Mikrovaskulárna funkcia sietnice predpovedá chronické ochorenie obličiek u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi

Abstraktné

1. Pozadie a ciele

Endoteliálna dysfunkcia je prekurzorom aterosklerózy a podieľa sa na koexistencii kardiovaskulárneho ochorenia (CVD) a chronického ochorenia obličiek (CKD). Skúmali sme, či je prítomná retinálna mikrovaskulárna dysfunkcia u subjektov s poruchou funkcie obličiek a predpovedáme dlhodobú progresiu CKD u pacientov s CVD.

2. Metódy

V jednocentrovej prospektívnej observačnej štúdii sa dynamickej analýze ciev sietnice podrobilo 253 jedincov s ochorením koronárnych artérií a rizikovými faktormi CVD. Mikrovaskulárna dysfunkcia sietnice sa kvantifikovala meraním retinálnej arteriolárnej a venulárnej dilatácie v reakcii na stimuláciu blikaním svetla. Sériové hodnotenie funkcie obličiek sa uskutočňovalo počas mediánu 9,3 roka s použitím odhadovanej GFR (eGFR).

3. Výsledky

Svetlom vyvolaná blikaním sietnice arteriolárna dilatácia (FI-RAD) bola oslabená u pacientov s východiskovou hodnotou eGFR<90 mL/min/1.73 m²v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR väčší alebo rovný 90 ml/min/1,73 m²) (1.0 [0,4–2,1] percent vs. 2.0 [0,8–3,6] percent ; p < 0 01). U pacientov s normálnou funkciou obličiek vykazovali subjekty s najnižšími odpoveďami FI-RAD najväčší ročný pokles eGFR. V uni- a multivariabilnej analýze medzi jedincami s normálnou funkciou obličiek bolo 1-percentné zníženie FI-RAD spojené so zrýchleným poklesom eGFR o {{20}}},10 (0,01 , 0,15; p=0,03) a 0,07 ml/min/1,73 m²za rok ({{0}}.00, 0,14; p=0,06). FI-RAD nepredpovedala progresiu CKD u jedincov s východiskovým eGFR<90 mL/min/1.73 m².

4. Závery

Retinálna arteriolárna endoteliálna dysfunkcia je prítomná u pacientov s KVO, ktorí majú skoré štádium CKD a slúži ako indikátor dlhodobej progresie CKD u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Kľúčové slová

Endoteliálna funkcia; Cirkulácia sietnice; Mikrovaskulárna dysfunkcia; Porucha funkcie obličiek; Chronické ochorenie obličiek; Dynamická analýza ciev.

Kliknutím sem získateCistanche výhody pre obličky

Úvod

Kardiovaskulárne ochorenie (CVD) zostáva najväčším prispievateľom k zvýšenej morbidite a úmrtnosti u pacientov s pokročilým chronickým ochorením obličiek (CKD) [1]. Pacienti s CKD nesú neúmerne vysokú záťaž komorbidnými kardiovaskulárnymi poruchami a je u nich väčšia pravdepodobnosť, že zomrú na KVO, ako progresia do konečného štádia ochorenia obličiek (ESKD) [2,3]. Zdá sa, že koexistencia CKD a CVD je spôsobená vplyvom stanovených kardiovaskulárnych rizikových faktorov spolu s netradičnými prispievateľmi vrátane objemového preťaženia a endoteliálnej dysfunkcie [4].

Vaskulárna endoteliálna dysfunkcia, sentinelová príhoda pri rozvoji fokálneho a systémového vaskulárneho ochorenia, je bežným výskytom pri CKD [5] a je spojená s nepriaznivými klinickými výsledkami [6]. Pri CKD bola hlásená zhoršená funkcia endotelu, indikovaná prietokom sprostredkovanou dilatáciou brachiálnej artérie, laserovou dopplerovskou prietokovou metriou a rýchlosťou pulzovej vlny aorty [7–9]. Tieto metódy sú však nepriame, nepresné alebo časovo náročné a vo všeobecnosti merajú funkciu endotelu vo väčších cievach [10,11]. Vzhľadom na to, že mikrovaskulárna endoteliálna dysfunkcia je dôležitou charakteristikou CKD, stanovenie rozsahu a identifikácia pacientov s mikrovaskulárnou endoteliálnou dysfunkciou môže poskytnúť pohľad na vývoj a progresiu ochorenia obličiek.

Retinálna mikrovaskulárna endoteliálna vazodilatácia, fenomén závislý od oxidu dusnatého, poskytuje priamu mieru vaskulárnej reaktivity v mikrocirkulácii sietnice [12]. Zmeny v vaskulárnom kalibri sietnice v reálnom čase možno teraz kvantifikovať ako odpoveď na blikanie difúzneho jasu pomocou pokrokov v zobrazovaní sietnice. Predchádzajúce štúdie dospeli k záveru, že vazodilatácia sietnice vyvolaná blikaním svetla môže byť účinnejšia pri predpovedaní kardiovaskulárnych výsledkov než statické snímky sietnicového fundu [13,14]. Naša skupina preukázala, že atenuovaná arteriolárna endoteliálna funkcia sietnice je nezávislým prediktorom závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE) a mortality zo všetkých príčin u pacientov s alebo s vysokým rizikom ochorenia koronárnych artérií (CAD) [15]. Napriek silnej asociácii medzi retinálnou mikrovaskulárnou endoteliálnou dysfunkciou a CAD, jej implikácia pri CKD zostáva neznáma [16]. Preto sme sa snažili určiť, či je sietnicová mikrovaskulárna endoteliálna funkcia sietnice vyvolaná blikaním svetla oslabená u jedincov s poruchou funkcie obličiek a či znížená mikrovaskulárna funkcia sietnice predpovedá dlhodobú progresiu CKD.

