Endotelová dysfunkcia sietnice: Pohľad na dlhodobé riziko zlyhania obličiek

V tejto štúdii Theuerle a spolupracovníci [1] opisujú zaujímavú súvislosť medzi mikrovaskulárnou endotelovou dysfunkciou sietnice a poškodením obličiek u jedincov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi. Interakcia medzi ochorením obličiek a kardiovaskulárnych ochorení je dobre známa a pacienti trpiaci chronickým ochorením obličiek (CKD) zažívajú časté kardiovaskulárne (CV) príhody [2,3].

Kliknite kúpiť Cistanche pre chronické ochorenie obličiek

Predchádzajúce dôkazy naznačujú, že arteriolárne zúženie sietnice je prítomné v určitých podskupinách pacientov s vysokým rizikom ochorenia CV, ako sú pacienti s cukrovkou a hypertenziou [4,5]. Podobne niektoré riadky dôkazov naznačujú, že najmä u pacientov s cukrovkou pomáha "bližší pohľad" na príznaky retinopatie pri predpovedaní rizika CKD [6]. Zatiaľ čo zmeny vaskulatúry sietnice môžu odrážať zmeny v iných cieľoch orgánov, ako sú obličky, doteraz sa nedosiahol konsenzus o úlohe analýzy ciev sietnice pri predpovedaní rizika [7].

Práca Theuerle et al. [1] by sa mala pripísať za to, že použila skôr funkčné než morfologické posúdenie vaskulatúry sietnice. Lineárne regresné modely so zmiešaným účinkom predstavujú rôzne zdroje náhodnej variability vyplývajúcej z opakovaných meraní funkcie obličiek prijatých v priebehu času v tom istom subjekte (variabilita v rámci osoby), ako aj variabilitu vznikajúcu medzi rôznymi subjektmi (variabilita medzi jednotlivcami). Preto autori použili najvhodnejšiu metodiku na dlhodobé vyhodnotenie komplexného vzťahu medzi dysfunkciou sietnice a obličkovej cievnej dysfunkcie. Okrem toho je silnou stránkou tejto štúdie doplnenie morfologického alebo statického posúdenia vaskulatúry sietnice funkčným alebo dynamickým hodnotením. Funkčný test môže diskriminovať ohrozené osoby od osôb so zavedeným zhoršeným mikrocirkuláciou bez ohľadu na východiskový rizikový profil. V tejto štúdii [1] nebol priemer sietnice spojený s funkciou obličiek ani na začiatku, ani s následným sledovaním, zatiaľ čo arteriálna dilatácia sietnice bola spojená s oboma. To naznačuje, že hodnotenie markerov zavedeného poškodenia mikrocirkuláciou u pacientov s vysokým rizikom CV pridáva malú prognostickú hodnotu. Na druhej strane funkčný test môže preskúmať reziduálnu endotelovú funkciu mikrocirkulácie, ktorá môže predstavovať akýsi fyziologický "nárazník" schopný zmierniť potenciálnu barotraumu do systému CV, keď je vystavená stresorom. Preto bez ohľadu na východiskový rizikový profil KV alebo východiskové morfologické hodnotenie arteriol sietnice môže funkčné hodnotenie endotelu pridať prognostickú hodnotu k predpovedi rizika CKD (pozri doplnkovú tabuľku 1 uverejneného dokumentu) [1]. Táto interpretácia je potvrdená pozorovaním, že súvislosť medzi sietnicovou a renálnou arteriolárnou funkciou mizne u jedincov so zavedeným CKD [1]. Hoci autori neuvádzajú referenčný rozsah, nižšia rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) bola spojená s horšou reakciou na dilatáciu vyvolanú blikajúcim svetlom (FI-RAD) na začiatku (tabuľka 2 uverejneného príspevku) [1]. V CKD môžu iné endotelové škodlivé faktory, ako je endotelín-1 alebo iné uremické toxíny [8,9], preťaženie objemu [10] a oxidačný stres [11], vysvetliť otupenú reakciu sietnice na svetlo. Endotelová dysfunkcia sa však postupne stáva rozšírenejšou, pretože sa skúmajú pokročilejšie štádiá CKD [11]. Zatiaľ čo sérové faktory čiastočne zodpovedajú za tieto zistenia, niektoré línie dôkazov naznačujú, že dlhodobé vystavenie faktorom podporujúcim endotelovú dysfunkciu môže vyvolať histopatologické zmeny v štruktúre arteriálnej steny [10]. Zatiaľ čo tieto štrukturálne zmeny môžu byť vnímané ako adaptívny mechanizmus vystavenia endotelu toxickému prostrediu, menia aj viskoelastické vlastnosti a funkčnosť arteriálnej steny [12 – 14]. V týchto súvislostiach obnovenie homeostázy zvráti funkčné poškodenie cievnej funkcie pravdepodobne bez ovplyvnenia arteriálnej štruktúry [13]. Ak sa však homeostáza neobnoví, ako v CKD, nasledujú funkčné aj morfologické zmeny v arteriálnej stene a stávajú sa nezvratnými a postupne závažnejšími [12–14]. Nižšia FI-RAD preto môže naznačovať väčšiu kumulatívnu rizikovú záťaž cv, ako to môže byť v prípade subjektov trpiacich CKD.

