Soľ, ale nie príjem bielkovín, je spojený so zrýchlenou progresiou ochorenia pri autozomálne dominantnom polycystickom ochorení obličiek
Mar 03, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Bart J. Kramers1 , Iris W. Koorevaar1 , Joost PH Drenth2 , Johan W. de Fijter3 , Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4 , Priya Vart5 , Jack F. Wetzels5 , Robert Zietse6 , Ron T. Gansevoort1 a Esther Meijer
1 Katedra nefrológie, Univerzitné lekárske centrum Groningen, Univerzita Groningen, Groningen, Holandsko; 2 Oddelenie gastroenterológie a hepatológie, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holandsko; 3 Oddelenie nefrológie, Leiden University Medical Center, Leiden, Holandsko; 4 Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, Holandsko; 5 Oddelenie nefrológie, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holandsko; a 6 Oddelenie interného lekárstva, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Holandsko
KĽÚČOVÉ SLOVÁ:ADPKD; soľ; vazopresín; močovina
Copyright ª 2020, International Society of Nefrology. Vydal Elsevier Inc. Toto je článok s otvoreným prístupom pod licenciou CC BY.
Korešpondencia: Esther Meijer, Odborné centrum pre polycystikuObličkyChoroby, Divízia nefrológie, Univerzitné lekárske centrum Groningen, PO 30 001 9700 RB Groningen, Holandsko. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl Prijatý 14. februára 2020; revidované 10. apríla 2020; prijaté 30. apríla 2020; publikované online 10. júna 2020 U autozomálne dominantnej polycystikyobličkychoroba(ADPKD), existuje len málo údajov o vplyve príjmu soli a bielkovín na progresiu ochorenia. Tu sme študovali asociáciu týchto stravovacích faktorov s rýchlosťou progresie ochorenia pri ADPKD a aké sú sprostredkujúce faktory analýzou pozorovacej kohorty 589 pacientov s ADPKD. Príjem soli a bielkovín sa odhadol z 24-hodinových vzoriek moču a plazmatická koncentrácia kopeptínu sa merala ako náhrada za vazopresín. Súvislosť príjmu potravy s ročnou zmenou v odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a rastom celkového objemu obličiek (htTKV) upraveného na výšku sa analyzovala zmiešanými modelmi. V prípade významných asociácií sa vykonali mediačné analýzy na objasnenie potenciálnych mechanizmov. Títo pacienti (59 percent žien) mali priemerný východiskový vek 47 rokov, eGFR 64 ml/min/1,73 m2 a medián htTKV bol 880 ml. Priemerný odhadovaný príjem soli bol 9,1 g/deň a príjem bielkovín 84 g/deň. Počas mediánu sledovania 4.0 rokov sa eGFR vyhodnotil ako medián šesťkrát a 24-hodinový moč zaznamenal medián päťkrát. Príjem soli významne súvisel s ročnou zmenou eGFR L{{20}}.11 (95-percentný interval spoľahlivosti 0.20 – L0). 02] ml/min/ 1,73 m2) na gram soli, zatiaľ čo príjem bielkovín nebol (L0,00001 [L0,01 – 0,01] ml/min/1,73 m2) na gram
proteín). Účinok príjmu soli na sklon eGFR bol významne sprostredkovaný plazmatickým kopeptínom (hrubá analýza: 77 percent sprostredkovania a upravená analýza: 45 percent sprostredkovania), ale nie systolickým krvným tlakom. Takže vyšší príjem soli, ale nie vyšší príjem bielkovín môže byť pre ADPKD škodlivý. Podstatné sprostredkovanie plazmatickým kopeptínom naznačuje, že tento účinok je primárne dôsledkom soľou indukovaného zvýšenia vazopresínu.
Pri chronickomobličkychoroba(CKD), obmedzenie soli sa odporúča na spomalenie progresie ochorenia.1 obmedzenie soli znižuje krvný tlak a zosilňuje renoprotektívne účinky blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS).2 Úloha obmedzenia bielkovín v strave pri spomalení progresie CKD je väčšia kontroverzné, hoci viaceré metaanalýzy naznačujú priaznivý, aj keď malý účinok.3,4 Pri autozomálne dominantných polycystickýchobličky choroba(ADPKD), konkrétne existujú len obmedzené údaje o obličkových účinkoch príjmu soli a bielkovín.
V Konzorciu pre rádiologické zobrazovacie štúdie v polycystickýchObličky Choroba(CRISP), observačná štúdia u 241 pacientov s ADPKD s ochorením v počiatočnom štádiu, vyššia exkrécia sodíka v moči (čo naznačuje vyšší príjem soli) bola spojená s rýchlejším rastom objemu obličiek. V post hoc analýze HALT progresie polycystickýchObličkyChoroba(HALT-PKD), randomizovaná kontrolovaná štúdia u 1044 pacientov s neskorším štádiom ADPKD, vylučovanie sodíka bolo spojené so strmším poklesom odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) u pacientov s neskorším štádiom ADPKD, ale nie u pacientov s raným štádiom ADPKD.5,6 Bolo navrhnuté, že súvislosť s poklesom eGFR môže byť spôsobená reštrikciou soli, ktorá zosilňuje renálne ochranné účinky blokády RAAS, podobne ako nonADPKD CKD.6 Alternatívnym vysvetlením by mohlo byť, že príjem soli vedie k zrýchlenej progresii ochorenia v ADPKD stimuláciou sekrécie vazopresínu. Je známe, že vazopresín je v príčinnej súvislosti s progresiou ochorenia pri ADPKD.7–9 Jedným z hlavných faktorov sekrécie vazopresínu je koncentrácia sodíka v plazme,10 ktorá sa zvyšuje po požití soli.
