Bezpečnosť vodného extraktu stoniek Cistanche Tubulosa

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Dominique Turck a kol

Abstraktné

Na základe žiadosti Európskej komisie bol Panel EFSA pre výživu, nové potraviny a potravinové alergény (NDA) požiadaný o poskytnutie stanoviska k vodnému extraktuCistanchetubulosastonky ako nová potravina (NF) na jej použitie v potravinových doplnkoch (FS) a potravinách na osobitné lekárske účely (FSMP). Cieľovou populáciou je všeobecná dospelá populácia s výnimkou tehotných a dojčiacich žien. Žiadateľ navrhuje maximálny denný príjem 2 g pre FS a maximálnu mieru použitia 10 percent v FSMP. Charakteristickými zložkami extraktu súfenyletanoidglykozidy(najmenej 70 percent NF), najmäechinakozid(25 – 45 percent NF). NF bol schválený ako liek na predpis v Číne v roku 2005 na liečbu vaskulárnej demencie. Panel poznamenáva, že integrovaná analýza troch štúdií zahŕňajúcich 1 076 pacientov s vaskulárnou demenciou liečených navrhovaným NF v dennej dávke 1 800 mg uvádza, že 12 nežiaducich udalostí (AE) bolo klasifikovaných ako „určite“, „pravdepodobne“ alebo „možno súvisiace“. k vystaveniu NF. Dve z týchto AE boli klasifikované ako závažné (cerebrálne krvácanie a epilepsia). Panel sa domnieva, že hlásené AE vyvolávajú obavy o bezpečnosť. Panel tiež berie na vedomie obmedzenia poskytnutých toxikologických štúdií, najmä nesúlad s prístupom EFSA k stratégii testovania genotoxicity a nesúlad so správnou laboratórnou praxou (GLP) a príslušnými usmerneniami OECD k štúdiám toxicity po opakovanom podávaní. Vzhľadom na nežiaduce účinky v štúdiách na ľuďoch sa panel domnieva, že dodatočné toxikologické štúdie podľa pokynov na testovanie by nedokázali prekonať obavy vyplývajúce zo štúdií na ľuďoch. Panel dospel k záveru, že bezpečnosť NF nebola stanovená.

Kľúčové slová: Nové potraviny,Cistanche tubulosa, fenyletanoidové glykozidy, echinakozid, potravinový doplnok, potravina na osobitné lekárske účely

1. Úvod

1.1. Východiská a referenčné podmienky poskytnuté Európskou komisiou

Dňa 1. októbra 2019 spoločnosť Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. predložila Európskej komisii žiadosť v súlade s článkom 10 nariadenia (EÚ) 2015/22831 o povolenie uvedenia lieku Cistanche (C.) tubulosa na trh Únie. extrakt ako nová potravina (NF).V žiadosti sa požaduje povolenie používania extraktu C. tubulosa v potravinových doplnkoch a potravinách na osobitné lekárske účely. Žiadateľ tiež požiadal o ochranu údajov podľa článku 26 nariadenia (EÚ) 2015/2283. V súlade s článkom 10 ods. 3 nariadenia (EÚ) 2015/2283 Európska komisia žiada Európsky úrad pre bezpečnosť potravín o poskytnutie vedeckého stanoviska k C Výťažok z tubulosa ako NF. Okrem toho sa od Európskeho úradu pre bezpečnosť potravín požaduje, aby vo svojom vedeckom stanovisku uviedol, či, a ak áno, v akom rozsahu boli pri vypracovaní dokumentu použité údaje, ktoré sú predmetom priemyselného vlastníctva, pre ktoré žiadateľ požaduje ochranu údajov. stanovisko v súlade s požiadavkami článku 26 ods. 2 písm. c) nariadenia (EÚ) 2015/2283.

2. Údaje a metodiky

2.1. Údaje

Hodnotenie bezpečnosti tohto NF je založené na údajoch poskytnutých v žiadosti.

Administratívne a vedecké požiadavky na žiadosti o NF uvedené v článku 10 nariadenia (EÚ) 2015/2283 sú uvedené vo vykonávacom nariadení Komisie (EÚ) 2017/24691.

