Úloha biomarkerov stresu močových obličiek pri včasnom rozpoznaní subklinického akútneho poškodenia obličiek u kriticky chorých pacientov s COVID{0}}

Abstrakt:Vyvinie sa vysoký podiel kriticky chorých pacientov s COVID-19akútne poškodenie obličiek(AKI) a zomrieť. K tomu by mohlo prispieť skoré rozpoznanie subklinického AKIPrevencia AKI. Preto bola táto štúdia zameraná na skúmanie úlohymočové biomarkery NGALa [TIMP{{0}}] × [IGFBP7] na včasnú detekciu AKI v tejto populácii. Táto prospektívna, longitudinálna kohortová štúdia zahŕňala kriticky chorých pacientov s COVID-19 bez AKI pri vstupe do štúdie. Vzorky moču sa odoberali pri prijatí do oblastí kritickej starostlivosti na stanovenie koncentrácií NGAL a [TIMP-2] × [IGFBP7]. Zaznamenali sa demografické informácie, komorbidity a klinické a laboratórne údaje. Výsledkom štúdie bol vývoj AKI a mortalita počas hospitalizácie. Z 51 skúmaných jedincov sa u 25 vyvinula AKI počas hospitalizácie (49 %). Z nich 12 malo perzistentné AKI (23,5 %). Rizikovými faktormi pre AKI boli mužské pohlavie (HR=7,57, 95 % CI: 1,28–44,8; p=0.026) a [TIMP-2] × [IGFBP7] Väčšie alebo rovné 0,2 (ng/ml)2/1000 (HR=7,23, 95 % CI: 0,99–52,4; p=0,050). Mortalita počas hospitalizácie bola signifikantne vyššia v skupine s AKI ako v skupine bez AKI (p=0,004). Pretrvávajúca AKI bola rizikovým faktorom úmrtnosti (HR=7 0,42, 95 % CI: 1,04–53,04; p=0,046). AKI bola častá u kriticky chorých pacientov s COVID{46}}. Kombinácia [TIMP-2] × [IGFBP7] spolu s klinickými informáciami bola užitočná na identifikáciu subklinického AKI u kriticky chorých pacientov s COVID-19. Úloha ďalších biomarkerov a ich možných kombinácií na detekciu AKI u kriticky chorých pacientov s COVID{50}} sa ešte musí preskúmať vo veľkých klinických štúdiách.

Kľúčové slová: akútne poškodenie obličiek; COVID-19;lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou; tkanivový inhibítor metaloproteináz-2; inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7; biomarkery stresu močových obličiek

AKO DLHO TRVÁ, KÝM CISTANCHE PÔSOBÍ?

1. Úvod

Klinické spektrum vyplývajúce z infekcie závažnouakútny respiračný syndróm koronavírus 2(SARS-CoV-2), siaha od asymptomatickej odpovede alebo rozvoja miernej infekcie horných dýchacích ciest až pokritické ochorenie koronavírusu 2019(COVID-19) [1]. The rates of acute kidney injury (AKI) in patients with severe COVID-19 are extremely variable, but the evidence suggests that it likely affects >20% of hospitalized patients and >50 % pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) [2]. Tradične je diagnostika AKI založená na zmenách vo funkcii obličiek, ako je zvýšený sérový kreatinín (sCr), čo je metóda s nízkou citlivosťou, pretože pred detegovateľnou zmenou sCr sa musí stratiť takmer 50 % rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR); a znížený výdaj moču, ktorý nie je špecifický, pretože môže byť spustený hypovolémiou bez priameho poškodenia obličiek [3]. Rozpoznanie AKI je neprijateľne oneskorené až u 43 % hospitalizovaných pacientov [4], čo vedie k strate terapeutických okien. Elevácia močových biomarkerov stresu obličiek pri absencii zmien v sCr a výdaji moču sa považuje za subklinickú AKI, termín na identifikáciu pacientov s vysokým rizikom AKI [5]. Títo pacienti budú pravdepodobne tými, ktorí by profitovali z používania biomarkerov a včasných intervencií. V tejto súvislosti boli tkanivový inhibítor metaloproteináz-2 (TIMP-2) a inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7 (IGFBP7) identifikované ako možné biomarkery AKI, keďže oba sa uvoľňujú po ischemickej alebo zápalových procesov v obličkách, čo má za následok zastavenie G1 bunkového cyklu na krátke obdobie [6–8]. Ďalším biomarkerom včasnej AKI je lipokalín spojený s močovou neutrofilnou gelatinázou (NGAL), pretože intrarenálna koncentrácia tohto proteínu je náhle zvýšená krátko po ischemickom alebo nefrotoxickom poškodení obličiek [9]. Vzhľadom na potrebu identifikovať skoré príznaky postihnutia obličiek bola táto štúdia zameraná na preskúmanie úlohy močových biomarkerov NGAL, TIMP-2 a IGFBP7 na včasnú detekciu AKI u kriticky chorých pacientov s COVID{{21 }}.

