceho rastového faktora 1 (TGF- 1) a zlepšiť renálnu fibrózu [18]. Mechanizmus, ktorým ióny medi spôsobujú poškodenie funkcie obličiek a renálnu fibrózu, však nie je známy.

Výskum našej výskumnej skupiny sa zameriava najmä na úlohu iónov medi a ich príbuzných dráh pri renálnej fibróze. Predchádzajúce štúdie zistili, že ióny medi v plazme sa významne zvýšili u pacientov so zlyhaním obličiek, čo naznačuje, že ióny medi sa do určitej miery akumulujú v tele, keď je funkcia obličiek narušená [17]. Uskutočnili sme predbežný prieskum. Zistili sme, že na potkanom modeli renálnej fibrózy spôsobenej jednostrannou ureterálnou obštrukciou bol obsah medi v obličkovom tkanive významne zvýšený; expresia CTR1 bola zvýšená v oboch modeloch fibrózy aj v obličkovom tkanive pacientov s renálnou fibrózou. Podobné výsledky sa našli v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách a fibroblastoch ošetrených TGF{2}}. Mechanicky sa upregulácia CTR1 opiera o signálnu dráhu TGF- 1-Smad3 a výsledky imunoprecipitácie chromatínu tiež dokázali, že Smad sa môže viazať na promótor CTR1 v obličkových fibroblastoch. Zvýšená CTR1 spôsobuje zvýšený intracelulárny prítok medi. Zvýšené intracelulárne ióny medi aktivujú lyzyloxidázu (LOX) na zvýšenie zosieťovania kolagénu a elastínu, čím podporujú renálnu fibrózu. Použitie chelátora iónov medi amóniumtetratiomolybdénanu alebo down-regulácie CTR1 na zníženie intracelulárnych iónov medi môže zlepšiť renálnu fibrózu indukovanú jednostrannou ureterálnou obštrukciou a inhibovať aktiváciu renálnych fibroblastov indukovanú TGF- 1. Stručne povedané, intracelulárna akumulácia medi aktivuje LOX a podporuje zosieťovanie kolagénu a elastínu, čo vedie k zvýšenej renálnej fibróze. Inhibícia intracelulárneho preťaženia meďou môže byť potenciálnym spôsobom redukcie renálnej fibrózy [5]. Avšak pri renálnej fibróze nie je distribúcia intracelulárnych iónov medi neznáma.

17. marca 2022 publikoval výskumník výskumnú prácu týkajúcu sa smrti medi v špičkovom medzinárodnom akademickom časopise Science [19]. Táto štúdia potvrdzuje v ľudských bunkách, že bunková smrť závislá od medi je nový typ bunkovej smrti, ktorý sa líši od známych mechanizmov bunkovej smrti. Keď sú známe metódy bunkovej smrti (ako je apoptóza, pyroptóza, feroptóza) blokované, nekróza atď., ióny medi môžu stále indukovať bunkovú smrť. Výskumný tím pomenoval tento spôsob bunkovej smrti – medená smrť. Výskumný tím ďalej odhalil mechanizmus smrti medi. K tejto bunkovej smrti závislej od medi dochádza prostredníctvom priamej väzby iónov medi na mastné acylované zložky v cykle trikarboxylových kyselín pri mitochondriálnom dýchaní, čo vedie k agregácii mastných acylovaných proteínov a následnému zníženiu koncentrácie proteínov klastra železa a síry, čo spôsobuje proteotoxicitu. stres a v konečnom dôsledku smrť buniek.

Mitochondrie nie sú len dôležitými zásobárňami medi, ale aj hlavnými organelami využívajúcimi meď v bunke. Pretože renálne tubulárne bunky vyžadujú veľké množstvo ATP na udržanie telesných tekutín a acidobázickej rovnováhy. Preto sú obličky bohaté na mitochondrie. Predchádzajúce štúdie ukázali, že apoptotické tubulárne epitelové bunky môžu podporovať renálnu fibrózu prostredníctvom parakrinných profibrotických faktorov alebo imunitných reakcií. Apoptóza sa delí na endogénne a exogénne dráhy a mitochondrie hrajú ústrednú úlohu v procese endogénnej apoptózy buniek. Vzťah medzi preťažením meďou v mitochondriách renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek a mitochondriálnou funkciou, bunkovou apoptózou a renálnou fibrózou nebol hlásený. Je potrebné objasniť úlohu a regulačný mechanizmus homeostázy medi v mitochondriách.

Náš najnovší publikovaný výskum dokazuje, že akumulácia iónov medi ovplyvňuje aktivitu mitochondriálneho komplexu dýchacieho reťazca IV, čo spôsobuje poškodenie buniek a zhoršuje renálnu fibrózu [20]. Mitochondriálna štruktúra sa môže zlepšiť po liečbe chelátormi TM. Táto štúdia sa zameriava na poškodenie mitochondrií sprostredkované preťažením meďnatými iónmi v mitochondriách, objasňuje špecifické mechanizmy, ktorými sa akumulácia iónov medi v mitochondriách za fibrotických podmienok podieľa na mitochondriálnom štrukturálnom a funkčnom poškodení, bunkovej apoptóze a renálnej fibróze inhibíciou aktivity dýchacích ciest. reťazový komplex IV. Molekulárne mechanizmy. Táto štúdia zároveň skúma dôležitú úlohu vysoko exprimovaného transportéra medi COX17 pri zmierňovaní intramitochondriálneho preťaženia a rozširuje pochopenie skorého kompenzačného mechanizmu renálnej fibrózy.

Hoci zvýšené ióny medi môžu spôsobiť rôzne formy a rôzne stupne poškodenia buniek, stojí za zmienku, že štúdie dokázali, že mierna bunková smrť medi môže zmierniť pľúcnu fibrózu inhibíciou aktivácie fibroblastov [21]. Vzťah a ovplyvňujúci mechanizmus medzi preťažením meďnatými iónmi a renálnou fibrózou si preto zaslúžia ďalšie skúmanie.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátane ochorení obličiek. Získava sa zo sušených stoniek Cistanche deserticola, rastliny pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche sú fenyletanoidové glykozidy, echinakozid a akteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, je stav, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok hromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižujú oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.