RhoGTPázy a zápaly: Strážcovia efektorom spúšťanej imunity

Abstraktné

Patogény vyvinuli inteligentné stratégie na inváziu hostiteľov a zneškodnenie ich imunitných reakcií. Jednou z takýchto stratégií je zacielenie hostiteľských RhoGTPáz toxínmi alebo faktormi virulencie, aby sa zmocnili dynamické a imunitné procesy cytoskeletu. V reakcii na tento mikrobiálny útok hostiteľ vyvinul elegantnú stratégiu na monitorovanie funkcie faktorov virulencie a toxínov snímaním abnormálnej aktivity RhoGTPáz. Zdá sa, že táto vrodená imunitná stratégia snímania bakteriálneho efektora zacieleného na RhoGTPázu je dobrým príkladom efektorom spúšťanej imunity (ETI). Tu uvádzame nedávno objavené mechanizmy, pomocou ktorých môže hostiteľ vnímať aktivitu týchto toxínov prostredníctvom NOD a receptorov podobných NOD (NLR).

Je veľmi dôležité zlepšiť našu imunitu v každodennom živote. Vírusová infekcia často prerazí vašu obranu prostredníctvom poklesu imunity. Takže okrem každodenného cvičenia môžeme užívať aj doplnky stravy, ako je extrakt z Cistanche deserticola, ktorý je bohatý na rôzne aminokyseliny, polysacharidy a peroxidázy, ktoré dokážu stimulovať imunitný systém v tele a zlepšiť imunitný systém. . Imunitná funkcia organizmu. Podľa štúdií na ľuďoch môže Cistanche tiež chrániť obličky a udržiavať funkciu obličiek stabilizáciou glomerulárnej bazálnej membrány, znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie a inhibíciou tvorby proteínu viažuceho serotonín.

Kliknutím získate informácie o výhodách cistanche tubulosa

Úvod

Detekcia mikróbov vrodeným imunitným systémom je ústredným prvkom imunity hostiteľa. Nedávne štúdie zdôraznili úlohu vrodeného imunitného monitorovania aktivity RhoGTPáz pri snímaní faktorov virulencie zacielených na RhoGTPázy. To je v kontraste s detekciou mikrobiálne asociovaných molekulárnych vzorov (MAMP) prostredníctvom receptorov rozpoznávania vzorov (PRR), ktoré monitorujú štrukturálne motívy mikróbov [1]. Snímanie faktorov virulencie zacielených na RhoGTPázy je založené na detekcii abnormálnej aktivity hostiteľských RhoGTPáz. Táto vlastnosť súvisí s efektorom spúšťanou imunitou (ETI), ktorá pôvodne vyplynula z fytopatologických štúdií [2,3]. Oba systémy zohrávajú kritickú úlohu: Zatiaľ čo snímanie mikrobiálnych štrukturálnych motívov vyjadrených väčšinou mikróbov by umožnilo vnímať všetky druhy mikróbov, detekcia faktorov mikrobiálnej virulencie exprimovaných patogénmi by umožnila zvýšenú imunitnú odpoveď špecificky proti patogénom.

ETI bola navrhnutá na monitorovanie funkcie faktorov mikrobiálnej virulencie (tj efektorov a toxínov) snímaním ich aktivity [3–7]. Za posledných 10 rokov hlavný príspevok k identifikácii ETI u zvierat pochádza zo štúdie faktorov virulencie zameraných na RhoGTPázy a ich súhry s vrodenými imunitnými senzormi, ako sú členovia rodiny NOD a NOD-like receptor (NLR).