Pacienti a metódy

1. Dizajn štúdie a populácia pacientov

Protokol štúdie schválil Etický výbor pre ľudský výskum v Austine Health (Referencia H2009/03371) na základe etických smerníc Helsinskej deklarácie z roku 1975. Od všetkých pacientov sa získal písomný informovaný súhlas. Subjekty boli prospektívne prijímané v rokoch 2009 až 2010 z Austin Health, fakultnej nemocnice na University of Melbourne v Austrálii. Všetci účastníci (n=253) podstúpili statické a dynamické hodnotenie ciev sietnice a hodnotenie biomarkerov v sére. Kritériá zaradenia zahŕňali aspoň dva tradičné kardiovaskulárne rizikové faktory alebo klinicky stabilnú CAD. Tradičné kardiovaskulárne rizikové faktory zahŕňali diabetes mellitus, dyslipidémiu, hypertenziu, fajčenie cigariet alebo predčasnú ICHS v rodinnej anamnéze. Klinicky stabilná CAD bola definovaná symptómami ischémie myokardu a pozitívnou funkčnou štúdiou alebo aspoň jednou koronárnou angiografickou stenózou väčšou alebo rovnou 50 percentám. Kritériá vylúčenia zahŕňali subjekty s ESKD alebo stavmi zakazujúcimi adekvátne vaskulárne hodnotenie sietnice, vrátane katarakty, predchádzajúceho glaukómu s úzkym uhlom alebo epilepsie.

2. Statické a dynamické zobrazovanie ciev sietnice

Vyšetrenia sietnice sa uskutočňovali v zdravom prostredí s kontrolovanou teplotou medzi 8. a 10 hodinou ráno po 12-hodinovom hladovaní. Vazoaktívne lieky, kofeínové nápoje a nikotín boli vynechané najmenej 12 hodín pred vyšetrením, aby sa minimalizoval vplyv na kaliber cievy. Po dilatácii zrenice pomocou 1 percenta lokálneho tropikamidu sa získali digitálne farebné snímky pomocou fotoaparátu Canon CF-60UVi fundus (Canon, Tokio, Japonsko). Pre každé oko sa získali dve fotografické polia so stredom na optickom disku a makule. Pomocou štandardizovaného počítačového algoritmu (IVAN, University of Wisconsin, USA) sa merali priemery arteriol a venul na 60◦ digitálnych fotografiách očného pozadia v odtieňoch šedej (bez červenej). Pre každú fotografiu bolo zmeraných šesť najväčších arteriol a venul prechádzajúcich zónou medzi 0.{12}} a 1-priemer disku od okraja optického disku a zhrnuté ako ekvivalenty centrálnej retinálnej artérie a žily (CRAE a CRVE ) [17]. Arteriovenózny pomer (AVR) bol definovaný ako pomer CRAE k CRVE. Fokálne arteriolárne zúženie (FAN) a arteriovenózny zárez (AVN) boli kvantifikované na základe metód vyvinutých Hubbardom a kolegami [17]. Všetky obrázky boli získané jedným výskumníkom (AA) a nezávisle analyzované Centrom pre výskum očí v Austrálii (Melbourne, Austrália).

Vazodilatácia sietnice vyvolaná blikajúcim svetlom bola kvantifikovaná pomocou dynamického analyzátora ciev (Imedos Systems UG, Jena, Nemecko) pripojeného k fundusovej kamere Zeiss FF450 (Carl Zeiss Meditec, Nemecko) [16]. Po rozšírení zrenice a 10 minúte odpočinku v zatemnenej miestnosti bola vykonaná dynamická analýza ciev sietnice s pacientom v sede. V horných alebo dolných temporálnych kvadrantoch boli na kontinuálne zaznamenávanie priemerov vybraté arteriolárne a venulárne segmenty v rámci 0.5-až{6}} priemerov disku od okraja optického disku. Merania pozdĺž zvoleného segmentu, najlepšie 1.{28}}-1,5 mm dĺžky, sa začali pri frekvencii 25 Hz, čo umožňuje 25 odčítaní priemeru cievy za sekundu. Po 50 s základného merania bola na 20 s aplikovaná provokácia blikajúcim svetlom pri 12,5 Hz, po ktorej nasledovalo 80 s stáleho osvetlenia, aby sa umožnilo obnovenie základnej línie cievy [18]. Dva identické cykly provokácie a osvetlenia sa následne opakovali, čím sa získal celkový čas experimentu 350 s [19,20]. Meracie cykly sa zaznamenávali na oboch očiach a spriemerovali sa, aby sa vypočítala maximálna retinálna arteriolárna (FI-RAD) a venulárna dilatácia (FI-RVD) indukovaná svetlom blikania, vyjadrené ako percentuálna zmena priemeru cievy oproti východiskovej hodnote [21]. Vnútrotriedne korelačné koeficienty pre retinálny arteriolárny a venulárny priemer naša skupina predtým uvádzala ako 0,99 a 0,98 [19]. Merania FI-RAD a FI-RVD sa tiež ukázali ako vysoko reprodukovateľné, s vnútrotriednymi korelačnými koeficientmi 0,82 a 0,79 [19,20]. Všetky merania sietnice boli vykonané jedným výskumníkom (AA) vyškoleným v hodnotení DVA.