V súlade s tým, čo uviedli Theuerle a spolupracovníci [1] pre mikrocirkuláciu sietnice, ďalšie línie dôkazov naznačujú, že rôzne markery abnormálnej arteriálnej funkcie alebo morfológie makrocirkulácie, ako je zvýšená arteriálna stuhnutosť alebo vaskulárna kalcifikácia, sú postupne bežnejšie v pokročilých štádiách CKD (obr. 1) [13,14]. Hoci mechanizmy ešte nie sú objasnené, je pravdepodobné, že opakované poranenia endotelu prispievajú k rozvoju aterosklerotického plaku a/alebo vaskulárnej kalcifikácie [12]. Tieto sú ďalej podporované v začarovanom kruhu zápalom alebo metabolickými abnormalitami, ako sú tie, ktoré charakterizujú CKD [15].

Nedostatočná súvislosť medzi FI-RAD a poklesom funkcie obličiek u pacientov s CKD na začiatku štúdie [1] ďalej potvrdzuje hypotézu, že hodnotenie endotelovej funkcie sietnice môže byť užitočné u pacientov bez stanoveného poškodenia obličiek. Hoci neintuitívne, pozorovanie väčšieho ročného poklesu eGFR u pacientov s normálnou funkciou obličiek pri začatí štúdie možno vysvetliť odlišným používaním nefroprotektívnych liekov, ako sú tie, ktoré pôsobia na renin-angiotenzín-aldosterónový systém u pacientov s eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" (table="" 1="" of="" the="" published="" paper)="" [1].="" of="" note,="" ace="" inhibitors="" were="" associated="" with="" a="" reduced="" loss="" of="" gfr="" among="" patients="" with="" baseline="" ckd="" (table="" 3="" of="" the="" published="" paper)="" [1].="" alternatively,="" it="" would="" be="" interesting="" to="" know="" whether="" among="" patients="" with="" gfr="">90 ml/min/1,73 m2 na začiatku štúdie autori zahŕňali pacientov s glomerulárnou hyperfiltráciou (t. j. GFR >120 ml/min/1,73 m2), renálnym kompenzačným stavom, ktorý môže napodobňovať FI-RAD. Rôzne podnety, ako je jedlo s vysokým obsahom bielkovín, glukagón a dopamín, môžu vyvolať zníženie tubuloglomerulárnej spätnej väzby a podporiť glomerulárnu hyperfiltráciu. Zatiaľ čo prechodná hyperfiltrácia umožňuje väčšie odstránenie toxínov potrebné napríklad po jedle s vysokým obsahom bielkovín [16], chronické vystavenie glomerulárnych štruktúr zvýšenému tlaku podporuje dlhodobé poškodenie glomeruláru a stratu funkcie obličiek, napríklad pri cukrovke [16]. Preto by bolo zaujímavé posúdiť, či sú FI-RAD a glomerulárna filtrácia lineárne spojené a či je hyperfiltrácia obličiek spojená s inou reakciou FI-RAD. Okrem toho môže referenčný rozsah pre FI-RAD poskytnúť užitočné informácie.

Hoci budúce potvrdenie endotelovej funkcie sietnice je potrebné na posúdenie jej prognostickej hodnoty pred navrhnutím jej implementácie v klinickej praxi, štúdia Theuerle a spolupracovníkov [1] objasňuje jednoduchý nástroj v kancelárii, ktorý sľubuje riziko stratifikácie CKD u jedincov s ochorením koronárnych artérií a vysokým rizikovým profilom KV.

Vyhlásenie o konkurenčnom záujme

Autori prehlasujú, že nemajú žiadne známe konkurenčné finančné záujmy alebo osobné vzťahy, ktoré by mohli ovplyvniť prácu uvedenú v tomto dokumente.