Viac ako 30 faktorov virulencie sa zameriava na RhoGTPázy [8,9]. Cicavčia rodina RhoGTPáz pozostáva z približne 20 členov a najlepšie charakterizované podrodiny sú Rho, Rac a Cdc42 [10]. Rho proteíny sú molekulárne prepínače, ktoré riadia širokú škálu bunkových procesov vrátane zápalu, bunkovej smrti, ako aj tkanivovej homeostázy [11]. Mutácie RhoGTPáz alebo dysregulácia ich aktivít sú spojené s imunodeficienciou, neurologickými poruchami alebo rakovinou [12–14]. Najprv sa ukázalo, že zacielenie RhoGTPáz faktormi virulencie poskytuje patogénom selektívnu výhodu tým, že pôsobí proti vrodeným imunitným odpovediam. To zahŕňa inhibíciu fagocytózy a migrácie, ako aj moduláciu vrodených imunitných dráh [15]. Patogény vyvinuli viacero stratégií na manipuláciu s cyklom RhoGTPázy. Tie možno rozdeliť do 2 skupín: toxíny aktivujúce RhoGTPázu a RhoGTPázy inaktivujúce toxíny. Tu uvádzame molekulárny mechanizmus, ktorým hostiteľský imunitný systém sníma faktory virulencie, ktoré sa zameriavajú na RhoGTPázy, a diskutujeme o dôsledkoch týchto snímacích mechanizmov.

Toxíny a faktory virulencie zacielené na RhoGTPázu: Únos bunkovej signalizácie

RhoGTPázy sú jedným z preferenčných cieľov faktorov virulencie, pravdepodobne kvôli ich kritickej úlohe vo vrodených imunitných odpovediach. RhoGTPázy sú kritickými regulátormi vrodenej imunitnej odpovede prostredníctvom ich príspevku k fagocytóze a migrácii, ako aj k produkcii reaktívnych foriem kyslíka prostredníctvom NADPH oxidázy [16]. Cyklus RhoGTPáz medzi aktívnym štádiom viazaným na GTP a neaktívnym štádiom viazaným na HDP, ktorý je regulovaný proteínom aktivujúcim GTPázu (GAP), guanínovým nukleotidovým výmenným faktorom (GEF) a inhibítorom disociácie guanozínových nukleotidov (GDI) [17].

Baktérie používajú 2 typy stratégií na manipuláciu s hostiteľskými RhoGTPázami: (1) používajú faktory virulencie napodobňujúce regulátory RhoGTPáz (GAP, GEF alebo GDI); a (2) využívajú faktory virulencie vybavené enzymatickými aktivitami modifikujúcimi hostiteľské RhoGTPázy [18]. Tieto modifikácie vedú buď k aktivácii alebo inhibícii RhoGTPáz, pričom obe ovplyvňujú aktínový cytoskelet a bakteriálnu absorpciu fagocytárnymi alebo nefagocytárnymi bunkami. Výhody manipulácie s RhoGTPázami pre patogény boli rozsiahle študované [19–21]. Tu, cez zrkadlo, popíšeme, ako tieto manipulácie RhoGTPáz vníma vrodený imunitný systém.

Snímanie aktivácie RhoGTPázy na spustenie transkripčnej antimikrobiálnej reakcie

Mikrobiálna aktivácia RhoGTPáz indukuje transkripciu prozápalových cytokínov a génov kódujúcich chemokíny. Je zaujímavé, že sa zistilo, že faktor virulencie Salmonella SopE, GEF pre Rac a Cdc42, aktivuje rôzne signálne dráhy konvergujúce na génovú transkripciu. Po prvé, Salmonella exprimujúca SopE a SopE2 aktivuje JNK, p38 a Erk MAPK, čo vedie k aktivácii NF-κB [22].