Bežný a štruktúrovaný formát na predkladanie žiadostí o NF je opísaný v príručke EFSAG o príprave a prezentácii žiadosti o NF (EFSA NDA Panel, 2016). Ako je uvedené v tomto usmernení, je povinnosťou žiadateľa poskytnúť všetky dostupné (vlastnené, dôverné a publikované) vedecké údaje (vrátane údajov v prospech aj v neprospech), ktoré sa týkajú bezpečnosti NF.

Táto žiadosť NF obsahuje žiadosť o ochranu chránených údajov v súlade s článkom 26 nariadenia (EÚ) 2015/2283. Údaje požadované žiadateľom o ochranu zahŕňajú všetky toxikologické a humánne štúdie tejto žiadosti.

2.2. Metodiky

Hodnotenie sa riadi metodikou stanovenou v usmernení EFSA o žiadostiach o NF (EFSA NDA Panel, 2016) a zásadami opísanými v príslušných existujúcich usmerneniach Vedeckého výboru EFSA. Právne ustanovenia týkajúce sa hodnotenia sú stanovené v článku 11 nariadenia (EÚ) 2015/2283 a v článku 7 vykonávacieho nariadenia Komisie (EÚ) 2017/2469.

Toto hodnotenie sa týka len rizík, ktoré môžu byť spojené s konzumáciou NF za navrhnutých podmienok použitia a nie je hodnotením účinnosti NF s ohľadom na akýkoľvek nárokovaný prínos.

3. Hodnotenie

3.1. Úvod

NF, ktorý je predmetom prihlášky, je vodný extrakt zo stoniek C. tubulosakultivovaných v Číne. Obsahuje najmenej 70 percentfenyletanoidglykozidy. NF je určený na použitie ako prísada do potravinových doplnkov a potravín na špeciálne medicínske účely. Cieľovou populáciou je všeobecná dospelá populácia s výnimkou tehotných a dojčiacich žien.

3.2. Identita NF

NF je vodný extrakt získaný zo sušených stoniek C. tubulosa (Schenk) Wight.

3.3. Proces produkcie

Kultivácia C. tubulosa vyžaduje najprv kultiváciu hostiteľskej rastliny Tamarix Chinensis, ktorá sa potom naočkuje parazitickou rastlinou C. tubulosa. Po zbere C. tubulosa sa stonky umyjú, nakrájajú na plátky a vysušia. Výrobný proces NF zahŕňa extrakciu vodou, zahustenie, zrážanie etanolom a kroky sušenia rozprašovaním.

3.4. Údaje o zložení

Podľa približných analýz dvoch šarží obsahuje NF približne 93 g sacharidov, z ktorých asi 1,3 g tvorí vláknina, 1,5 g bielkovín, 1,3 g lipidov, 3,2 g vlhkosti a 0,2 g popola na 100 g. Hlavnou zložkou extraktu je skupinafenyletanoidglykozidy(najmenej 70 percent NF) a najmäechinakozid(25 – 45 percent NF). Okrem tohotoechinakozid, ďalšie fenyletanoidové glykozidy identifikované v NF sú 20-acetylakteozid, akteozid, kamneozid I, kamneozid II, cistantubulozid A, cistantubulozidy B1, B2, cistantubulozidy C1, C2, crenatozid, dekafeoylikozid, vedľajší, syringaholilakteozid, syringaholilakteozid {5}}alL-ramnopyranozid a tubulozid A.

Žiadateľ poskytol výsledky siedmich šarží, ktoré vykazovali obsahfenyletanoidglykozidyaechinakozidv rozmedzí od 73,5 percenta do 79,8 percenta a 31,9 percenta a 38,9 percenta.

Týchto sedem šarží bolo tiež analyzovaných na zvyšky rozpúšťadiel, ťažké kovy a mikrobiologické parametre. Dodatočné testovanie niektorých šarží suroviny, ako aj NF sa vykonalo na pesticídy a aflatoxíny.

3.4.1. Stabilita

Žiadateľ vykonal 48-mesačné (25 stupňov / rel. vl. 60 percent ) a zrýchlené 6-mesačné (40 stupňov / rel. vl. 75 percent) testovanie stability na šiestich dávkach. Na konci 48 mesiacov,fenyletanoidglykozidyaechinakozidpohybovali medzi 70,1 percenta a 79,1 percenta a 30,1 percenta a 37,1 percenta . Na konci 6 mesiacov v podmienkach zrýchleného skladovania boli rozsahy 71,3 – 75,3 percenta a 28,0 – 35,1 v uvedenom poradí.