Keďže sa v štúdii HALT-PKD nemeralo vylučovanie močoviny močom, nie je jasné, či bol príjem bielkovín spojený aj s poklesom eGFR.6 Vplyv nízkeho príjmu bielkovín na rýchlosť poklesu eGFR bol študovaný v post hoc analýze štúdia Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), v ktorej bola nízkobielkovinová diéta porovnávaná s bežnou diétou (štúdia A) a diéta s veľmi nízkym obsahom bielkovín bola porovnávaná s nízkobielkovinovou diétou (štúdia B). V podskupine 200 pacientov s ADPKD neboli žiadne významné rozdiely v žiadnej z podštúdií; výsledky však vyšetrovatelia považovali za nepresvedčivé, okrem iného z dôvodu nedostatku sily.11,12
Vzhľadom na tieto vzácne a nepresvedčivé údaje sme sa zamerali na skúmanie vzťahu medzi príjmom soli a bielkovín a poklesom funkcie obličiek pri ADPKD. Na riešenie tohto cieľa sme analyzovali údaje pacientov s ADPKD vo veľkej observačnej kohorte. Zamerali sme sa tiež na štúdium, či bola potenciálna asociácia sprostredkovaná vazopresínom alebo inými potenciálnymi mechanizmami.
Obrázok 1 |Posilnenie vývojového diagramu podávania správ o pozorovacích štúdiách v epidemiológii (STROBE). DIPAK, Vývoj intervencií na zastavenie progresie autozomálnych dominantných polycystickýchObličkyChoroba; eGFR, odhadovaný glomerulárny
rýchlosť filtrácie; FU, nadväz.
VÝSLEDKY
Priebeh kohorty je podrobne uvedený na obrázku 1. Základné charakteristiky sú uvedené v tabuľke 1. Priemerný vek bol 47 plus - 11 rokov, 59 percent účastníkov boli ženy, eGFR bola 64 plus -24 ml/min za 1,73 m2 a medián výškovo upraveného celkového objemu obličiek (htTKV) bol 880 ml (interkvartilný rozsah [IQR]: 549, 1352). Neexistovali žiadne významné rozdiely vo veku, pohlaví, eGFR a htTKV u 205 pacientov, ktorí boli vylúčení z dôvodu nedostatočných údajov zo sledovania. Vylučovanie sodíka bolo na začiatku 156 plus - 65 mmol/24 hodín, čo zodpovedá odhadovanému príjmu soli 9,1 plus - 3,8 g. Vylučovanie močoviny bolo 390 plus - 132 mmol/24 hodín, čo zodpovedá odhadovanému príjmu bielkovín 84 plus - 25 g. Vylučovanie sodíka a vylučovanie močoviny počas všetkých návštev v rámci Rozvojových intervencií na zastavenie progresie autozomálne dominantných polycystickýchObličkyChorobaSkúška (DIPAK) 1 a pozorovacia kohorta DIPAK sú znázornené na obrázku 2.
Počas strednej doby sledovania 4.0 rokov (IQR: 2,6, 5.0) bola eGFR hodnotená 6-krát (IQR: 5, 14) a 24-hodina moču bol odobratý 5-krát (IQR: 4, 7). Priemerná ročná zmena eGFR bola 3,50 ml/min na 1,73 m2 za rok (95-percentný interval spoľahlivosti [CI]: 3,70 až 3,29).
Vylučovanie sodíka a vylučovanie močoviny
Vylučovanie sodíka silne korelovalo s vylučovaním močoviny (štandardizované b ¼ {{0}},61, neštandardizované b ¼ 1,8 mmol močoviny na mmol sodíka; 95 percent CI: 1,6 až 2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" v="" zmiešanej="" modelovej="" analýze="" bolo="" vylučovanie="" sodíka="" vždy="" spojené="" so="" zmenou="" egfr="" (-="" 0,16="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" za="" rok="" na="" 18="" mmol="" sodíka;="" 95="" percent="" ci:="" -0,24="" až="" {{="" 20}},08;="" p="">< 0,001),="" rovnako="" ako="" vylučovanie="" močoviny="" (-="" 0,03="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" za="" rok="" na="" 40="" mmol="" močoviny;="" 95="" percent="" ci:="" -="" 0,05="" až="" {="" {33}},001;="" p="" ¼="" 0,04).="" v="" multivariabilnej="" analýze="" upravenej="" podľa="" veku,="" pohlavia,="" plochy="" povrchu="" tela="" (bsa),="" východiskovej="" hodnoty="" httkv="" a="" mutácie="" dna="" zostala="" asociácia="" vylučovania="" sodíka="" so="" zmenou="" egfr="" štatisticky="" významná="" (tabuľka="" 2).="" na="" rozdiel="" od="" toho="" asociácia="" medzi="" vylučovaním="" močoviny="" a="" sklonom="" egfr="" stratila="" význam="" po="" úprave="" na="" potenciálne="" mätúce="" faktory="" (tabuľka="" 2).="" obrázok="" 3="" znázorňuje="" vzťah="" medzi="" vylučovaním="" sodíka="" a="" vylučovaním="" močoviny="" a="" sklonom="" egfr.="" na="" základe="" exkrécií="" sodíka="" a="" močoviny="" sme="" odhadli="" príjem="" soli="" a="" bielkovín.="" v="" modeli="" s="" viacerými="" premennými="" bola="" súvislosť="" medzi="" príjmom="" soli="" a="" zmenou="" egfr="" -="" 0,11="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" za="" rok="" na="" gram="" soli="" (95="" percent="" ci:="" -="" 0,20="" až="" {{48="" }},02;="" p="" ¼="" 0,02),="" spojenie="" príjmu="" bielkovín="" so="" zmenou="" egfr="" nebolo="" významné="" (-="" 0,00001="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" za="" rok="" na="" gram="" proteínu;="" 95="" percent="" ci:="" {{58}="" },01="" až="" 0,01;="" p="0,9)" (doplnková="" tabuľka="" s1a).="" keď="" sme="" vylúčili="" pacientov,="" ktorí="" používali="" lanreotid="" počas="" štúdie="" dipak-1,="" výsledky="" boli="" v="" podstate="" rovnaké="" (doplnková="" tabuľka="">
V univariačnej analýze bolo vylučovanie sodíka aj vylučovania močoviny spojené s rastom htTKV ({{0}},63 percent za rok na 18 mmol sodíka; 95 percent CI: 0,4{{8} } až {{10}},87; P < 0.001="" a="" 0,18="" percent="" ročne="" na="" 40="" mmol="" močoviny;="" 95="" percent="" ci:="" 0,09="" až="" 0,28;="" p="">< 0,001).="" asociácia="" vylučovania="" sodíka="" s="" rastom="" httkv="" zostala="" významná="" po="" úprave="" podľa="" veku,="" pohlavia,="" bsa,="" východiskovej="" hodnoty="" httkv="" a="" mutácie="" dna,="" zatiaľ="" čo="" asociácia="" vylučovania="" močoviny="" stratila="" význam="" (tabuľka="">
stôl 1| Základné charakteristiky
Obrázok 2| Priemerné vylučovanie sodíka a močoviny pri ročných návštevách s odhadovaným príjmom soli a bielkovín. Fúzy označujú rozsah 5 až 95 percent. BL, základná línia.