Je zaujímavé, že aktiváciou Rac1 a Cdc42 sa ukázalo, že SopE spúšťa aktiváciu NOD1 a Rip2, ktoré riadia produkciu cytokínov [23]. Nedávno sa zistilo, že SopE aktivuje os Cdc42-Pak1 vedúcu k aktivácii NF-κB závislej od TAK1- a TRAF6- [24]. Na určenie, či sú tieto 3 cesty vzájomne prepojené alebo sa vyskytujú oddelene počas infekcie, by boli potrebné ďalšie štúdie. Zaujímavým príkladom antimikrobiálnej reakcie spúšťanej aktiváciou RhoGTPáz je toxín CNF1. Toxín ​​CNF1 uropatogénnej Escherichia coli je deamidáza, o ktorej sa ukázalo, že spúšťa ochrannú antimikrobiálnu reakciu aktiváciou Rac2GTPázy, ktorá naopak aktivuje signálne dráhy IMD-Relish a Rip1/2 kinázy-NF-KB v bunkách Drosophila a cicavcov. , respektíve [4,25].

Snímanie inaktivácie RhoGTPáz Pyrinovým zápalom

Stredný gén (kódujúci proteín Pyrin) bol objavený prostredníctvom jeho zapojenia do autozápalových syndrómov, ako je familiárna stredomorská horúčka (FMF) [26,27]. Nedávne štúdie preukázali ochrannú funkciu hostiteľa pre zápal Pyrinu monitorovaním aktivity faktorov virulencie, ktoré inaktivujú RhoGTPázy. Imunitná detekcia bakteriálnych toxínov, ktoré modifikujú hostiteľské RhoGTPázy, je veľmi dôležitá na potlačenie bakteriálnej infekcie. Tento detekčný systém bol prvýkrát navrhnutý štúdiami, ktoré ukázali, že toxíny TcdA a TcdB z Clostridium difficile boli schopné indukovať aktiváciu kaspázy-1 a dozrievanie interleukínu (IL)-1ß [28]. Shao a kolegovia neskôr ukázali, že Pyrin inflammasóm je senzorom toxínov inhibujúcich RhoGTPázu. Odhalili, že nielen toxíny TcdA a TcdB, ale aj VopS (z Vibrio parahaemolyticus), IbpA (z Histophilus somni), TecA (z Burkholderia cenocepacia) sú detekované zápalom Pyrinu. Je pozoruhodné, že tieto toxíny inaktivujú RhoGTPázy prostredníctvom 4 rôznych mechanizmov: glykozylácia, ADP ribozylácia, AMPylácia a deamidácia [29–32]. Shao a kolegovia uviedli, že katalyticky neaktívny mutant TcdB nedokázal aktivovať zápal zápalu, čo naznačuje skôr dôležitosť snímacej aktivity ako konzervovaných štrukturálnych motívov. Je zaujímavé, že toxín TcsL (z Clostridium sordellii), ktorý inaktivuje Rac a Cdc42, ale nie RhoA, nedokázal aktivovať zápal Pyrinu, čo naznačuje, že Pyrin špecificky monitoruje stav aktivácie RhoA [30].

Teraz sa akceptuje, že Pyrin inflammasóm sníma aktivitu faktorov virulencie inaktivujúcich RhoGTPázu prostredníctvom signálnej kaskády zahŕňajúcej Ser/Thr kinázy a modifikácie stability mikrotubulov. V rovnovážnom stave Pyrín interaguje s 14-3-3 proteínmi, ktoré udržujú receptor v neaktívnej forme. Inhibícia RhoA toxínmi vedie k disociácii 14-3-3 od Pyrínu spôsobom závislým od stavu fosforylácie Pyrínu [31]. Park a kolegovia odhalili, že kinázy interagujúce s RhoA, proteínkináza N1 (PKN1) a N2 (PKN2), fosforylujú ľudský Pyrín na Ser208 a Ser242 (Ser205 a Ser241 na myšacom Pyríne) a spúšťajú interakciu 14-3-3-Pyrín na udržanie neaktívny stav Pyrinovho zápalu [32]. Inaktivácia RhoA bakteriálnymi toxínmi ruší fosforyláciu pyrínu na Ser205/Ser241 prostredníctvom PKN1/2 a následnú interakciu 14-3-3 a v dôsledku toho aktivuje zápal pyrínu a spúšťa sekréciu IL-1ß [31, 32] (obr. 1).