3.5. technické údaje

Špecifikácie NF navrhnuté žiadateľom sú uvedené v tabuľke 1.

Panel uvádza špecifikačný parameter „benzén“, ktorý je genotoxický a karcinogénny.

3.6. História používania NF a/alebo jeho zdroja

3.6.1. História používania zdroja

Podľa žalobcu má rastlina dlhú históriu používania v Ázii, najmä v tradičnej čínskej medicíne. Žiadateľ tiež poskytol informácie, že koreň C. tubulosa sa v Kanade používa ako jeden z „liekov a zdravotníckych produktov“ (Health Canada, 2019).

3.6.2. História používania NF

Podľa žiadateľa je extrakt na Taiwane povolený na použitie v potravinách s maximálnou dennou dávkou 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). V roku 2005 jej bolo v Číne udelené povolenie na uvedenie na trh ako liek na predpis na liečbu vaskulárnej demencie.

3.7. Navrhované použitia a úrovne použitia a predpokladaný príjem

3.7.1. Cielová populácia

Cieľová populácia navrhovaná žiadateľom je všeobecná dospelá populácia s výnimkou tehotných a dojčiacich žien. „Nedostatočné údaje“ pre tieto subpopulačné skupiny boli odôvodnené na ich vylúčenie.

3.7.2. Navrhované použitia a úrovne použitia

Žiadateľ navrhuje použitie NF pre potravinové doplnky v dávke 2 g/deň a pre potraviny na osobitné medicínske účely (LPP) v množstve 100 g/kg potraviny. Pre FSMP nebol navrhnutý žiadny maximálny denný príjem NF.

3.8. Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie (ADME)

Žiadateľ pri hľadaní literatúry identifikoval sedem štúdií publikovaných v siedmich článkoch týkajúcich sa ADME a extraktov stoniek C. tubulosa. Tieto štúdie zahŕňali informácie o modeloch in vitro (Li et al., 2016a, 2017) na štúdium metabolitovechinakozidcistanozid, akteozid a izoakteozidechinakozida potkaních modelov (Jia a kol., 2006; Wang a kol., 2009; Cui a kol., 2016; Li a kol., 2016a,b; Qi a kol., 2013) na štúdium biologickej dostupnosti, distribúcie, metabolizmu a odstránenie niektorýchfenyletanoidglykozidyako napríkladechinakozid, akteozid a izoakteozid.

3.9. Výživové informácie

Vzhľadom na približné analýzy uvedené v časti 3.4 (Údaje o zložení) panel usudzuje, že konzumácia 2 g NF za deň nie je nutrične nevýhodná.

3.10. Toxikologické informácie

Žiadateľ predložil niekoľko toxikologických štúdií, podľa žiadateľa všetky boli vykonané s NF, ale nie je to dokázané informáciami obsiahnutými v správach o štúdiách.

Genotoxicita sa skúmala v štyroch testoch bakteriálnych reverzných mutácií (Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb v provincii Hunan, 2005; Vývojové centrum pre biotechnológiu, 2008a; Provinčné centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb Hubei, 2010a; Liao et al., 2018), v jednom in vitro chromozómii test (Liao et al., 2018) a v dvoch in vivo mikronukleárnych testoch na myšiach (Development Center for Biotechnology, 2008b; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b).

Pokiaľ ide o testovanie na zvieratách, žiadateľ predložil jednu akútnu štúdiu na myšiach (Provinčné centrum Hubei pre kontrolu a prevenciu chorôb, 2010b), dve štúdie subakútnej toxicity na potkanoch (Provinčné centrum Hunan pre kontrolu a prevenciu chorôb, 2005; Liao a kol., 2018), jednu Štúdia subchronickej toxicity u potkanov (Provinčné centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb Hubei, 2010b) a 6-mesačné štúdie na potkanoch a psoch zamerané na štúdium chronickej toxicity a karcinogenity (Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a, b.)

Panel poznamenáva, že stratégia testovania genotoxicity nie je v súlade s usmerneniami EFSA, ktoré vyžadujú viacúrovňový prístup na riešenie genotoxicity v prvom kroku s testom bakteriálnej reverznej mutácie a mikronukleárnym testom in vitro (Vedecký výbor EFSA, 2011). Panel sa tiež domnieva, že štúdie akútnej toxicity nie sú relevantné pre hodnotenie bezpečnosti NF. Okrem toho žiadna zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní nie je v súlade so správnou laboratórnou praxou (GLP) a príslušnými dokumentmi usmernení OECD. Platí to aj pre štúdiu subchronickej toxicity, ktorá nebola dostatočne opísaná na ôsmich stranách v nepublikovanej správe Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb provincie Hubei (2010b).