Tabuľka 2| Asociácie vylučovania sodíka a močoviny so sklonom eGFR (n [553)
BSA, plocha povrchu tela; CI, interval spoľahlivosti; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; Est, odhad; htTKV, výškovo upravený celkový objem obličiek; PKD, polycystickýobličkychoroba; ref, odkaz. a Uvádzajú sa odhady a hodnoty P pre interakcie premenných s časom. Interakcia s časom znamená vplyv uvedenej premennej na eGFR v priebehu času: to znamená vplyv na sklon eGFR. Model 1 ukazuje asociáciu vylučovania sodíka so sklonom eGFR. Model 2 ukazuje asociáciu vylučovania močoviny so sklonom eGFR. Model 3 ukazuje asociácie vylučovania sodíka a močoviny so sklonom eGFR v rovnakom modeli. Všetky modely boli upravené podľa času, veku, pohlavia, BSA a ich interakcií s časom. Odhady pre premenné, ktoré neinteragovali s časom (nie je znázornené), znamenajú vplyv uvedenej premennej na základnú líniu eGFR (priesek).
Analýzy citlivosti
As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 percent odlišné od priemerného vylučovania kreatinínu daného účastníka. Nakoniec sme vykonali analýzu citlivosti, v ktorej sme upravili albuminúriu. Všetky tieto analýzy priniesli v podstate rovnaké výsledky.
Analýzy podskupín
Testovali sme rozdiely v súvislosti medzi príjmom soli a ročnou zmenou eGFR v niekoľkých podskupinách (obrázok 4). Vyšší príjem soli bol spojený s rýchlejším poklesom eGFR alebo neutrálnym eGFR vo všetkých podskupinách. Interakčný člen medzi použitím blokády RAAS a príjmom soli bol významný (P ¼ 0.02), so silnejšou negatívnou asociáciou u pacientov, ktorí blokádu RAAS nepoužívali. Zaznamenal sa trend k významnej interakcii s vekom (P ¼ 0.06) a východiskovým eGFR (P ¼ 0,07). V porovnaní s pacientmi, ktorí nepoužívali blokádu RAAS, užívatelia blokády RAAS mali podobný príjem soli, ale boli starší, častejšie ženy, mali nižšie eGFR a mali iné základné rozdiely (doplnková tabuľka S2). U mladších pacientov bol výrazne vyšší priemerný príjem soli ako u starších pacientov (9.0 - 2,7 g oproti 8.3 - 2,5 g; P ¼ 0,002). Príjem soli bol podobný u pacientov s vyšším eGFR (8,8 – 2,8 g) au pacientov s nižším eGFR (8,4 – 2,5 g; P=0,07).
Sprostredkovanie krvným tlakom, RAAS alebo kopeptínom
Vykonali sme modely štruktúrnych rovníc na testovanie možných mediátorov asociácie vylučovania a sklonu eGFR. Najprv sme testovali, či je účinok sprostredkovaný účinkom na krvný tlak. V tomto modeli je celkový účinok odhad
príjem soli na svahu eGFR bol odhadnutý ako {{{{10}}}},13 ml/min na 1,73 m2 za rok na gram kuchynskej soli (95 percent CI: -0,23 až - 0,02; P ¼ 0,03). Priamy vplyv krvného tlaku na sklon eGFR bol signifikantný (0,02 ml/min na 1,73 m 2 za rok za
mm Hg; 95 percent CI: - 0.03 až -0.01; P ¼ 0,02). Priamy vplyv príjmu soli na systolický krvný tlak bol však nevýznamný (P ¼ 0,3). Nepriamy účinok prostredníctvom systolického krvného tlaku teda nebol významný (odhad: - 0,005; 95 percent CI:
{{0}}.01 až 0,003; P ¼ 0,3). Preto nedošlo k žiadnemu významnému sprostredkovaniu systolickým krvným tlakom.
Tabuľka 3| Asociácia odhadovaného príjmu soli a príjmu bielkovín s ročným rastom htTKV (n [283)
Testovali sme, či bol účinok príjmu soli na eGFR sprostredkovaný plazmatickým renínom a plazmatickým aldosterónom u pacientov, ktorí nepoužívali blokádu RAAS (n ¼ 58). U týchto pacientov bol medián plazmatického renínu 1{{10}}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7) a medián plazmatického aldosterónu bol 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Oba nepriame účinky neboli signifikantné (P ¼ 0,3 a 0,4), čo naznačuje, že neexistuje štatisticky významné sprostredkovanie plazmatickým renínom alebo plazmatickým aldosterónom.
Ďalej sme skúmali, či asociácia vylučovania sodíka a sklonu eGFR bola sprostredkovaná kopeptínom (priemer 2 hodnôt). Medzi 2 meraniami kopeptínu v plazme bola vysoká korelácia (Spearmanov koeficient: 0,85; P < 0.001)="" (doplnkový="" obrázok="" s1).="" v="" hrubom="" modeli="" bol="" celkový="" účinok="" príjmu="" soli="" na="" sklon="" egfr="" odhadnutý="" ako="" -="" 0,16="" (95="" percent="" ci:="" -0,23="" až="" -="" 0,09)="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" za="" rok="" na="" gram="" kuchynskej="" soli="" (p="">< 0,001).="" nepriamy="" účinok,="" sprostredkovaný="" kopeptínom,="" sa="" odhaduje="" na="" -="" 0,12="" (95="" percent="" ci:="" -0,18="" až="" -="" 0,08)="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" za="" rok="" na="" gram="" kuchynskej="" soli="" (p="">< 0,001).="" účinok="" príjmu="" soli="" na="" sklon="" egfr="" je="" teda="" sprostredkovaný="" kopeptínom="" zo="" 77="" percent="" (95="" percent="" ci:="" 32="" percent="" až="" 100="">
Po tejto hrubej analýze bol model sprostredkovania s kopeptínom upravený pre potenciálne mätúce faktory. V multivariačnej analýze boli východiskový vek, pohlavie a eGFR významne spojené s plazmatickým kopeptínom nad rámec odhadovaného príjmu soli. Pohlavie a mutácia DNA boli významne spojené so sklonom eGFR na vrchole príjmu soli alebo plazmového kopeptínu. Po úprave o tieto premenné bol celkový účinok príjmu soli na sklon eGFR {{{{10}}}},14 (95 percent CI: -0,23 až -0 .04) ml/min na 1,73 m2 za rok na gram kuchynskej soli (P ¼ 0,004) a nepriamy účinok bol - 0,06 (95 percent CI: 0,10 až - 0 0,02; P=0,004) (obrázok 5). V upravenej analýze je teda účinok príjmu soli na sklon eGFR sprostredkovaný kopeptínom zo 45 percent (95 percent CI: 1 percento až 89 percent). Neexistoval žiadny náznak vplyvu nemeraného zmätku na tieto výsledky (doplnková tabuľka S3).