2. Metódy

2.1. Študijná populácia

Táto prospektívna, longitudinálna kohortová štúdia sa uskutočnila v Národnom inštitúte pre respiračné choroby (INER), najväčšej inštitúcii tretej úrovne, ktorú mexická vláda určila pre starostlivosť o COVID-19. Inštitucionálna revízna rada schválila štúdiu (schválenie č. C26-20) a od všetkých účastníkov sa získal písomný informovaný súhlas. Zahrnuli sme jednotlivcov, ktorí boli prijatí na JIS s diagnózou ťažkej pneumónie spôsobenej SARS-CoV-2, ktorí mali 18 rokov alebo viac; bez AKI pri odbere vzorky moču; a bez anamnézy chronického ochorenia obličiek (CKD), ako naznačovalo vypočúvanie pacientov o anamnéze CKD a odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR), ktorá bola vyššia ako 60 ml/min/1,73 m2 pomocou rovnice CKD-EPI [10 ]. Ťažká pneumónia SARS-CoV{13}} bola definovaná klinickými údajmi o respiračnej tiesni, obojstranných alveolárnych zákaloch v 2 alebo viacerých lalokoch, pomere parciálneho arteriálneho tlaku kyslíka/vdychovanej kyslíkovej frakcie (PaO2/FiO2) < 300 mm Hg a pozitívny výsledok testu SARS-CoV-2-reverznej transkripcie – polymerázovej reťazovej reakcie (rRT-PCR) v reálnom čase vo výtere z nosohltanu [11]. Primárnym výstupom bol rozvoj AKI počas hospitalizácie. Sekundárnym výstupom bola mortalita počas hospitalizácie v skupine s AKI a v skupine bez AKI. Zaznamenané premenné zahŕňali demografické a antropometrické premenné, symptómy, komorbidity, liečby, premenné kritickej starostlivosti, chémiu krvi, krvný obraz, dátumy začiatku a ukončenia invazívnej mechanickej ventilácie (IMV), dni v nemocnici, počiatočné nastavenie mechanického ventilátora, použitie vazoaktívneho drogy a výsledky. Tehotné ženy neboli zahrnuté do štúdie. Pacienti s neúplnými klinickými záznamami boli vylúčení.