Je zaujímavé, že makrofágová infekcia C. difficile, ktorá exprimuje TcdA a TcdB, spúšťa pyroptotickú bunkovú smrť spôsobom závislým od GSDMD [33]. Iné virulentné faktory inaktivujúce RhoGTPázy sú snímané Pyrinovým zápalom (tabuľka 1). Myšie makrofágy infikované Yersinia pseudotuberculosis exprimujúce YopE a YopT, 2 faktory virulencie inhibujúce RhoA, spúšťajú Ser205 defosforyláciu pyrínu a sekrécie IL-1ß [34]. Yersinia poskytuje pozoruhodný príklad súhry faktora virulencie, ktorý pravdepodobne vyplynul z koevolúcie hostiteľ-patogén.

Yersinia skutočne vstrekuje efektor YopM, ktorý viaže a aktivuje kinázy PKN1/2 a RSK, aby spustil fosforyláciu Pyrinu, čím zabráni aktivácii zápalu zápalu Pyrinu, a tým pôsobí proti Pyrinovému snímaniu toxínov inaktivujúcich RhoGTPázu [35–37]. Je zaujímavé, že faktor virulencie YopO (YpkA v Yersinia pestis) má doménu RhoGDI, ktorá inhibuje RhoA aj Rac [38,39]. Ďalšie štúdie by určili, či by sa mohol zúčastniť tejto súhry spustením aktivácie Pyrinu. Ďalším krokom v tomto procese koevolúcie medzi hostiteľom a patogénom je výber ľudských Pyrinových mutácií. Tieto mutácie spôsobujú, že Pyrin je necitlivý na YopM a mohol byť evolučne vybraný tak, aby odolával infekcii Y. pestis, pôvodcom moru [36]. U jedincov s aktivačnými Pyrinovými mutáciami mohla zvýšená aktivita poskytnúť selektívnu výhodu proti patogénom [40].

Tieto mutácie sú však zodpovedné aj za autozápalové poruchy závislé od Pyrinu [32]. Dynamika mikrotubulov tiež hrá úlohu pri aktivácii zápalu Pyrin. Mikrotubuly pôsobia v smere defosforylácie a disociácie pyrínu z 14-3-3 proteínov [31,41]. Napriek klinickej dôležitosti mikrotubulov zacielených na liečivo (ako je kolchicín) pri autozápalových poruchách závislých od Pyrinu, mechanizmy zapojené do mikrotubulovej regulácie zápalu Pyrinu nie sú úplne pochopené.

Obr. 1. Snímanie toxínov modifikujúcich RhoGTPázu zápalmi Pyrin a NLRP3. (vľavo) Pyrinov zápal sa aktivuje v reakcii na inhibíciu RhoA niekoľkými bakteriálnymi toxínmi. V rovnovážnom stave aktívna RhoA indukuje aktiváciu PKN1/2, ktorá fosforyluje (P) Pyrín (na Ser205 a Ser241) a spúšťa interakciu 14-3-3-Pyrin na udržanie pyrínu v nečinnosti. Inhibícia RhoA faktormi virulencie narúša túto interakciu vedúcu k aktivácii zápalu Pyrin a následnej maturácii IL-1ß a štiepeniu GSDMD na GSDMD-N. GSDMD-N sa ukotví v plazmatickej membráne a spúšťa sekréciu IL-1ß a pyroptotickú bunkovú smrť. Zapojenie opravy membrány sprostredkovanej ESCRT počas pyroptózy závislej od Pyrínu ešte nie je definované. (Vpravo) Inflammasóm NLRP3 sníma aktiváciu Rac2 bakteriálnymi faktormi virulencie. Po aktivácii Rac2 kinázy Pak1/2 fosforylujú (P) NLRP3 na Thr659, čo umožňuje zostavenie zápalu a následné dozrievanie IL-1ß. V tomto kontexte je sekrécia IL-1ß nezávislá od GSDMD a nespúšťa bunkovú smrť, ale môže zahŕňať iný GSDM a/alebo mechanizmus opravy membrány závislý od ESCRT. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, interleukín.