Zopakovali sme mediačnú analýzu so sklonom htTKV ako závislou premennou. Celkový vplyv príjmu soli na sklon htTKV bol {{0}},59 percentný nárast htTKV za rok na gram kuchynskej soli (95 percent CI: 0,33 až 0). {6}}; P < 0.001).="" nezistilo="" sa="" žiadne="" významné="" sprostredkovanie="" systolickým="" krvným="" tlakom="" (p="" ¼="" 0,5).="" nepriamy="" účinok,="" sprostredkovaný="" plazmatickým="" kopeptínom,="" bol="" štatisticky="" významný="" (0,15="" percentný="" rast="" httkv="" za="" rok="" na="" gram="" kuchynskej="" soli;="" 95="" percent="" ci:="" 0,04="" až="" 0,25;="" p="" ¼="" 0,006).="" účinok="" príjmu="" soli="" na="" sklon="" httkv="" je="" teda="" sprostredkovaný="" plazmatickým="" kopeptínom="" z="" 25="" percent="" (95="" percent="" ci:="" 4="" percent="" až="" 45="">
Vykonali sme prieskumnú analýzu sprostredkovania, aby sme vyhodnotili, či bol účinok kopeptinu na sklon eGFR zase sprostredkovaný rastom htTKV. Rýchlosť zmeny htTKV bola významne spojená s rýchlosťou zmeny eGFR {{0}},38 percent na ml/min na 1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" v="" hrubej="" analýze="" bol="" celkový="" účinok="" prirodzeného="" log-transformovaného="" plazmového="" kopeptínu="" na="" sklon="" egfr="" 1,51="" (95="" percent="" ci:="" 1,88="" až="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" nepriamy="" vplyv="" prostredníctvom="" rastu="" httkv="" bol="" 0,20="" (95="" percent="" ci:="" 0,34="" až="" 0,05;="" p="" ¼="" 0,008),="" teda="" 13="" percent="" (95="" percent="" ci:="" 3="" percentá="" až="" 23="" percent)="" sprostredkovanie.="" po="" úprave="" o="" zmätočné="" faktory="" však="" toto="" sprostredkovanie="" stratilo="" štatistickú="" významnosť="" s="" nepriamym="" účinkom="" sprostredkovania="" 0,12="" (95="" percent="" ci:="" 0,26="" až="" 0,02;="" p="" ¼="" 0,09)="" a="" 8="" percent="" (95="" percent="" ci:="" 2="" percent="" až="" 8="">
Cistanche môže zlepšiť funkciu obličiek
DISKUSIA
V tejto štúdii sme zistili, že soľ a nie príjem bielkovín súvisí s poklesom funkcie obličiek pri ADPKD. Účinok je významne sprostredkovaný hladinou kopeptínu v plazme, čo naznačuje, že príjem soli môže mať škodlivé účinky zvýšením vazopresínu.
Spojenie príjmu soli s poklesom eGFR je v súlade s vzácnymi skoršími zisteniami. Súvislosť medzi vylučovaním sodíka a progresiou ochorenia ADPKD bola prvýkrát preukázaná v kohorte CRISP, kde sa zistila významná súvislosť s rastom objemu obličiek.5 V multivariačnej analýze sa významná súvislosť s poklesom eGFR nezistila. Išlo však o kohortu pacientov s ADPKD v ranom štádiu, kde GFR ešte nezačala klesať. Nájsť asociácie s mierou poklesu eGFR v takejto kohorte je ťažké. Vylučovanie sodíka v kohorte CRISP bolo vyššie ako v našej kohorte (193 86 oproti 156 65 mmol/24 hodín). Podobne v post hoc analýze štúdie HALT-PKD A, ktorá zahŕňala pacientov s počiatočným štádiom ADPKD, súvislosť medzi príjmom soli a poklesom eGFR nebola významná (P ¼ 0,09). Naopak, v štúdii B HALT-PKD (ktorá zahŕňala pacientov s neskorším štádiom ADPKD, priemerné vylučovanie sodíka bolo 178 80), spojenie príjmu soli s poklesom eGFR poukazovalo na priaznivé účinky obmedzenia soli.6 Podarilo sa nám to potvrdiť nález v kohorte pacientov s ADPKD so širokým spektrom renálnych funkcií. V rámci súčasného súboru bol signifikantne vyšší priemerný príjem soli (a rozptyl) u mladších pacientov ako u starších pacientov. To mohlo prispieť k zisteniu trendu smerom k výrazne silnejšej asociácii medzi príjmom soli a poklesom eGFR v tejto podskupine.