Referencie

[1] J.D. Theuerle, A.H. Al-Fiadh, E. Wong, et al., Mikrovaskulárna funkcia Retinal predpovedá chronické ochorenie obličiek u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, ateroskleróza (2021).

[2] A.S. Go, G.M. Chertow, D. Fan, C.E. McCulloch, C.Y. Hsu, Chronické ochorenie obličiek a riziká smrti, kardiovaskulárnych príhod a hospitalizácie, N. Engl. J. Med. 351 (2004) 1296–1305.

[3] S. Thompson, M. James, N. Wiebe, et al., Príčina smrti u pacientov so zníženou funkciou obličiek, J. Am. Soc. Nephrol. 26 (2015) 2504–2511.

[4] C.Y. Cheung, M.K. Ikram, C. Sabanayagam, T.Y. Wong, Mikrovaskulatúra Sietnice ako model na štúdium prejavov hypertenzie, Hypertenzia 60 (2012) 1094–1103.

[5] T.Y. Wong, J. Coresh, R. Klein, et al., Mikrovaskulárne abnormality sietnice a dysfunkcia obličiek: riziko aterosklerózy v komunitnej štúdii, J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2004) 2469–2476.

[6] C. Sabanayagam, E.S. Tai, A. Shankar, J. Lee, C. Sun, T.Y. Wong, Arteriolárne zúženie sietnice zvyšuje pravdepodobnosť chronického ochorenia obličiek pri hypertenzii, J. Hypertens. 27 (2009) 2209–2217.

[7] W.K. Lye, E. Paterson, C.C. Patterson, et al., Systematický prehľad a metaanalýza na úrovni účastníkov zistila malú súvislosť mikrovaskulárneho kalibru sietnice so zníženou funkciou obličiek, Kidney Int. 99 (2021) 696–706.

[8] O. Fourdrinier, G. Glorieux, B. Brigant, et al., Syndecan-1 a voľné hladiny indoxylsulfátu sú spojené s miR-126 pri chronickom ochorení obličiek, int. J. Mol. Sci. (2021) 22.

[9] B.G. Hsu, C.H. Wang, Y.H. Lai, J.P. Tsai, Hladina galektínu v sére-3 je pozitívne spojená s endotelovou dysfunkciou u pacientov s chronickým ochorením obličiek štádia 3 až 5, Toxíny 13 (2021).

[10] J. Koch, R.S. Hijmans, M. Ossa Builes, et al., Priame dôkazy o endotelovej dysfunkcii a strate glykokalyxu pri dermálnych biopsiách pacientov s chronickým ochorením obličiek a ich súvislosti s markermi preťaženia objemu, Front. Bunka Dev. Biol. 9 (2021) 733015.

[11] M.I. Yilmaz, M. Saglam, K. Caglar, et al., Determinanty endotelovej dysfunkcie v CKD: oxidačný stres a asymetrický dimetyllarginín, Am. J. Kidney Dis. 47 (2006) 42 – 50.

[12] A.J. Brown, Z. Teng, P.C. Evans, J.H. Gillard, H. Samady, M.R. Bennett, Úloha biomechanických síl v prírodnej histórii koronárnej aterosklerózy, Nat. Rev. Cardiol. 13 (2016) 210–220.

[13] A. Bellasi, E. Ferramosca, C. Ratti, Arteriálna stuhnutosť pri chronickom ochorení obličiek: užitočnosť markera poškodenia ciev, int. J. Nefrol. 2011 (2011) 734832.

[14] A. Bellasi, P. Raggi, Cievne zobrazovanie pri chronickom ochorení obličiek, Curr. Opin. Nefrol. Hypertens. 21 (2012) 382–388.

[15] A. Bellasi, P. Raggi, Metabolizmus kostí a kardiovaskulárne ochorenia: prehliadaná asociácia? Ateroskleróza 335 (2021) 87–88. [16] A. Armenta, M. Madero, B. Rodriguez-Iturbe, Funkčná rezerva obličky, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. (2021).

Antonio Bellasi* Oddelenie medicíny, oddelenie nefrológie, Ente Ospedaliero Cantonale, 6978, Lugano, Švajčiarsko Davide Salera Oddelenie medicíny, Oddelenie nefrológie, Ente Ospedaliero Cantonale, 6978, Lugano, Švajčiarsko Luca Di Lullo Oddelenie nefrológie a dialýzy, L. Parodi - Nemocnica Delfino, 00034, Colleferro, Italy

pre viac information:ali.ma@wecistanche.com