Snímanie aktivácie RhoGTPázy prostredníctvom zápalu NLRP3

V roku 2004 Tschopp a kolegovia zistili, že NLRP3 sa môže zostaviť do NLRP3-ASC-kaspázy-1 zápalu, ktorý je zodpovedný za autozápalové poruchy [42]. Ďalšie štúdie odhaľujú, že zápal NLRP3 hrá úlohu pri metabolických ochoreniach, ako je diabetes, ateroskleróza a dnavá artritída [43–46]. Predpokladá sa, že hlavnou fyziologickou funkciou zápalu NLRP3 je snímanie nebezpečných signálov spúšťaných patogénom a metabolizmom. Nedávno sa objavil príspevok zápalu NLRP3 pri ochrane hostiteľa pred infekčnými agens. Inflammasóm NLRP3 je aktivovaný niekoľkými spúšťačmi, ako sú toxíny tvoriace póry, extracelulárny ATP, kryštalické štruktúry a mitochondriálne poškodenie, ale jeho úloha v ETI sa objavila len nedávno zo štúdie toxínov aktivujúcich RhoGTPázu [45,47–50]. NLRP3 je regulovaný fosforyláciou a ubikvitináciou, ktoré riadia jeho stabilitu a subcelulárnu lokalizáciu, konformačné zmeny a jeho interakciu s proteínmi súvisiacimi s zápalom, ako je adaptorový proteín ASC a regulačný proteín Nek7 [51]. Nek7 interaguje s repetíciou NLRP3 bohatou na leucín (LRR) na karboxylovom konci a spúšťa konformačnú zmenu, ktorá je nevyhnutná pre oligomerizáciu NLRP3 a zostavenie zápalu [52–54].

Toxín ​​CNF1 je bona fide toxín aktivujúci RhoGTPázu kódovaný uropatogénnymi E. coli. Je zaujímavé, že sa ukázalo, že CNF1 spúšťa zápalovú imunitnú odpoveď in vivo a celulóza s použitím viacerých modelov vrátane Drosophila, myši a človeka [4,25,55,56]. Tento CNF1- spustil ochrannú imunitu a indukovaný bakteriálny klírens sa pozorovali počas systémových infekcií Drosophila a bakteriémie myší. Zatiaľ čo imunitná odpoveď CNF1- u Drosophila bola obmedzená na expresiu transkripčného antimikrobiálneho peptidu, CNF1-exprimujúca E. coli spustila odpoveď u myší v závislosti od kaspázy-1 a IL{{11 }} signalizácia [4,25]. Bolo hlásené, že RhoGTPázy aktivujúce toxín CNF1 aj faktor virulencie SopE spúšťajú aktiváciu kaspázy-1 a dozrievanie a sekréciu IL-1ß, ale príslušný zápal bol identifikovaný len nedávno. Inflammasóm NLRP3 je senzorom aktivácie RhoGTPázy indukovanej toxínmi CNF1, SopE a DNT [47] (tabuľka 1). Inflammasóm NLRP3 špecificky sníma aktiváciu Rac2. Po aktivácii Rac2 sú p21-aktivovaná kináza (Pak) 1 a Pak2 nevyhnutné na snímanie zápalu NLRP3 aktivít CNF1, SopE a DNT. Regulácia aktivácie zápalu NLRP3 kinázami Pak1/2 bola závislá od efluxu K plus a vyskytla sa prostredníctvom fosforylácie NLRP3 na Thr659, čo umožňuje nábor Nek7 a zostavenie a aktiváciu zápalu. Počas infekcií myší chemická inhibícia NLRP3 aj Pak1 alebo vyradenie génu zabránili bakteriálnemu klírensu vyvolanému CNF1- počas bakteriémie. Na rozdiel od iných aktivátorov zápalu NLRP3, CNF1-spúšťaná sekrécia IL-1ß bola nezávislá od GSDMD a neindukovala pyroptotickú bunkovú smrť (obr. 1).