Cistanche účinky na obličky

3. Biochémia plazmy a endotelín-1 a testy

Vzorky venóznej krvi sa získali od všetkých účastníkov nalačno po vyhodnotení ciev sietnice. Vzorky krvi boli uložené na ľade a centrifugované pri 3000 otáčkach za minútu počas 10 minút pri 4 °C. Plazma sa odobrala a skladovala pri -80 ◦C až do extrakcie. Plazmatický endotelín-1 (ET-1) bol kvantifikovaný pomocou predtým opísaného rádioimunotestu s variačným koeficientom v rámci testu 7 percent [22]. Laboratórne testy sa uskutočňovali nezávisle a bez znalosti klinických parametrov (Austin Pathology, Austin Health, Melbourne, Victoria).

4. Následné postupy a renálne výsledky

Sérový kreatinín sa meral v čase zaradenia a počas troch ďalších časových bodov v priebehu štúdie. Načasovanie sériových meraní kreatínu nad rámec základnej hodnoty bolo určené klinickou nevyhnutnosťou podľa riadiacich lekárov subjektu. Hodnoty sérového kreatinínu odrážajúce akútne poškodenie obličiek boli z analýzy vylúčené. Akútne poškodenie obličiek bolo definované podľa kritérií KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) ako 26,5 μmol/l alebo 1,{3}}násobné zvýšenie sérového kreatinínu nad východiskovú hodnotu [23]. Trvalo zvýšený sérový kreatinín počas dvoch po sebe idúcich meraní s odstupom väčším alebo rovným 30 dní bol prijatý ako nová základná hodnota subjektu. Pre pacientov so sériovým meraním kreatinínu počas viacerých po sebe nasledujúcich dní sa na zaradenie vybrala stredná hodnota. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola vypočítaná podľa rovnice CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [24]. Klinické sledovanie vykonali vyšetrovatelia (JT a EW), ktorí boli pri zaradení zaslepení voči klinickým detailom a zahŕňali prehľad nemocničných a lekárskych záznamov. Posudzovanie renálnych výsledkov vykonala komisia vyšetrovateľov (JT, EW a AA) zaslepená ku klinickým detailom, pričom akýkoľvek nesúhlas sa vyriešil konsenzom.

5. Štatistické analýzy

Normálne rozdelené kontinuálne parametre sú vyjadrené ako priemer ± štandardná odchýlka (SD), zatiaľ čo tie so šikmou distribúciou sú uvedené ako medián s medzikvartilovým rozsahom (IQR; 25. až 75. percentil). Normalita údajov bola hodnotená pomocou Shapiro-Wilkovej štatistiky. Základné charakteristiky pacienta, parametre sietnice a miery endotelovej funkcie, stratifikované podľa východiskovej hodnoty eGFR, boli hodnotené pomocou nepárového t-testu, Mann-Whitneyho U testu alebo chí-kvadrát štatistiky, podľa toho, čo je vhodné. Základný vzťah medzi eGFR a FI-RAD bol hodnotený pomocou Pearsonovho korelačného koeficientu.

Na preskúmanie poklesu renálnej funkcie každého účastníka počas trvania štúdie bol prispôsobený lineárny model zmiešaných účinkov s neštruktúrovanou kovarianciou. Účastníci boli zapísaní ako náhodné koeficienty a sklon, zatiaľ čo základná skupina eGFR (väčšia alebo rovná 90 oproti<90 mL/min/1.73 m²) a čas (v rokoch) boli zadané ako fixné efekty. Kvôli významnej interakcii medzi skupinou eGFR a časom boli všetky ďalšie analýzy stratifikované podľa skupiny eGFR.

Na preskúmanie účinku retinálnej arteriolárnej mikrovaskulárnej dysfunkcie s pozdĺžnymi zmenami funkcie obličiek (eGFR) sa hodnoty FI-RAD premenili na kategorickú premennú pomocou tertilu. Lineárny model zmiešaných efektov s neštruktúrovanou kovarianciou bol prispôsobený (náhodné koeficienty a sklon) interakcii medzi tertilom FI-RAD a časom (ako fixné efekty).

Uskutočnila sa multivariabilná lineárna regresná analýza, aby sa preskúmala súvislosť medzi klinickými charakteristikami a parametrami sietnice s dlhodobým poklesom eGFR (sklon eGFR). Pokles eGFR každého účastníka bol odvodený z lineárneho modelu so zmiešanými efektmi s náhodnými koeficientmi a sklonom. Model s viacerými premennými bol vyvinutý pomocou spätnej krokovej regresie s použitím premenných s p menším alebo rovným 0.10 pri analýze univariantov. Analýzy sa uskutočňovali oddelene pre subjekty s východiskovou hodnotou eGFR vyššou alebo rovnou 90 a < 90 ml/min/1,73 m².