3.10.1. Ľudské údaje

Žiadateľ predložil štyri štúdie na ľuďoch uskutočnené s NF zhrnuté v tabuľke 2.

Bol poskytnutý jeden článok o nekontrolovanej otvorenej štúdii s 18 pacientmi trpiacimi na stredne závažnú Alzheimerovu chorobu liečených dvoma kapsulami po 300 mg NF trikrát denne (celková denná dávka 1 800 mg) počas 48 týždňov (Guo a kol., 2013). Bezpečnostne relevantné koncové body boli vitálne znaky (krvný tlak, srdcová frekvencia a telesná hmotnosť); hematologické parametre (celkový počet bielych krviniek a diferenciálny počet, hemoglobín, počet červených krviniek a počet krvných doštičiek) a biochemické vyšetrenie krvi, elektrokardiografia (EKG); a nežiaduce udalosti (AE). V 24., 36. a 48. týždni bol diastolický krvný tlak hlásený ako štatisticky významne nižší o 6–7 mm Hg v porovnaní s týždňom 0. Jeden pacient hlásil nevoľnosť po 8 týždňoch a jeden pacient mal na začiatku štúdie halucinácie a recidíva v 12. týždni. Jeden a traja pacienti vykazovali zvýšenie (údaje nie sú poskytnuté) alanínaminotransferázy (ALT) v 24. a 48. týždni, v uvedenom poradí. Autori uviedli, že všetky AE sú mierne. Panel berie na vedomie nekontrolovaný dizajn štúdie a domnieva sa, že nemožno vyvodiť žiadne závery o tom, či hlásené nežiaduce účinky boli alebo neboli v príčinnej súvislosti s liečbou.

Okrem toho žiadateľ poskytol aj integrovanú analýzu údajov o bezpečnosti z troch klinických štúdií (fáza II, III a IV) u pacientov trpiacich vaskulárnou demenciou (Sinphar, 2011). Táto správa analyzovala nežiaduce udalosti hlásené v týchto troch štúdiách s 3-mesačným trvaním. Zahŕňa údaje o bezpečnosti 1 076 pacientov, ktorí v týchto troch štúdiách dostávali NF v dennej dávke 1 800 mg, v porovnaní s údajmi o bezpečnosti 229 pacientov (porovnávacia skupina) liečených 6 mg ergoloidných mesylátov denne (zmes troch námeľové alkaloidy) v dvoch kontrolovaných štúdiách (tj štúdie fázy II a fázy III).

Počas týchto troch štúdií malo 46 subjektov 49 AE. Miera výskytu AE bola 3,72 percenta (n=40) v skupine NF a 3,93 percenta (n=9) v porovnávacej skupine. Šesť z celkovo ôsmich AE klasifikovaných ako „závažné“ sa vyskytlo v skupine NF, čo predstavuje podobnú mieru výskytu pre obe skupiny. Spomedzi 40 AE, ktoré boli hlásené pre skupinu NF, hlavní výskumníci štúdie usúdili, že jeden sa považoval za „určite súvisiaci“ s NF (gastritída stredného stupňa), tri AE sa považovali za „pravdepodobne súvisiace“ s NF (zápcha stredne ťažkého stupňa stupňa, epilepsia alebo závažný stupeň a mierna ospalosť) a osem AE bolo klasifikovaných ako „možno súvisiace“ s NF (cerebrálne krvácanie ťažkého stupňa, žalúdočný hemoragický vred a letargia stredného stupňa, dvakrát zápcha, každý raz závraty, únava a ospalosť mierneho stupňa). Miera výskytu AE, ktoré sa považovali za definitívne, pravdepodobne alebo možno súvisiace s liečbou NF, bola približne 1,1 percenta. Podľa autorov tejto integrovanej analýzy sa extrakt zo stonky C. tubulosa javil ako „primerane bezpečný“ pre študovanú populáciu, tj pacientov trpiacich vaskulárnou demenciou. Táto správa sa tiež odvolávala na 5-ročnú periodicky aktualizovanú správu o bezpečnosti pre položku povolenú ako liek na predpis v Číne na liečbu vaskulárnej demencie, z čoho vyplýva, že v prípade 844 pacientov liečených od povolenia na uvedenie na trh v roku 2005 nebola zaznamenaná žiadna AE boli nahlásené.