Na určenie mechanizmov zapojených do sekrécie IL-1ß po prúde aktivácie RhoGTPázy indukovanej toxínom budú potrebné ďalšie štúdie. Vzrušujúcou možnosťou by bolo zapojenie iného GSDM do sekrécie IL-1ß spustenej CNF1-spojenou s mechanizmom inhibície bunkovej smrti na kontrolu rovnováhy medzi bunkovou smrťou a zápalom, ako je opísané pre mechanizmy GSDMD a ESCRT ktorý riadi opravu membrány [57,58]. V makrofágoch odvodených od ľudských monocytov sa zachováva snímanie toxínu CNF1 prostredníctvom osi Pak/NLRP3. Sú však potrebné ďalšie štúdie na určenie úlohy Pak a NLRP3 počas infekcie u ľudí a či sú nedostatky signalizačnej osi Pak/NLRP3 spojené so zvýšenou náchylnosťou na infekciu. NLRP3 snímanie faktorov virulencie aktivujúcich RacGTPázy by mohlo lepšie vysvetliť koexistenciu faktorov virulencie v rámci rovnakých baktérií s antagonistickými aktivitami voči RacGTPázam, ako napríklad v prípade Salmonella so SopE a SptP, GEF a GAP pre RacGTPázy [59].

Záverečné poznámky

Pyrínové a NLRP3 inflammasómové stráženie RhoGTPáz zdieľa nápadné molekulárne podobnosti, ako je zapojenie Ser/Thr kináz a presné miesta fosforylácie na kontrolu aktivácie zápalu. Je zaujímavé, že fosforylácia PKN inhibuje zápalové tkanivo, zatiaľ čo fosforylácia Pak aktivuje zápalový zväzok. Jemné doladenie týchto Rho-regulovaných vrodených imunitných snímacích mechanizmov je pravdepodobne nevyhnutné na to, aby sa hostiteľ vyrovnal s mikrobiálnou infekciou a zápalom. Otvorenou otázkou zostáva dôvod, prečo vrodený imunitný systém hostiteľa používa 2 rôzne zápaly na monitorovanie aktivity RhoGTPázy. Jedinou jednoduchou odpoveďou je, že ochrana RhoGTPáz je rozhodujúca pre prežitie hostiteľa počas infekcie.

Poďakovanie

Ďakujeme Patrickovi Munroovi za kritické prečítanie rukopisu. Ďakujeme Abby Cuttrissovej z Úradu pre medzinárodnú vedeckú viditeľnosť Univerzity Coˆte d'Azur za profesionálnu jazykovú úpravu.

Referencie

1. Janeway CA. Blíži sa k asymptote? Evolúcia a revolúcia v imunológii. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54 (Pt 1): 1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. Imunitný systém rastlín. Príroda. 2006; 444:323-329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Imunita spúšťaná efektorom verzus vzorcom spúšťaná: ako zvieratá vnímajú patogény. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S a kol. Escherichia coli -hemolyzín pôsobí proti antivirulentnej vrodenej imunitnej odpovedi spúšťanej toxínom CNF1 aktivujúcim Rho GTPázu počas bakteriémie. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Efektorom spustená imunita a snímanie patogénov u metazoov. Nat Microbiol. 2020; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPázy – uzly pre efektorom spúšťanú imunitu u zvierat. Cell Res. 2013; 23:980-981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Vzorce patogenézy: rozlišovanie patogénnych a nepatogénnych mikróbov vrodeným imunitným systémom. Cell Host Microbe 2009; 6: 10-21.