Štatistické analýzy sa uskutočnili pomocou SPSS verzie 23 pre Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) a Stata verzie 16.1 pre Mac (StataCorp, College Station, Texas, USA). Dvojstranné hodnoty p Menšie alebo rovné 0,05 sa považovali za štatisticky významné.

Cistanche prášok

Diskusia

V súčasnej prospektívnej štúdii sme skúmali vzťah medzi dysfunkciou mikrovaskulárneho endotelu sietnice a poruchou funkcie obličiek u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi. Hodnotili sme, či mikrovaskulárna endoteliálna dysfunkcia sietnice môže predpovedať dlhodobé poškodenie obličiek v tejto skupine pacientov. Hlavným zistením našej štúdie bolo, že retinálna arteriolárna endoteliálna dysfunkcia, kvantifikovaná pomocou FI-RAD, bola významne spojená so skorým štádiom CKD a predpovedala jeho progresiu; u jedincov s normálnou funkciou obličiek (eGFR väčší alebo rovný 90 ml/min/1,73 m²), bol pozorovaný prírastkový vzťah, pričom najnižšie odpovede FI-RAD boli spojené s najväčším ročným poklesom eGFR. Retinálna venulárna endoteliálna dysfunkcia, meraná pomocou FI-RVD, nebola spojená s poruchou funkcie obličiek ani predikovala dlhodobú progresiu CKD.

Sietnica ponúka jedinečnú príležitosť priamo a neinvazívne posúdiť zdravie ľudskej mikrocirkulácie in vivo. Vzhľadom na to, že retinálna a renálna mikrocirkulácia zdieľajú početné morfologické a fyziologické vlastnosti [25], hodnotenie sietnice poskytuje centrálny pohľad na mikrovaskulárne procesy, ktoré sú základom patogenézy retinopatie a glomerulárnej dysfunkcie obličiek [26]. Predchádzajúce štúdie väčšinou používali „statické“ (tj jeden časový bod) snímky sietnice na skúmanie vzťahu medzi radom mikrovaskulárnych zmien sietnice a CKD [27,28]. Napríklad statické merania retinálneho arteriolárneho zúženia a venulárnej dilatácie boli hlásené pri etablovaných rizikových faktoroch CKD, ako je hypertenzia [29] a diabetes [30], pričom prierezové štúdie ďalej popisujú priamu súvislosť medzi retinálnym arteriolárnym zúžením a CKD [31,32]. Podobne veľké populačné štúdie popísali nezávislú súvislosť medzi príznakmi retinopatie (t.j. mikroaneuryzmy, retinálne krvácania) a renálnou dysfunkciou [26], pričom retinopatia slúži ako nezávislý rizikový faktor pre konečné štádium ochorenia obličiek v kohortách diabetikov [33]. . Vyššie uvedené retinálne mikrovaskulárne zmeny a zmeny hodnotené v tejto štúdii z mechanického hľadiska odrážajú poškodenie malých ciev, ktoré je vyvolané vekom, cukrovkou, hypertenziou a zápalom [34]. Metaanalýza štúdií však naznačuje, že priemer ciev sietnice nesúvisí s CKD [35].

Naša štúdia rozširuje tieto pozorovania, ale používa iný prístup meraním „dynamických“ zmien kalibru ciev sietnice, markera mikrovaskulárnej endoteliálnej dysfunkcie. Ukazujeme, že dynamické retinálne arteriolárne zmeny na blikajúce svetlo sú spojené s renálnou dysfunkciou na začiatku a predpovedajú jej progresiu v priebehu času. Stanovili sme teda retinálnu mikrovaskulárnu endoteliálnu dysfunkciu ako prekurzorový stav ku kumulatívnemu poškodeniu v sietnicovej aj renálnej mikrovaskulárnej sieti.

Ďalej sme sa pokúsili vyhodnotiť hodnotu FI-RAD pri predpovedaní dlhodobej progresie ochorenia obličiek. V našej kohorte pacientov s normálnou funkciou obličiek (eGFR väčší alebo rovný 90 ml/min/1,73 m2) sa na začiatku objavila významná pozitívna asociácia, pričom upravená eGFR bola väčšia s každým postupne vyšším tertilom FI-RAD. V priebehu stredného obdobia 9,3 roka sa v tej istej kohorte pozoroval ďalší gradient, pričom najnižší tertil FI-RAD bol spojený s najväčším ročným poklesom eGFR. Pozoruhodné je, že žiadna z týchto korelácií nebola pozorovaná u pacientov s už poškodenou funkciou obličiek. Celkovo naše zistenia podporujú nový koncept, že oslabený FI-RAD môže slúžiť ako biomarker pre budúci vývoj poškodenia obličiek u pacientov s rizikovými faktormi CVD a normálnou funkciou obličiek. Naše údaje ďalej potvrdzujú princíp, že retinálna arteriolárna endoteliálna dysfunkcia predchádza statickým morfologickým zmenám, ktoré charakterizujú retinopatiu a možno aj CKD. Je zaujímavé, že útlm FI-RAD bol zdokumentovaný v skorých štádiách iných patologických procesov. Nedávno sme nezaznamenali žiadny významný rozdiel v FI-RAD medzi subjektmi so stabilnou ICHS v porovnaní s pacientmi s akútnym koronárnym syndrómom [15]. Podobne znížené odpovede FI-RAD boli pozorované aj u prediabetických jedincov bez retinopatie, čo poukazuje na potenciál dynamickej analýzy retinálnych ciev ako skorého indikátora kardiovaskulárneho ochorenia [36].