4. Diskusia

Panel poznamenáva, že integrovaná analýza troch štúdií na ľuďoch zahŕňala 1 076 pacientov s vaskulárnou demenciou liečených navrhovaným NF v dennej dávke 1 800 mg. Panel tiež poznamenáva, že prístup k hodnoteniu bezpečnosti u ľudí a plán štúdií na ľuďoch (najmä použitie schváleného lieku ako komparátora v štúdiách fázy II a fázy III) sa riadil skôr všeobecným prístupom pre klinický vývoj lieku. než nové jedlo. Použitie lieku ako komparátora namiesto kontroly s placebom obmedzuje závery, ktoré možno vyvodiť z takýchto štúdií na posúdenie bezpečnosti NF. Zatiaľ čo účelom hodnotenia bezpečnosti lieku je podporiť hodnotenie rizika a prínosu pre konkrétnu skupinu pacientov, randomizované kontrolované štúdie na ľuďoch, ktoré sa zaoberajú bezpečnosťou NF, by mali využívať skôr placebo kontrolu a ideálne všeobecnú populáciu.

Na rozdiel od úvah, ktoré urobil žiadateľ v integrovaných analýzach troch štúdií s pacientmi trpiacimi vaskulárnou demenciou a ktorí usúdili, že položka bola pre takýchto pacientov bezpečná, panel posudzuje bezpečnosť NF pre všeobecnú dospelú populáciu bez toho, aby bral do úvahy potenciál výhod. Panel zaznamenal výskyt 12 (1,1 percenta) nežiaducich účinkov v troch štúdiách zahŕňajúcich 1 076 subjektov, ktoré hlavný riešiteľ štúdie posúdil ako „určite“, „pravdepodobne“ alebo „možno súvisiace“ s liečbou NF. Dve z týchto AE boli klasifikované ako závažné (cerebrálne krvácanie a epilepsia).

Panel sa domnieva, že hlásené nežiaduce účinky vyvolávajú obavy o bezpečnosť. Panel tiež berie na vedomie obmedzenia poskytnutých toxikologických štúdií, najmä nesúlad s Usmernením EFSA o stratégii testovania genotoxicity a nesúlad so SLP a príslušnými usmerneniami OECD štúdie toxicity po opakovanom podávaní. Vzhľadom na AE v štúdiách na ľuďoch sa panel domnieva, že dodatočné toxikologické štúdie, ktoré by sa riadili pokynmi na testovanie, by nedokázali prekonať obavy vznesené zo štúdií na ľuďoch.

5. Závery

Panel dospel k záveru, že bezpečnosť NF nebola stanovená.

6. EFSA podnikol kroky

1) Dňa 29.05.2020 dostal EFSA list od Európskej komisie so žiadosťou o vedecké stanovisko k bezpečnosti vodného extraktuCistanchetubulosastonky, Ref. Ares (2020) 2872765 – 03.06.2020.

2) Dňa 29.05.2020 bude platná žiadosť o vodný extrakt zCistanchetubulosastems, ktorý bol predložený pod názvom spoločnosti, Európska komisia sprístupnila úradu EFSA prostredníctvom portálu elektronického podávania žiadostí Komisie (NF2019/1318) a začal sa postup vedeckého hodnotenia.

3) Panel NDA na svojom zasadnutí 24. novembra 2020 po vyhodnotení údajov prijal vedecké stanovisko k bezpečnosti vodného extraktuCistanche tubulosastonky ako anNF podľa nariadenia (EÚ) 2015/2283.

Cistanche tubulosa

Od: ' Bezpečnosť vodného extraktu zCistanchetubulosastonky' byDominique Turck a kol

---EFSA Journal 2021;19(1):6346

Referencie

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L a Liu X, 2016. Systematická charakterizácia metabolitovechinakozida akteozid z C. tubulosa v potkanej plazme, žlči, moči a výkaloch na základe UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedical Chromatography, 30, 1406–1415.