8. Actories K. Bakteriálne proteínové toxíny, ktoré modifikujú hostiteľské regulačné GTPázy. Nat Rev Microbiol. 2011; 9: 487-498.

9. Gala´n JE. Spoločné témy v dizajne a funkcii bakteriálnych efektorov. Bunkový hostiteľský mikrób. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac sa postavili na ústrednú scénu. Bunka. 2004; 116:167-179.

11. Jaffe AB, sála A. RHO GTPASES: Biochémia a biológia. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2 a primárne ľudské imunitné nedostatočnosti. J Leukoc Biol. 2020; 108:687-696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPázy: od nových partnerov ku komplexným imunitným syndrómom. Nat Rev Immunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Zacielenie na signálne siete Rho GTPase pri rakovine. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Zameranie imunitných signalizačných sietí bakteriálnymi patogénmi. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Regulácia vrodenej imunity Rho GTPázami. Trends Cell Biol. 2005; 15:163–171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPázy a ich efektorové proteíny. Biochem J. 2000; 348:241-255. PMID: 10816416.

18. Popoff MR. Bakteriálne faktory využívajú eukaryotické signálne kaskády Rho GTPázy na podporu invázie a proliferácie vo svojom hostiteľovi. Malé GTPázy. 2014; 5.

19. Finlay BB. Stratégie bakteriálnej virulencie, ktoré využívajú Rho GTPázy. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Spustená fagocytóza Salmonella: bakteriálna molekulárna mimika aktivácie/deaktivácie RhoGTPázy. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Faktory bakteriálnej virulencie zamerané na Rho GTPázy: parazitizmus alebo symbióza? Trends Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Efektory sekrécie Salmonella Typhimurium typu III stimulujú vrodené imunitné odpovede v kultivovaných epiteliálnych bunkách. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. Manipulácia s malými Rho GTPázami je patogénom indukovaný proces detekovaný NOD1. Príroda. 2013; 496:233-237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella stimuluje prozápalovú signalizáciu prostredníctvom p21-aktivovaných kináz, ktoré obchádzajú vrodené imunitné receptory. Nat Microbiol. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C a kol. Efektory odvodené od patogénu spúšťajú ochrannú imunitu prostredníctvom aktivácie enzýmu Rac2 a signálnej dráhy IMD alebo Rip kinázy. Imunita. 2011; 35:536-549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Pyrínový zápal: od snímania toxínov inhibujúcich RhoA GTPázy po spustenie autozápalových syndrómov. Pathog Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevič I, Kastner DL. Syndrómy dedičnej periodickej horúčky: Molekulárna analýza novej rodiny zápalových chorôb. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS a kol. Zápal a poškodenie čreva vyvolané toxínom Clostridium difficile sú sprostredkované zápalom. Gastroenterológia. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L a kol. Efektor Burkholderia typu VI deamiduje Rho GTPázy na aktiváciu zápalu Pyrinu a spúšťanie zápalu. Bunkový hostiteľský mikrób. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L a kol. Vrodené imunitné snímanie bakteriálnych modifikácií Rho GTPáz Pyrinovým zápalom. Príroda. 2014; 513:237-241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Miestne špecifická fosforylácia a dynamika mikrotubulov riadi aktiváciu zápalu Pyrinu. Proc Natl Acad Sci USA A. 2016; 113:E4857-4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Aktivácia zápalu pyrínu a signalizácia RhoA pri autozápalových ochoreniach FMF a HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914-921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H a kol. GSDMD je rozhodujúca pre autozápalovú patológiu v myšom modeli familiárnej stredomorskej horúčky. J Exp Med. 2018; 215:1519-1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Charakterizácia defosforylácie pyrínu a aktivácie zápalu v makrofágoch, ako je spúšťaná Yersinia efektormi YopE a YopT. Infect Immun. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL a kol. Faktor virulencie Yersinia YopM unáša kinázy na inhibíciu aktivácie pyrínového zápalu vyvolanej efektorom typu III. Bunkový hostiteľský mikrób. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z a kol. Staroveké familiárne mutácie stredomorskej horúčky v ľudskom pyríne a odolnosť voči Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857 – 867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD a kol. Yersinia pestis Effector YopM inhibuje aktiváciu zápalu Pyrinu. PLoS Pathog. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia proteínkináza A je hostiteľským faktorom indukovateľným RhoA/Rac-väzbovým faktorom virulencie. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Subverzívne baktérie odhaľujú nové triky vo svojom arzenáli na únos cytoskeletu. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. Pyrin Inflammasom in Health and Disease. Front Immunol. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Familiárne mutácie stredomorskej horúčky zvyšujú povinnú požiadavku na mikrotubuly pri aktivácii zápalu Pyrin. Proc Natl Acad Sci USA A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 tvorí IL-1 -spracujúci zápal so zvýšenou aktivitou pri Muckle-Wellsovej autozápalovej poruche. Imunita. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, a kol. Protizápalová terapia kanakinumabom na aterosklerotickú chorobu. N Engl J Med. 2017; 377:1119-1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA a kol. Aktivácia zápalu NLRP3 ostrovčekovým amyloidovým polypeptidom poskytuje mechanizmus pre zvýšený IL-1 pri diabete 2. typu. Nat Immunol. 2010; 11:897-904.