Teoreticky by príjem bielkovín mohol byť škodlivý prostredníctvom vazodilatačných účinkov, ktoré spôsobujú intraglomerulárnu hyperfiltráciu alebo prostredníctvom zvýšenia vazopresínu.13–15 Podľa našich vedomostí len 2 štúdie hodnotili súvislosť medzi príjmom bielkovín a poklesom eGFR v ADPKD. Podobne ako pri vylučovaní sodíka, v kohorte CRISP nebolo možné preukázať žiadnu významnú súvislosť medzi vylučovaním močoviny a poklesom funkcie obličiek.5 Post hoc analýza štúdie MDRD tiež nepreukázala štatisticky významný vplyv nízkobielkovinovej diéty na sklon eGFR v ADPKD .12 Výskumníci však naznačujú, že to môže byť spôsobené akútnym hemodynamickým účinkom nižšieho príjmu bielkovín, ktorý spôsobil akútne zníženie GFR. Tento účinok mohol negovať následný priaznivý účinok pomalšieho poklesu GFR, pretože sledovanie nebolo dostatočne dlhé.11 Okrem toho výskumníci naznačujú, že im možno chýbala sila ukázať účinok.11 Jednou z výhod pozorovacej povahy našej štúdie je nedostatok akútneho účinku diétneho zásahu. Akútny hemodynamický efekt preto nemôže byť vysvetlením, prečo sme nenašli súvislosť szníženie funkcie obličiek. Aj keď nemôžeme striktne vylúčiť nedostatok energie ako vysvetlenie toho, že sme nenašli súvislosť medzi príjmom bielkovín a poklesom eGFR, nezdá sa, že by existoval trend smerom k pozitívnej asociácii po úprave na potenciálne mätúce faktory, čo znižuje pravdepodobnosť.
Možným sprostredkujúcim mechanizmom účinku príjmu soli na progresiu ochorenia by mohol byť krvný tlak. Hypertenzia citlivá na soľ je pri CKD bežná. Okrem toho štúdia HALT-PKD preukázala priaznivé účinky dôslednej kontroly krvného tlaku na rast TKV pri ADPKD a tiež na pokles eGFR v podskupine pacientov s najťažším ochorením.16,17 V našej štúdii skutočne došlo k negatívna súvislosť medzi krvným tlakom a poklesom eGFR. Nepodarilo sa nám však preukázať významnú súvislosť medzi príjmom soli a krvným tlakom. V súlade s týmito výsledkami analýza mediácie nepreukázala významné sprostredkovanie systolickým krvným tlakom.
Ďalším mechanizmom, o ktorom sa predpokladá, že je základom priaznivého účinku obmedzeného príjmu soli na progresiu ochorenia ADPKD, je zosilnenie blokády RAAS.6 Post hoc analýza štúdie Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) a redukcia koncových bodov v NIDDM s angiotenzínom II Štúdie antagonistu losartanu (RENTAL) ukázali, že nižší príjem sodíka v potrave zvyšuje priaznivé účinky blokády RAAS u 1137 pacientov s diabetickou nefropatiou.18 Názor, že obmedzenie soli zosilňuje renálne ochranné účinky týchto liekov, je v súčasnosti široko akceptovaný. Ak by však mechanizmom účinku pri ADPKD bola potenciácia blokády RAAS, očakávali by sme silnejší priaznivý účinok obmedzenia soli u užívateľov blokády RAAS ako u pacientov, ktorí blokádu RAAS nepoužívali. Ako je znázornené na obrázku 4, nebolo to tak; súvislosť s príjmom soli bola najvýraznejšia u pacientov, ktorí neužívali blokádu RAAS. Potenciácia blokády RAAS sa preto nezdá byť primárnym mechanizmom za možným priaznivým účinkom obmedzenia soli pri ADPKD. Neboli sme schopní preukázať významný mediačný účinok renínu alebo aldosterónu u pacientov, ktorí nepoužívali blokádu RAAS; chýbali nám však dostatočné právomoci na vyvodenie jednoznačných záverov.
Zistili sme významné sprostredkovanie účinku príjmu soli kopeptínom, náhradným markerom vazopresínu. Je známe, že zvýšený príjem soli spôsobí zvýšenie osmolality plazmy, čo spustí sekréciu vazopresínu.10 Naopak, vo svojej krátkodobej pilotnej štúdii s 34 pacientmi s ADPKD Amro a kol.19 ukázali, že kombinovaná soľ a obmedzenie bielkovín v kombinácii s upraveným príjmom vody viedlo k zníženiu sekrécie vazopresínu. Pri CKD vo všeobecnosti môže vazopresín spôsobiť relatívnu glomerulárnu hyperfiltráciu, ktorá je potenciálne škodlivá.20 Konkrétne pri ADPKD vazopresín spôsobuje cystogenézu a je spojený s poklesom GFR.19 Liečba antagonistami vazopresínového receptora V2 zlepšuje rast objemu obličiek a pokles eGFR.8, Nezistenie významného sprostredkovania účinku plazmového kopeptínu na pokles eGFR rastom htTKV v tejto štúdii naznačuje, že škodlivý účinok kopeptínu nemusí byť primárne dôsledkom rastu cysty. Sprostredkovanie účinku soli na pokles eGFR vazopresínom by tiež mohlo vysvetliť, že sa nenašiel nezávislý účinok príjmu bielkovín. Experimenty ukázali, že močovina je neúčinným osmolom v plazme: to znamená, že infúzia sodíka spôsobuje oveľa väčšie zvýšenie sekrécie vazopresínu, ako by to spôsobila infúzia rovnakých osmolov močoviny.10 Ak močovina nemá vplyv na vazopresín a nepriaznivé účinky diétnych faktorov pri ADPKD sú najmä prostredníctvom vazopresínu, neočakával by sa škodlivý účinok na príjem bielkovín.
Cistanche môže tonizovať obličky
Táto štúdia má obmedzenia, ktoré je potrebné riešiť. V dôsledku nedostatku štandardizovanej stravy sa medzi subjektmi počas štúdie pravdepodobne vyskytli rozdiely v príjme soli a bielkovín, čo môže zakryť súvislosti s rýchlosťou progresie ochorenia. Z tohto dôvodu sme použili priemerné hodnoty všetkých 24-hodinových močov, ktoré boli zhromaždené počas štúdie. Priemerné exkrécie sú pravdepodobne primeranou mierou priemerného príjmu. Okrem toho vzhľadom na pozorovaciu povahu tejto štúdie nemožno vyvodiť žiadne definitívne závery, pokiaľ ide o kauzalitu.