Herba Cistanche

Na rozdiel od toho sme nepozorovali žiadny významný rozdiel v FI-RVD u pacientov s a bez CKD na začiatku. Tieto zistenia podporujú skoršie správy, v ktorých nebola pozorovaná žiadna korelácia medzi žiadnymi renálnymi indexmi a FI-RVD, maximálnou venóznou dilatáciou alebo amplitúdou dilatácie [37]. Zatiaľ čo vzťah medzi FI-RVD a východiskovým CKD zostal konzistentný, prediktívna kapacita FI-RVD pre dlhodobé kardiovaskulárne výsledky bola zmiešaná. V súčasnej štúdii FI-RVD nepredpovedala dlhodobú progresiu CKD. Okrem toho sme už predtým uviedli, že FI-RAD, ale nie FI-RVD, bol prediktívny pre dlhodobé závažné nežiaduce kardiovaskulárne príhody u jedincov s alebo s rizikom ICHS [15]. Na druhej strane, v nedávnej kohorte hemodialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek sa zistilo, že iba FI-RVD je nezávislým prediktorom mortality zo všetkých príčin [38]. Fyziologicky môže rozdiel v údajoch o výsledkoch FI-RVD súvisieť s jeho biochemickou citlivosťou. V skupine jedincov s hypercholesterolémiou a zhoršenou vazodilatáciou sietnice sa zlepšila iba FI-RVD po jedinej aferéze lipoproteínov s nízkou hustotou, čo znamená, že na náhle zmeny v mikrocirkulácii reagujú retinálne venuly a nie arterioly [39]. Preto sa pri extrapolácii FI-RVD ako jediného merania v čase musí brať do úvahy fyziologický stav pacienta.

Aby sme preskúmali mechanickú súvislosť medzi retinálnou mikrovaskulárnou a renálnou glomerulárnou dysfunkciou, kvantifikovali sme sérové ​​koncentrácie silného vazokonstriktora, endotelínu-1. Pozorovali sme významné zvýšenie endotelínu-1 u jedincov s eGFR<90 mL/min/1.73 m2 and a steeper decline in eGFR slope (p = 0.107) in participants with preserved renal function. Supportive evidence from animal models has demonstrated a role for endothelin-1 in modulating retinal hemodynamics via action on pericyte contractility [40], with human studies revealing a positive correlation between plasma endothelin-1 levels and the extent of diabetic retinal microangiopathy [41]. In the renal glomerulus, endothelin-1 has been implicated in the pathophysiological mechanisms linking podocyte impairment and proteinuria in diabetic and hypertensive nephropathy [42,43]. Collectively, the coexistence of endothelin-1 and nitric oxide in the human ophthalmic artery [44], with dysfunction of these opposing endothelial mediators seen in hypertension and diabetes, suggests an important role in the regulation of vascular tone in the pathophysiology of retinal microvascular complications. Dynamic retinal vessel analysis opens a direct window into evaluating endothelial function and nitric oxide production locally, whilst facilitating indirect insight into other morphologically similar microvascular beds, including the renal glomerulus. Therapies that enhance endothelial nitric oxide synthase, such as the SGLT2 inhibitors [45], improve systemic microvascular endothelial function, thereby resulting in better renal function and reduced MACE [46]. Further therapeutic studies targeting the retinal and renal microvascular networks would help establish a definitive role for endothelin-1 and nitric oxide in the development of retinal and glomerular microvascular injury.

Extrakt z cistanche

Obmedzenia

Naša štúdia má niekoľko obmedzení, ktoré si vyžadujú diskusiu. Po prvé, funkčné parametre sietnice boli kvantifikované v čase zaradenia účastníkov a neboli opätovne merané počas obdobia sledovania. V súlade s tým predpokladáme dlhodobú koreláciu medzi základnými premennými sietnice a sériovými meraniami kreatinínu v sére. Na vyvolanie príčinnejšej asociácie by sa počas trvania štúdie vyžadovali sériové hodnotenia FI-RAD. Po druhé, nemôžeme zodpovedať za žiadny životný štýl alebo farmakologické zásahy, ktoré ovplyvnili dlhodobú mikrovaskulárnu funkciu obličiek alebo sietnice. Budúce štúdie hodnotiace modifikovateľnosť parametrov dynamických sietnicových ciev by však boli nevyhnutné pri zisťovaní, či zlepšenia FI-RAD oneskorujú dlhodobú progresiu CKD. Po tretie, ďalšie ukazovatele renálnej dysfunkcie, vrátane albuminúrie, mikroalbuminúrie a pomeru albumínu ku kreatínu, neboli merané na začiatku ani počas obdobia sledovania. V súlade s tým môže existovať malý počet pacientov s normálnou funkciou obličiek (eGFR väčší alebo rovný 90 ml/min/1,73 m2), ktorí mali pri zaradení do štúdie subklinický dôkaz poškodenia obličiek. Zahrnutie takýchto subjektov do kohorty eGFR väčšie alebo rovné 90 ml/min/1,73 m2 mohlo zmiasť našu dlhodobú analýzu, keďže títo pacienti už mali predispozíciu na ochorenie obličiek. Napokon, naša kohorta bola skromná, čo si vyžadovalo rozsiahlejšie validačné štúdie na stanovenie klinickej životaschopnosti. Napriek tomu naša štúdia predstavuje najväčšiu kohortu svojho druhu, pričom jej hlavnou silnou stránkou je robustné, dlhodobé sledovanie.