45. Martinon F, Petrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Kryštály kyseliny močovej súvisiace s dnou aktivujú zápal NALP3. Príroda. 2006; 440:237-241.

46. ​​Alena Grebe, Florian Hossa, Eicke Latz. Inflammasóm NLRP3 a dráha IL-1 pri ateroskleróze. Circ Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C a kol. Escherichia coli Rho GTPázu aktivujúci toxín CNF1 sprostredkuje aktiváciu zápalu NLRP3 prostredníctvom p21-aktivovaných kináz{5}}/2 počas bakteriémie u myší. Nat Microbiol. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL a kol. Kryštály oxidu kremičitého a soli hliníka sprostredkúvajú aktiváciu zápalu NALP-3 prostredníctvom fagozomálnej destabilizácie. Nat Immunol. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Kryopyrín aktivuje zápal v reakcii na toxíny a ATP. Príroda. 2006; 440:228-232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Úloha mitochondrií pri aktivácii zápalu NLRP3. Príroda. 2011; 469:221-225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Nedávne pokroky v mechanizmoch aktivácie zápalu NLRP3 a jeho inhibítorov. Cell Death Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu'ñez G. Nek7 je základným mediátorom aktivácie NLRP3 v smere odtoku draslíka. Príroda. 2016; 530:354-357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. Štrukturálny mechanizmus pre NEK7- licencovanú aktiváciu zápalu NLRP3. Príroda. 2019; 570:338-343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M a kol. Aktivácia a mitóza NLRP3 sú vzájomne sa vylučujúce udalosti koordinované NEK7, novou zložkou zápalu. Nat Immunol. 2016; 17:250.

55. Muller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. Efektor S. Typhimurium SopE indukuje aktiváciu kaspázy-1 v stromálnych bunkách na spustenie zápalu čriev. Bunkový hostiteľský mikrób. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P, a kol. V makrofágoch môže aktivácia kaspázy{1}} pomocou SopE a sekrečného systému typu III-1 S. Typhimurium pokračovať pri absencii bičíka. PLoS ONE. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. Oprava membrány závislá od ESCRT negatívne reguluje pyroptózu po aktivácii GSDMD. Veda. 2018; 362:956-960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Pórotvorný proteín Gasdermin D reguluje sekréciu interleukínu-1 zo živých makrofágov. Imunita. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala'n JE. Proteín salmonely antagonizuje Rac-1 a Cdc42, aby sprostredkoval obnovu hostiteľskej bunky po bakteriálnej invázii. Príroda. 1999; 401:293-297.

For more information:1950477648nn@gmail.com