Medzi hlavné silné stránky tejto štúdie patria časté následné návštevy, čo umožňuje presné odhady sklonu eGFR a odhad príjmu bielkovín a soli pomocou zlatých štandardných meraní: to znamená odberom niekoľkých 24-hodinových vzoriek moču počas celé obdobie štúdia. Predchádzajúce štúdie ukázali, že na získanie presných asociácií sú potrebné viaceré 24-hodinové zbery vzoriek a my sme získali medián 5 (IQR: 4, 7) vzoriek na pacienta.21 Nakoniec, toto je prvá štúdia, ktorá ukazuje asociáciu medzi príjmom soli a sklonom eGFR v kohorte, kde sú dobre zastúpení pacienti v ranom štádiu a pacienti s neskorším štádiom ADPKD.
Naše zistenie, že príjem 1 g soli súvisí s ročnou zmenou eGFR 0,11 ml/min na 1,73 m2, naznačuje, že dodržiavanie súčasných smerníc na obmedzenie sodíka by mohlo významne oddialiť konečné štádium ochorenia obličiek. Ak by 30-ročný mužský pacient s eGFR 110 ml/min na 1,73 m2 dodržal aktuálne odporúčané maximum 5 g kuchynskej soli denne namiesto 9,1 g (priemer v tejto kohorte), by hypoteticky zlepšila jeho ročnú zmenu eGFR z 3,50 ml/min na 1,73 m2 za rok (priemer v tejto kohorte) na 3,05 ml/min na 1,73 m2 za rok. Tento hypotetický pacient by odložilkonečné štádium ochorenia obličieko 4 roky, od 57 do 61 rokov. Túto hypotézu treba potvrdiť v intervenčnej štúdii. Keďže táto kohorta zahŕňala niekoľko pacientov s veľmi nízkym odhadovaným príjmom soli, nemôžeme skúmať potenciálny účinok nižšieho príjmu sodíka, a preto nemôžeme odporučiť nižšie obmedzenia sodíka, ako sú súčasné usmernenia. Na základe našich údajov neexistuje žiadny náznak, že obmedzenie bielkovín je prospešné. Ďalšími výhodami obmedzenia soli by mohlo byť zníženie polyúrie ako v neskoršom štádiu ADPKD, tak aj u pacientov užívajúcich antagonistu vazopresínového V2 receptora tolvaptan. V oboch prípadoch je osmolárna exkrécia hlavným determinantom objemu moču v dôsledku porúch koncentrácie moču.22 Či má príjem bielkovín a príjem soli rovnaký vplyv na redukciu polyúrie, zostáva predmetom budúcich štúdií.
Na záver, táto štúdia ukazuje, že 24-hodinové vylučovanie sodíka močom je spojené s rýchlosťou poklesu eGFR v ADPKD a naznačuje, že obmedzenie soli by malo byť dôležitým zameraním lekárov pri liečbe ADPKD.
METÓDY
Pre túto štúdiu sme použili údaje z pozorovacej kohortovej štúdie DIPAK, ktorá bola navrhnutá na skúmanie prirodzeného priebehu PKD. Táto kohortová štúdia sa začala s cieľom pokračovať v sledovaní pacientov s ADPKD, ktorí sa zúčastnili na randomizovanej kontrolovanej štúdii DIPAK 1, v ktorej sa hodnotil renoprotektívny účinok somatostatínového analógu lanreotidu (n ¼ 305). Zaradenie do observačnej kohorty bolo rozšírené o pacientov s ADPKD z ambulancie (n ¼ 489) a stále prebieha. Údaje sa zbierali v univerzitných lekárskych centrách v Groningene, Leidene, Nijmegene a Rotterdame. Dizajn, metódy a hlavné výsledky štúdie DIPAK 1 boli publikované inde.23,24 Stručne povedané, pacienti boli zaradení v rokoch 2012 až 2015, ak boli vo veku 18 až 60 rokov, mali ADPKD (modifikované Ravine kritérium25) a eGFR medzi 30 a 60 ml/min na 1,73 m2. Po základnej návšteve boli pacienti pozorovaní v 4., 8., 12., 48., 96., 120. a 132. týždni a krv sa odoberala každých 12 týždňov. Po skončení štúdie súhlasilo 175 pacientov s pokračovaním v sledovaní. Kritériá na zaradenie do observačnej kohortovej štúdie boli vek 18 rokov a eGFR 15 ml/min na 1,73 m2. Do 31.12.2017 boli všetci vhodní pacienti, ktorí boli navštívení v ambulanciách ktoréhokoľvek zo 4 centier, požiadaní o účasť na observačnej štúdii. Kontraindikáciami účasti v štúdii a sledovanej kohorte boli sprievodné ochorenia alebo užívanie liekov, ktoré môžu ovplyvniť prirodzený priebeh ADPKD (napr. diabetes mellitus alebo chronické užívanie nesteroidných protizápalových liekov). Do súčasných analýz sme zahrnuli pacientov s ADPKD s minimálnym počtom hodnotení eGFR 3 počas najmenej 2 rokov sledovania, pričom na analýzu sme nechali 589 pacientov (Posilnenie hlásenia o pozorovacích štúdiách v epidemiológii [STROBE] vývojový diagram, obrázok 1). Pozorovacia štúdia DIPAK bola schválená Inštitucionálnou revíznou radou University Medical Center Groningen a vykonaná v súlade s pokynmi Medzinárodnej konferencie o harmonizácii – správnej klinickej praxi. Od všetkých pacientov sa získal písomný informovaný súhlas.
Merania
Kreatinín bol meraný pomocou izotopovej riediacej hmotnostnej spektrometrie – sledovateľnej enzymatickej metódy vo vzorkách skladovaných pri {{0}}}C. eGFR sa odhadol pomocou vzorca CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) na báze kreatinínu. Nemecko), na začiatku u všetkých pacientov a tiež v 12. týždni u pacientov v štúdii DIPAK 1. Renín (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Francúzsko) a aldosterón (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Nemecko) sa merali na začiatku rádioimunotestom. Osmolalita bola meraná metódou zníženia bodu tuhnutia, koncentrácia sodíka a draslíka iónovo špecifickými elektródami a močovina enzýmovým kinetickým testom. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou sa uskutočnilo pomocou štandardizovaného protokolu magnetickej rezonancie bez použitia intravenózneho kontrastu. TKV bola hodnotená manuálnym sledovaním T2-vážených obrazov koronálnej magnetickej rezonancie pomocou softvéru Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).