Záver

Stručne povedané, táto štúdia demonštruje súvislosť medzi oslabenou retinálnou arteriolárnou endoteliálnou funkciou a skorým štádiom ochorenia obličiek. Naše výsledky ďalej podporujú hypotézu, že narušená arteriolárna dilatácia sietnice na stimuláciu blikania svetla, reakcia závislá od oxidu dusnatého, slúži ako včasný indikátor progresie ochorenia obličiek u jedincov s normálnou funkciou obličiek. Celkovo tieto zistenia zdôrazňujú sľubnú užitočnosť dynamickej analýzy sietnicových ciev pri stratifikácii pacientov s CAD a kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, ktorí sú vystavení vysokému riziku CKD.

Účinnosť a bezpečnosť Cistanche pri chronickom ochorení obličiek

Cistanche je bylina, ktorá sa v tradičnej čínskej medicíne používa už po stáročia. V posledných rokoch rastie záujem o potenciálne zdravotné prínosy používania extraktu Cistanche na zvládnutie chronického ochorenia obličiek (CKD), stavu charakterizovaného postupnou stratou funkcie obličiek v priebehu času.

Výskum ukázal, že extrakt z Cistanche ponúka celý rad terapeutických výhod, vrátane protizápalových a antioxidačných vlastností, ktoré môžu byť dôležité pri liečbe CKD. Tieto vlastnosti pomáhajú znižovať zápal a oxidačný stres v obličkách, čo sú kľúčové faktory pri rozvoji a progresii CKD.

Niekoľko štúdií skúmalo účinnosť a bezpečnosť extraktu Cistanche pri CKD. Jedna štúdia zistila, že suplementácia extraktom z Cistanche zlepšila funkciu obličiek u potkanov s CKD znížením hladín sérového kreatinínu a močoviny. Ďalšia štúdia preukázala, že extrakt z Cistanche mal ochranné účinky proti poškodeniu obličiek u potkanov s diabetickou nefropatiou znížením markerov oxidačného stresu.

Okrem toho v žiadnej z týchto štúdií neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky, čo naznačuje, že extrakt z Cistanche je vo všeobecnosti bezpečný na použitie ako doplnková terapia na zvládnutie CKD.

Na záver, extrakt z Cistanche je sľubný ako bezpečná a účinná terapia na zvládnutie CKD vďaka svojim protizápalovým a antioxidačným vlastnostiam. Je však potrebný ďalší výskum na stanovenie jeho dlhodobej bezpečnosti a účinnosti, ako aj jeho optimálneho dávkovania a liečebných protokolov pre tento stav.

Referencie

[1] R. Saran, Y. Li, B. Robinson a kol., Výročná správa údajov o obličkovom systéme USA za rok 2015: Epidemiológia ochorenia obličiek v Spojených štátoch, Am. J. Kidney Dis. 67 (2016). Svii, S1-305.

[2] P. Muntner, J. He, L. Hamm a kol., Renálna insuficiencia a následná smrť v dôsledku kardiovaskulárneho ochorenia v Spojených štátoch, J. Am. Soc. Nephrol. 13 (2002) 745-753.

[3] A. Briasoulis, GL Bakris, Chronické ochorenie obličiek ako ekvivalent rizika ochorenia koronárnych artérií, Curr. Cardiol. Rep. 15 (2013) 340.

[4] P. Stenvinkel, JJ Carrero, J. Axelsson a kol., Objavujúce sa biomarkery na hodnotenie kardiovaskulárneho rizika u pacienta s chronickým ochorením obličiek: ako nové kúsky zapadajú do uremickej skladačky? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 3 (2008) 505-521.

[5] S. Morimoto, T. Yurugi, Y. Aota a kol., Prognostický význam členkovo-brachiálneho indexu, rýchlosti pulzovej vlny brachiálneho členku, prietokom sprostredkovanej dilatácie a nitroglycerínom sprostredkovanej dilatácie v konečnom štádiu renálneho ochorenia , Am. J. Nephrol. 30 (2009) 55-63.

[6] GM London, B. Pannier, M. Agharazii a kol., Reaktívna hyperémia predlaktia a úmrtnosť v konečnom štádiu renálneho ochorenia, Kidney Int. 65 (2004) 700-704.