2.2. Definícia akútneho poškodenia obličiek

Staging AKI bol založený na hladinách sérového kreatinínu (sCr). Kritérium výstupu moču nebolo použité na diagnostiku AKI, pretože ošetrovateľské záznamy boli v oblastiach COVID{{0}} mimo dosahu. Východisková hladina sCr bola minimálna hospitalizovaná hodnota počas prvých 7 dní prijatia [12]. Diagnóza AKI bola založená na kritériách KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) [13]. AKI štádium 1 zodpovedalo zvýšeniu sCr o viac alebo rovné 0,3 mg/dl v priebehu 48 hodín alebo zvýšeniu sCr 1,5 až 1,9-násobku základnej hodnoty počas predchádzajúcich 7 dní; AKI štádium 2 zodpovedalo zvýšeniu sCr 2,0–2,9-násobku základnej hodnoty; a AKI štádium 3 zodpovedalo zvýšeniu sCr väčšiemu alebo rovnému 3-násobku základnej hodnoty alebo zahájeniu renálnej substitučnej terapie. Pretrvávajúca AKI bola definovaná pokračovaním AKI podľa kritérií sérového kreatinínu alebo výdaja moču (ako je definované KDIGO) po 48 hodinách od začiatku AKI. Prechodná AKI bola definovaná úplnou reverziou AKI podľa kritérií KDIGO do 48 hodín od nástupu AKI [14].

2.3. Stanovenie biomarkerov

Vzorky moču sa odoberali pri prijatí do oblastí kritickej starostlivosti (deň 1). Moč bol zmrazený na -80 ◦C počas prvých 30 minút po odbere vzorky. Koncentrácie TIMP-2 a IGFBP7 v moči boli stanovené pomocou komerčne dostupných súprav ELISA (Human TIMP{5}} Quantikine ELISA Kit, R&D, Minneapolis, Minnesota; Human IGFBP7 ELISA Kit, Abcam, Cambridge, UK) podľa návodu inštrukcie. Doštičky ELISA boli odčítané pri OD 450 a výpočty boli uskutočnené podľa signálu, ktorý bol daný štandardnou krivkou každej súpravy. Stanovenia NGAL sa uskutočňovali pomocou súpravy NGAL (Abbott, Chicago, IL, USA) podľa manuálnych pokynov a pomocou analyzátora Abbott™ ARCHITECT™.

2.4. Štatistická analýza

Vykonali sme deskriptívnu štatistiku vrátane priemerov a štandardných odchýlok pre normálne rozdelené spojité premenné, mediány a medzikvartilové rozsahy pre neparametrické distribúcie a proporcie pre kategorické premenné. Porovnania jednotlivcov, u ktorých sa vyvinulo AKI počas hospitalizácie v porovnaní s tými, ktorí nemali AKI, sa uskutočnili pomocou testu chí-kvadrát pre kategorické premenné a Mann-Whitney U pre kontinuálne premenné.

Pre každý biomarker sa vypočítala plocha pod krivkou prevádzkových charakteristík prijímača (AUC) s 95 % intervalmi spoľahlivosti, ako aj citlivosť, špecifickosť, pozitívna prediktívna hodnota (PPV), negatívna prediktívna hodnota (NPV) a presnosť na 3. rôzne hraničné hodnoty pomocou vzoriek moču, ktoré boli odobraté pri prijatí do nemocnice. Usúdili sme, že prevalencia AKI u pacientov s infekciou SARS-CoV-2 na JIS bola 40 % [15]. Hraničné hodnoty pre každý biomarker boli vybrané na základe najvyššej AUC, špecificity a presnosti na predikciu AKI. Skúmali sa aj kombinácie najlepších biomarkerov. Keď kombinácie nemali žiadnu významnú pridanú hodnotu, preferovali sa jednotlivé biomarkery. Pre všetky analýzy sa obojstranné hodnoty p menšie alebo rovné 0,05 považovali za štatisticky významné. Vybrané biomarkery a hraničné hodnoty sa použili v Kaplan-Meierových analýzach prežitia na čas do AKI.

Logistická regresná analýza sa použila na identifikáciu asociácie medzirelevantné kovariancie s AKI a mortalitou. Získali sme vekovo rozvrstvené odhady s ohľadom na 60-ročných a starších ako zraniteľnú populáciu. Premenné boli vložené do modelov, keď bola alfa hladina rizikového faktora<0.20 in the univariate analysis. Age and gender were entered into the models regardless of the alpha level. All the statistical tests were two-sided, and two-sided p values ≤ 0.05 were considered statistically significant. The analysis was conducted using RStudio 1.4.1717.