24-hodinový moč
Dvadsaťštyrihodinové vzorky moču sa odoberali na začiatku; v 12., 48., 96., 12.0 a 132. týždni; a v prípade skorého ukončenia liečby počas štúdie DIPAK 1 a potom každý rok. Pre všetky analýzy sa použili priemerné hodnoty všetkých dostupných 24-hodinových vzoriek moču. Sodík sa meral iónovo špecifickými elektródami a močovina enzýmovým kinetickým testom. Príjem soli sa odhadol vynásobením vylučovania sodíka súčtom molárnej hmotnosti sodíka a chloridu: príjem soli ¼ vylučovanie sodíka (mol) (22,99 þ 35,45). Celkový príjem bielkovín sa odhadol z vylučovania močoviny metódou podľa Maroni et al.27: príjem bielkovín ¼ [vylučovanie močoviny (mmol) 0,028 þ 0,031 telesnej hmotnosti (kg)] 6,25.
Štatistické analýzy
Na štatistické analýzy sme použili SPSS verziu 23 (IBM Corp., Armonk, NY) alebo Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) v prípade lineárnych zmiešaných modelových analýz. Pre všetky analýzy sa 2-stranné P < 0.05="" považovalo="" za="" štatisticky="">
Na vyhodnotenie asociácií príjmu potravy so sklonom sklonu eGFR sa použili analýzy zmiešaného modelu s opakovanými meraniami a do analýzy sklonu sa zahrnuli všetky dostupné hodnotenia eGFR. Pre exkrécie sodíka a močoviny sa použili priemerné hodnoty všetkých dostupných 24-hodinových zberov moču. Intercept a sklon sa mohli náhodne meniť s neštruktúrovanou kovariančnou maticou. Fixné účinky v modeloch boli čas, vylučovanie sodíka (alebo odhadovaný príjem soli), BSA, vek, pohlavie, htTKV a mutácia DNA, ako aj interakcie týchto premenných s časom. Významný interakčný čas vylučovania sodíka znamená súvislosť s ročným poklesom eGFR. Podobné analýzy sa uskutočnili na vylučovanie močoviny (alebo odhadovaný príjem bielkovín). Pacienti boli zahrnutí do analýzy všetkých údajov, ktoré boli k dispozícii v zozname (kompletná analýza prípadov). Následné zobrazovanie magnetickou rezonanciou sa uskutočnilo počas štúdie DIPAK 1. Zmena htTKV bola hodnotená pomocou log10-transformovaného htTKV
antilog odhadovaného účinku bol odvodený z analýzy zmiešaného modelu, aby sa poskytla ročná percentuálna zmena htTKV. Validácia modelu sa uskutočnila vizuálnou kontrolou zvyškových plôch. Vykreslili sme histogramy zvyškov úrovne 1 a histogramy zvyškov náhodných sklonov a priesečníkov. Štandardizované rezíduá boli vynesené do grafu oproti predpokladaným hodnotám a času.
We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 percent odlišné od priemeru. Nakoniec sme vykonali analýzu citlivosti, v ktorej sme namiesto zberu moču použili východiskový 24-hodinový zber moču
a vykonali sme analýzu citlivosti, v ktorej sme upravili albuminúriu.
Cistanche môže zabrániť infekcii obličiek
Modely štrukturálnych rovníc sa použili na uskutočnenie analýzy sprostredkovania so sklonom eGFR ako výstupnou premennou; odhadovaný príjem soli ako expozícia; a systolický krvný tlak, plazmatický kopeptín, plazmatický renín a plazmatický aldosterón ako potenciálne mediátory. Pre kopeptín sa na analýzu sprostredkovania použil priemer 2 meraní. Kopeptín bol prirodzene log-transformovaný. Mediačné analýzy s plazmatickým renínom a aldosterónom boli vykonané len u pacientov, ktorí nepoužívali blokádu RAAS. Smernica a úsek eGFR boli pridané ako latentné premenné. Na rozdiel od pozdĺžnych modelov so zmiešanými efektmi modely latentných rastových štruktúrnych rovníc vyžadujú časovo štruktúrované údaje (tj údaje zhromaždené v rovnakom čase od základnej línie pre každý subjekt). Údaje z pozorovacej štúdie DIPAK preto nebolo možné kombinovať s údajmi zo štúdie DIPAK 1 a do tejto analýzy boli zahrnuté iba údaje zozbierané počas štúdie DIPAK 1. Rovnaká analýza sa zopakovala s rastom htTKV ako výslednou premennou.
V prípade významného mediačného účinku na sklon eGFR sme skúmali úlohu potenciálneho meraného a nemeraného zmätku. Ako potenciálne zmätočné faktory sme hodnotili vek, pohlavie, BSA, východiskovú hodnotu eGFR, východiskovú hodnotu TKV (transformovaný log{0}}), mutáciu DNA (PKD1 alebo PKD2), použitie blokády RAAS a použitie diuretík. Hodnotili sme zmätok medzi expozíciou a mediátorom, zmätením mediátorom a výsledkom a zmätením mediátorom expozície. Pomocou modelov štrukturálnych rovníc sme odhadli nepremenné asociácie potenciálnych zmätkov s mediátorom a výsledkom. Následne sme pridali všetky potenciálne mätúce faktory, ktoré boli jednotne spojené s multivariabilným modelom. Premenné, ktoré boli spojené s expozíciou alebo výsledkom v multivariačnej analýze (P < 0,05)="" po="" spätnej="" eliminácii,="" boli="" zahrnuté="" do="" modelu="" sprostredkovania="" štrukturálnej="" rovnice.="" vplyv="" nemeraného="" zmätku="" bol="" hodnotený="" sériou="" analýz="" citlivosti="" podľa="" metódy="" imai="" et="">
Uskutočnili sa analýzy podskupiny pre súvislosť medzi príjmom soli a sklonom eGFR zahrnutím interakčného termínu medzi podskupinou a príjmom soli (podskupina príjmu soli) v multivariabilnom zmiešanom modeli upravenom pre vek, pohlavie a BSA. Ak bol výraz interakcie významný, podskupina sa považovala za významného moderátora asociácie.
DISCLOSURE
Autori získali neobmedzený grant od spoločnosti Ipsen (výrobca analógu somatostatínu) ako spolufinancovanie randomizovanej, kontrolovanej štúdie riadenej skúšajúcim (štúdia DIPAK 1).