[7] T. Kopel, JS Kaufman, N. Hamburg a kol., Endotel-dependentná a nezávislá vaskulárna funkcia pri pokročilom chronickom ochorení obličiek, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 12 (2017) 1588–1594.

[8] J. Stewart, A. Kohen, D. Brouder a kol., Neinvazívne skúmanie mikrovaskulatúry na príznaky endoteliálnej dysfunkcie u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 287 (2004) H2687-H2696.

[9] GM London, J. Blacher, B. Pannier a kol., Odrazy arteriálnych vĺn a prežitie v konečnom štádiu zlyhania obličiek, Hypertenzia 38 (2001) 434–438.

[10] JE Deanfield, JP Halcox, TJ Rabelink, Endoteliálna funkcia a dysfunkcia: testovanie a klinický význam, Circulation 115 (2007) 1285–1295.

[11] Y. Alexander, E. Osto, A. Schmidt-Trucksass a kol., Funkcia endotelu v kardiovaskulárnej precíznej medicíne: stanovisko v mene Európskej kardiologickej spoločnosti, Cardiovasc. Res. (2020).

[12] GT Dorner, G. Garhofer, B. Kiss a kol., Oxid dusnatý reguluje tonus ciev sietnice u ľudí, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 285 (2003) H631-H636.

[13] G. Liew, JJ Wang, P. Mitchell a kol., Retinal vascular imaging: a new tool in microvascular disease research, Circ. Cardiovasc. Imaging 1 (2008) 156–161.

[14] E. Nagel, W. Vilser, Flicker pozorovacie svetlo indukuje priemernú odpoveď v arteriolách sietnice: klinická metodologická štúdia, Br. J. Ophthalmol. 88 (2004) 54-56.

[15] JD Theuerle, AH Al-Fiadh, FM Amirul Islam a kol., Poškodená mikrovaskulárna funkcia sietnice predpovedá dlhodobé nežiaduce udalosti u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením, Cardiovasc. Res. 117 (2021) 1949–1957.

[16] AH Al-Fiadh, TY Wong, R. Kawasaki a kol., Užitočnosť retinálnej mikrovaskulárnej endoteliálnej dysfunkcie ako prediktor ochorenia koronárnych artérií, Am. J. Cardiol. 115 (2015) 609–613.

[17] LD Hubbard, RJ Brothers, WN King a kol., Metódy hodnotenia retinálnych mikrovaskulárnych abnormalít spojených s hypertenziou/sklerózou v štúdii Atherosclerosis Risk in Communities Study, Oftalmológia 106 (1999) 2269–2280.

[18] KE Kotliar, IM Lanzl, A. Schmidt-Trucksass a kol., Dynamická odozva ciev sietnice na blikanie pri obezite: metodologický prístup, Microvasc. Res. 81 (2011) 123–128.

[19] AH Al-Fiadh, O. Farouque, R. Kawasaki a kol., Retinálna mikrovaskulárna štruktúra a funkcia u pacientov s rizikovými faktormi aterosklerózy a ischemickej choroby srdca, Ateroskleróza 233 (2014) 478–484.

[20] TT Nguyen, AJ Kreis, R. Kawasaki a kol., Reproducibility of the retinal vascular response to flicker light in Asians, Curr. Eye Res. 34 (2009) 1082-1088.

[21] G. Garhofer, T. Bek, AG Boehm a kol., Použitie analyzátora retinálnych ciev pri výskume prietoku krvi v oku, Acta Ophthalmol. 88 (2010) 717-722.

[22] RJ Cody, GJ Haas, PF Binkley a kol., Plazmatický endotelín koreluje s rozsahom pľúcnej hypertenzie u pacientov s chronickým kongestívnym srdcovým zlyhaním, Circulation 85 (1992) 504–509.

[23] A. Khwaja, Pokyny pre klinickú prax KDIGO pre akútne poškodenie obličiek, Nephron Clin. Prax. 120 (2012) c179–c184.

[24] AS Levey, LA Stevens, CH Schmid a kol., Nová rovnica na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie, Ann. Stážista. Med. 150 (2009) 604-612.

[25] CY Cheung, MK Ikram, C. Sabanayagam a kol., Retinálna mikrovaskulatúra ako model na štúdium prejavov hypertenzie, Hypertenzia 60 (2012) 1094–1103.

[26] TY Wong, J. Coresh, R. Klein a kol., Mikrovaskulárne abnormality sietnice a renálna dysfunkcia: štúdia rizika aterosklerózy v komunitách, J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2004) 2469-2476.

[27] S. Nusinovici, C. Sabanayagam, KE Lee a kol., Retinálne mikrovaskulárne znaky a riziko diabetickej obličkovej choroby u ázijskej a bielej populácie, Sci. Rep. 11 (2021) 4898.

[28] W. Yip, PG Ong, BW Teo a kol., Markery zobrazovania ciev sietnice a incidentné chronické ochorenie obličiek: prospektívna kohortová štúdia, Sci. Rep. 7 (2017) 9374.

[29] TY Wong, R. Klein, AR Sharrett, et al., Retinal arteriol average and risk for hypertension, Ann. Stážista. Med. 140 (2004) 248-255.

