Úloha biomarkerov stresu močových obličiek pri včasnom rozpoznaní subklinického akútneho poškodenia obličiek u kriticky chorých pacientov s COVID{0}}

3. Výsledky

3.1. Charakteristika študovanej populácie

Počas obdobia od mája do 2. augusta020 bolo do kritických oblastí INER prijatých celkovo 420 jednotlivcov. Z nich bolo 69 negatívnych na infekciu SARS-CoV-2; u 44 sa infekcia nepotvrdila; 60 zostalo na pohotovosti pre saturáciu nemocnice; a 20 tam zomrelo. Informovaný súhlas sa nepodarilo získať pre 196 pacientov. Zahrnuli sme teda 51 pacientov, ktorí poskytli informovaný súhlas s účasťou na štúdii (obrázok 1). Z toho bolo 30 mužov (58,8 %); stredný vek bol 53 rokov (IQR: 40–61); 14 malo hypertenziu (27,5 %); 16 malo cukrovku (31,4 %); a 21 bolo obéznych 41,2 %. Z 51 skúmaných jedincov sa u 25 vyvinula AKI počas hospitalizácie (skupina AKI, 49,0 %) a u 26 sa AKI nerozvinula (skupina bez AKI, 51,0 %). Celkovo 11 jedincov malo AKI štádium 1 (21,5 %); 8 malo AKI štádium 2 (15,6 %); a 6 malo AKI štádium 3 (11,7 %). Základné charakteristiky študovanej populácie a porovnania medzi skupinou AKI vs. skupinou bez AKI sú uvedené v tabuľke 1.

Obrázok 1. Schéma štúdie. Počet jedincov, u ktorých sa posudzovala spôsobilosť, a jedincov, ktorí boli zahrnutí do štúdie

3.2. Výkon biomarkerov ako prediktorov AKI

Na základe najvyšších hodnôt AUC, špecificity a presnosti bol biomarker s najlepšou výkonnosťou pre predikciu AKI počas celého obdobia hospitalizácie NGAL pri hraničnej hodnote 45 ng/ml. Vzhľadom na to, že väčšina pacientov vyvinula AKI počas prvých 7 dní v nemocnici, určili sme aj výkonnosť biomarkerov na predikciu AKI na 7. deň (tabuľka 2). Výkon NGAL bol na 7. deň výrazne lepší ako počas celého obdobia hospitalizácie (AUC=0,771 vs. AUC=0,706; p=0,001 ). Kombinácia [TIMP-2] × [IGFBP7] pri medznej hodnote 0,2 (ng/ml)2/1000 boli druhými najlepšími prediktormi AKI a výkonnosť týchto biomarkerov počas celej hospitalizácie bola podobná ako pri deň 7 (AUC= 0.682 vs. AUC= 0.671; p=0.632).

Tabuľka 1. Základné charakteristiky študovanej populácie

AKI,akútne poškodenie obličiek; BMI,index telesnej hmotnosti; IMV, invazívna mechanická ventilácia; PaO2/FiO2, parciálny arteriálny tlak kyslíka/frakcia vdychovaného kyslíka; pCO2, parciálny tlak oxidu uhličitého; PEEP, pozitívny end-exspiračný tlak; SOFA, hodnotenie sekvenčného zlyhania orgánov; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; Systémové steroidy: dexametazón, metylprednizolón; prednison; NGAL, lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou; TIMP-2, tkanivový inhibítor metaloproteináz 2; IGFBP7, inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7. * Údaje sú vyjadrené ako mediány (medzikvartilové rozsahy). Porovnania skupiny AKI vs. skupiny bez AKI sa uskutočnili pomocou testu chí-kvadrát pre kategorické premenné a Mann-Whitneyho U pre spojité premenné. Tučné hodnoty označujú štatistickú významnosť na úrovni p menšie alebo rovné 0,05.

Tabuľka 2. Výkon močových biomarkerov na predikciu akútneho poškodenia obličiek u kriticky chorých pacientov s COVID-19.

AKI, akútne poškodenie obličiek; AUC, plocha pod krivkou prevádzkových charakteristík prijímača; CI, interval spoľahlivosti; PPV, pozitívna prediktívna hodnota; NPV, negatívna prediktívna hodnota; NGAL; lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou; TIMP-2, tkanivový inhibítor metaloproteináz-2; IGFBP7, proteín viažuci rastový faktor podobný inzulínu 7.