POĎAKOVANIE
Konzorcium DIPAK je medziuniverzitná spolupráca v Holandsku, ktorá bola založená na štúdium ADPKD a na vývoj racionálnych liečebných stratégií pre túto chorobu. Konzorcium DIPAK je sponzorované Health Holland, Dutch Kidney Foundation (granty CP10.12 a CP15.01) a holandskou vládou (grant LSHM15018). Súčasnú štúdiu sponzorovala Dutch Kidney Foundation (grant 18OKG04).
DOPLNKOVÝ
MATERIÁL Doplnkový súbor (Word)
Obrázok S1. Bodový graf merania kopeptínu na začiatku a v 12. týždni.
Tabuľka S1. Analýzy citlivosti: asociácie so sklonom odhadovanej GFR.
Tabuľka S2. Základné charakteristiky pacientov, ktorí používajú blokádu RAAS, a pacientov, ktorí blokádu RAAS nepoužívajú.
Tabuľka S3. Sprostredkovanie analýzy citlivosti.
LITERATÚRA
1. Ochorenie obličiek: Pracovná skupina pre CKD zlepšujúce globálne výsledky (KDIGO). Usmernenie klinickej praxe KDIGO 2012 na hodnotenie a manažment chronického ochorenia obličiek. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.
2. Humalda JK, Navis G. Diétne obmedzenie sodíka: zanedbávaná terapeutická príležitosť pri chronickom ochorení obličiek. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533–540.
3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Metaanalýza účinkov obmedzenia bielkovín v strave na rýchlosť poklesu funkcie obličiek. Am J Kidney Dis. 1998;31:954–961.
4. Yan B, Su X, Xu B a kol. Účinok obmedzenia bielkovín v strave na progresiu chronického ochorenia obličiek: systematický prehľad a metaanalýza. PLoS One. 2018;13:e0206134.
5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, a kol. Potenciálne modifikovateľné faktory ovplyvňujúce progresiu autozomálne dominantnej polycystickej choroby obličiek. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.
6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW a kol. Obmedzenie soli v strave je prospešné pri liečbe autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek. Kidney Int. 2017;91:493–500.
7. Boertien WE, Meijer E, Li J, a kol. Vzťah copeptínu, náhradného markera pre arginín-vazopresín, so zmenou celkového objemu obličiek a poklesom GFR pri autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek: výsledky zo skupiny CRISP. Am J Kidney Dis. 2013;61:420–429.
8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, a kol. Tolvaptan u pacientov s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek. N Engl J Med. 2012;367: 2407–2418.
9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, a kol. Tolvaptan v neskoršom štádiu autozomálne dominantnej polycystickej choroby obličiek. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.
10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregulácia smädu a sekrécie vazopresínu u ľudských subjektov: Účinok rôznych rozpustených látok. Am J Physiol. 1983;244:E607–E614.
11. Levey AS, Greene T, Beck GJ a kol. Obmedzenie bielkovín v strave a progresia chronického ochorenia obličiek: čo všetko ukázali výsledky štúdie MDRD? Modifikácia stravy v študijnej skupine renálnych chorôb. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.
12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ a kol. Obmedzenie bielkovín v strave, kontrola krvného tlaku a progresia polycystickej choroby obličiek. Modifikácia stravy v študijnej skupine renálnych chorôb. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.
13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Príjem bielkovín v strave a progresívna povaha ochorenia obličiek: úloha hemodynamicky sprostredkovaného poškodenia glomerulov v patogenéze progresívnej glomerulárnej sklerózy pri starnutí, ablácii obličiek a vnútornom ochorení obličiek. N Engl J Med. 1982;307:652–659.
14. Brenner BM. Hemodynamicky sprostredkované glomerulárne poškodenie a progresívna povaha ochorenia obličiek. Kidney Int. 1983;23: 647–655.
15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Glomerulárna hyperfifiltrácia vyvolaná proteínmi a cukrovkou: úloha glukagónu, vazopresínu a močoviny. Am J Physiol Renálny Physiol. 2015;309:F2–F23.
16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, a kol. Návrh prognostického obohatenia v klinických štúdiách pre autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek: klinická štúdia HALT-PKD. Transplantácia nefrolového číselníka. 2017;32:1857–1865.
17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, a kol. Krvný tlak pri včasnej autozomálnej dominantnej polycystickej chorobe obličiek. N Engl J Med. 2014;371: 2255–2266.
18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Zníženie príjmu sodíka v potrave zosilňuje renálne a kardiovaskulárne ochranné účinky blokátorov receptorov angiotenzínu. Kidney Int. 2012;82:330–337.
19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Nízkoosmolárna strava a upravený príjem vody na zníženie vazopresínu pri autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek: pilotná randomizovaná kontrolovaná štúdia. Am J Kidney Dis. 2016;68:882–891.
20. Bankár L, GR Bichet. Čo nám môže kopeptín povedať u pacientov s autozomálne dominantnou polycystickou chorobou? Kidney Int. 2019;96:19–22.
21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND a kol. Použitie jednej východiskovej hodnoty oproti viacročnému 24-hodinovému odberu moču na odhad dlhodobého príjmu sodíka a súvisiaceho kardiovaskulárneho a renálneho rizika. Obeh. 2017;136:917–926.
22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE a kol. Determinanty objemu moču u pacientov s ADPKD s použitím antagonistu receptora vazopresínu V2 tolvaptan. Am J Kidney Dis. 2019;73:354–362.
23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, a kol. Zdôvodnenie a dizajn štúdie DIPAK 1: randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia hodnotiaca účinnosť lanreotidu na zastavenie progresie ochorenia pri autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek. Am J Kidney Dis. 2014;63:446–455.
24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM a kol. Účinok lanreotidu na funkciu obličiek u pacientov s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek: randomizovaná klinická štúdia DIPAK 1. JAMA. 2018;320:2010–2019.
25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Jednotné kritériá pre ultrasonografickú diagnostiku ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.
26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Americká fyziologická spoločnosť. Nefrogénny diabetes insipidus. Ann Intern Med. 2006;144:186–194.
27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Metóda na odhad príjmu dusíka u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. Kidney Int. 1985;27:58–65.
28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identifikácia, inferencia a analýza citlivosti pre účinky kauzálnej mediácie. Statist Sci. 2010;25:51–71.