[30] TY Wong, A. Shankar, R. Klein a kol., Retinálne arterioárne zúženie, hypertenzia a následné riziko diabetes mellitus, Arch. Stážista. Med. 165 (2005) 1060-1065.

[31] C. Sabanayagam, ES Tai, A. Shankar a kol., Retinálne arteriolárne zúženie zvyšuje pravdepodobnosť chronického ochorenia obličiek pri hypertenzii, J. Hypertens. 27 (2009) 2209-2217.

[32] R. Klein, BE Klein, SE Moss a kol., Retinálne vaskulárne abnormality u osôb s diabetom 1. typu: Wisconsinská epidemiologická štúdia diabetickej retinopatie: XVIII, Ophthalmology 110 (2003) 2118–2125.

[33] W. Yip, C. Sabanayagam, BW Teo a kol., Retinálne mikrovaskulárne abnormality a riziko zlyhania obličiek v ázijských populáciách, PLoS One 10 (2015), e0118076.

[34] TY Wong, R. Klein, BE Klein a kol., Retinálne mikrovaskulárne abnormality a ich vzťah s hypertenziou, kardiovaskulárnymi chorobami a mortalitou, Surv. Oftalmol. 46 (2001) 59-80.

[35] WK Lye, E. Paterson, CC Patterson a kol., Systematický prehľad a metaanalýza na úrovni účastníkov zistila malú súvislosť medzi mikrovaskulárnym kalibrom sietnice a zníženou funkciou obličiek, Kidney Int. 99 (2021) 696–706.

[36] SR Patel, S. Bellary, L. Qin a kol., Abnormálna vaskulárna reaktivita sietnice u jedincov s poruchou glukózovej tolerancie: predbežná štúdia, Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 53 (2012) 5102–5108.

[37] R. Heitmar, C. Varma, P. De a kol., Vzťah systémových markerov renálnej funkcie a vaskulárnej funkcie s odpoveďami krvných ciev sietnice, Graefes Arch. Clin. Exp. Oftalmol. 254 (2016) 2257–2265.

[38] R. Gunther, H. Hanssen, C. Hauser a kol., Poškodená dilatácia ciev sietnice predpovedá mortalitu v konečnom štádiu renálneho ochorenia, Circ. Res. (2019).

[39] M. Reimann, S. Prieur, B. Lippold a kol., Analýza retinálnych ciev u hypercholesterolemických pacientov pred a po LDL aferéze, Atherosclerosis Suppl. 10 (2009) 39-43.

[40] SE Bursell, AC Clermont, B. Oren a kol., Vplyv endotelínov in vivo na cirkuláciu sietnice u nediabetických a diabetických potkanov, Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 36 (1995) 596-607.

[41] M. Kalani, Význam endotelínu-1 pre mikrovaskulárnu dysfunkciu pri cukrovke, Vasc. Health Risk Manag. 4 (2008) 1061-1068.

[42] M. Barton, Terapeutický potenciál antagonistov endotelínového receptora pre chronické proteinurické ochorenie obličiek u ľudí, Biochim. Biophys. Acta 1802 (2010) 1203–1213.

[43] MA Saleh, JS Pollock, DM Pollock, Odlišné účinky selektívnych na endotelín A oproti kombinovaným antagonistom receptora endotelínu A/B pri včasnom diabetickom ochorení obličiek, J. Pharmacol. Exp. Terapeut. 338 (2011) 263–270.

[44] IO Haefliger, J. Flammer, TF Luscher, oxid dusnatý a endotelín-1 sú dôležité regulátory ľudskej oftalmickej artérie, Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 33 (1992) 2340-2343.

[45] CG Santos-Gallego, JA Requena-Ibanez, R. San Antonio a kol., Empagliflozin zlepšuje diastolickú dysfunkciu a fibrózu/stuhnutosť ľavej komory pri nediabetickom srdcovom zlyhaní: multimodálna štúdia, JACC Cardiovasc. Imaging 14 (2021) 393–407.

[46] HJL Heerspink, BV Stefansson, R. Correa-Rotter a kol., Dapagliflozin u pacientov s chronickým ochorením obličiek, N. Engl. J. Med. 383 (2020) 1436 – 1446.

James D. Theuerle^a,b, Ali H. Al-Fiadh^a,b, Edmond Wong^a, Sheila K. Patel^b, Gizem Ashraf^a, Thanh Nguyen^c,d, Tien Yin Wong^e, Francesco L. Ierino^f, Louise M. Burrell^a,b, Omar Farouque^a,b,

a. Katedra kardiológie, Austin Health, Melbourne, Austrália

b. Department of Medicine, Austin Health, The University of Melbourne, Melbourne, Austrália

c. Centrum pre výskum očí v Austrálii, Royal Victorian Eye a Ear Hospital, Melbourne, Austrália

d. Oftalmológia, Katedra chirurgie, The University of Melbourne, Melbourne, Austrália

e. Singapore Eye Research Institute, Singapurské národné očné centrum, Duke-NUS Medical School, National University of Singapore, Singapur

f. Oddelenie nefrológie, Nemocnica sv. Vincenta, Melbourne, Austrália