3.3. Čas do AKI bol výrazne kratší u jedincov s vyššími hodnotami NGAL v moči a [TIMP-2] × [IGFBP7]

Keďže NGAL 45 ng/ml mal najvyššie hodnoty špecificity a presnosti, vybrali sme túto hraničnú hodnotu na analýzu prežitia času do AKI počas hospitalizácie. Jednotlivci s NGAL vyšším alebo rovným 45 ng/ml boli porovnávaní s jedincami s<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Zvýšené hodnoty moču [TIMP-2] × [IGFBP7] boli rizikové faktory pre AKI

Jednorozmerná analýza ukázala, že pacienti s AKI boli starší (pomer rizika, HR {{0}},94, 95 % CI: 0,9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); mali vyššiu frekvenciu hypertenzie (HR=6,02, 95 % CI: 1,42–25,40; p=0,014); mal hladiny [TIMP-2] × [IGFBP7] Väčšie alebo rovné 0,2 (ng/ml)2/1000 (HR=5,11, 95 % CI: 1,20 –21,67 p=0,027); a NGAL väčší alebo rovný 45 ng/ml (HR=4,00, 95 % CI: 1,15–13,81; p=0,028). Po úprave o možné mätúce premenné multivariačná analýza ukázala, že rizikové faktory pre AKI počas hospitalizácie boli mužské pohlavie (HR=7,57, 95 % CI: 1,28–44,8; p=0,026 ) a [TIMP-2] × [IGFBP7] Väčšie alebo rovné 0,2 (ng/ml)2/ 1000 (HR=7,23, 95 % CI: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (tabuľka 3). Na 7. deň hospitalizácie, po úprave podľa veku a pohlavia, sme zistili, že iba [TIMP-2] × [IGFBP7] väčšie alebo rovné 0,2 (ng/ml) 2/1000 zostalo spojené s rizikom AKI ( HR=5,91, 95 % CI: 1,06–32,7; p=0,042).

3.5. Úmrtnosť bola vyššia u jedincov s AKI

Zostrojili sme Kaplan-Meyerovu krivku pre mortalitu porovnávajúc skupinu 25 pacientov, u ktorých sa vyvinulaAKIpočas sledovania so skupinou 26 jedincov bez AKI. Úmrtnosť jedincov, u ktorých sa vyvinula AKI kedykoľvek počas hospitalizácie, bola významne vyššia ako u jedincov, ktorí nikdy nemali AKI, p=0,019 (obrázok 4).

Obrázok 2. Kumulatívne udalosti AKI podľa koncentrácií NGAL v moči. AKI u jedincov s NGAL v moči > 45 ng/ml (zadná čiara) vs. AKI u jedincov s NGAL v moči < 45 ng/ml (sivá čiara) počas hospitalizácie (p=0.028). Čas 0 zodpovedá prijatiu do nemocnice.

Tabuľka 3. Rizikové faktory akútneho poškodenia obličiek u kriticky chorých pacientov s COVID-19.

HR, pomer rizika; CI, interval spoľahlivosti; NGAL; lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou; TIMP-2, tkanivový inhibítor metaloproteináz 2; IGFBP7, inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7; CPK, kreatínfosfokináza. Premenné boli zadané do modelu, keď hladina alfa rizikového faktora bola nižšia ako 0.15. Vek a pohlavie boli pridané do modelu bez ohľadu na úroveň alfa. Tučné hodnoty označujú štatistickú významnosť na úrovni p menšie alebo rovné 0,05.

Obrázok 3. Kumulatívne udalosti AKI podľa koncentrácií [TIMP-2] × [IGFBP7] v moči. AKI u jedincov s močovým [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0,2 (ng/ml)2/1000 (čierna čiara) vs. AKI u jedincov s močovým [TIMP-2] × [IGFBP7] < 0,2 (ng/ml)2/1000 (sivá čiara) počas hospitalizácie (p=0,013). Čas 0 zodpovedá prijatiu do nemocnice.

Z 25 jedincov s AKI malo 13 prechodné AKI (25,5 %) a 12 malo pretrvávajúce AKI (23,5 %). CKD-EPI pri prepustení bol podobný u jedincov s perzistentným AKI (79,5 ml/min/1,73 m2, IQR: 17–111) au jedincov s prechodným AKI (93 ml/min/1,73 m2, IQR: 88–104; p=0.53). Logistická regresná analýza sa použila na identifikáciu asociácie medzi relevantnými kovariátmi s mortalitou. Jednorozmerná analýza ukázala, že úmrtnosť bola častejšia u pacientov vo veku 60 rokov alebo starších (HR=5 0,33, 95 % CI: 1,23–23,09; p=0,025); a mali perzistentnú AKI (HR=10,83, 95 % CI: 1,67–69,91; p=0,012). Po úprave o možné mätúce premenné zostala s mortalitou spojená iba perzistentná AKI (HR=7 0,42, 95 % CI: 1,04–53,04; p=0,046) (tabuľka 4).