Vývojové centrum pre biotechnológie, 2008a. AMES TEST STA-1 Liečivá látka (extrakty z C. tubulosa). Vývojové centrum pre biotechnológie, 2008b. Mikronukleový test u myší - STA-1 Liečivá látka (Extrakty z C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2016. Usmernenie k príprave a predloženiu žiadosti o autorizáciu novej potraviny v kontexte nariadenia (EÚ) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 strán https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
Vedecký výbor EFSA, 2011. Vedecké stanovisko k stratégiám testovania genotoxicity uplatniteľným na hodnotenie bezpečnosti potravín a krmív. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 strán https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH a Lu J, 2013. Otvorená, placebom nekontrolovaná štúdia o kapsulách glykozidu C. tubulosa (Memoregain(®) na liečbu stredne ťažkej Alzheimerovej choroby Choroba Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363–370.
Health Canada, 2019. Databáza prírodných zdravotných produktov: C. tubulosa 2019. Dostupné na internete: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang{{ 5}}angl

Provinčné centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb Hubei, 2010a. C. tubulosa (extrakt) Správa z Amesovho testu.
Provinčné centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb Hubei, 2010b. Experimentálna správa o bezpečnostnej toxikológii C. tubulosa.
Provinčné centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb v provincii Hunan, 2005. Správa o teste hodnotenia bezpečnosti toxikológie extraktu C..
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J a Tu P, 2006. Stanovenieechinakozidv sére potkanov vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze s ultrafialovou detekciou a jej aplikáciou na farmakokinetiku a biologickú dostupnosť. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 844, 308-313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P a Li X, 2016a. Skríning a identifikácia troch typickýchfenyletanoid glykozidymetabolity z Cs Herba ľudskými črevnými baktériami pomocou UPLC/Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 118, 167–176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y a Li X, 2016b. Rýchly skríning a identifikácia rozdielov medzi metabolitmi vodného extraktu C. deserticola a C. tubulosa u potkanov pomocou kombinovanej analýzy rozpoznávania vzorov UPLC-Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 131, 364–372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P a Li X, 2017. Ľudský gastrointestinálny metabolizmus vodného extraktu Cs Herba in vitro: objasnenie metabolického profilu na základe komplexnej identifikácie metabolitov v žalúdočnej šťave, črevnej šťave, ľudských črevných baktériách, a črevné mikrozómy. Journal of Agriculture and Food Chemistry, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ a Chang YW, 2018. Hodnotenie bezpečnosti výrobku zdravej výživy C. tubulosa Memoregain®: genotoxicita a 28-dňový test toxicity po opakovanej dávke. Food and Chemical Toxicology, 118, 581–588.
Fakulta farmaceutických vied Pekingskej univerzity, 1998a. Orálna chronická toxicita STA-1 u potkanov. Fakulta farmaceutických vied Pekingskej univerzity, 1998b. Štúdia orálnej chronickej toxicity STA-1 u psov.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L a Wang Z, 2013. Identifikácia akteozidu a jeho hlavných metabolitov v moči potkanov ultravýkonnou kvapalinovou chromatografiou kombinovanou s elektrosprejovou ionizačnou štvorpólovou tandemovou hmotnostnou spektrometriou s časom letu. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 940, 77-85.
Sinphar, 2011. Integrovaná analýza bezpečnostných údajov z troch klinických štúdií. Taiwan Food and Drug Administration, 2017. Zoznam surovín dostupných na použitie v potravinách: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N a Liu Y, 2009. Prístup k identifikácii sekvenčných metabolitov typického fenyletanoidový glykozid,echinakozidna základe hmotnostnej spektrometrickej analýzy kvapalinovej chromatografie-iónovej pasce-čas letu. Talanta, 80, 572–580.

Skratky

Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie ADME

Nežiaduce udalosti AE

ALT alanínaminotransferáza

jednotky tvoriace kolónie CFU

EKG elektrokardiografia

FS Doplnky stravy

Potravina MZP na osobitné lekárske účely

GC plynová chromatografia

Správna laboratórna prax GLP

HPLC vysokoúčinná kvapalinová chromatografia

Panel NDA pre výživu, nové potraviny a potravinové alergény

NF nové jedlo

Organizácia OECD pre hospodársku spoluprácu a rozvoj

RH relatívna vlhkosť

Vedecký výbor SC

TID trikrát denne

TLC chromatografia na tenkej vrstve

USP United States Pharmacopeia