Varianty SARS-CoV-2 rezistentné voči monoklonálnym protilátkam u imunokompromitovaných pacientov vyvolávajú obavy o verejné zdravie

COVID-19 u imunokompromitovaných hostiteľov sa ukázal ako zložitý problém v liečbe. Imunokompromitovaní hostitelia reagujú na SARS-CoV-2 slabo a prejavujú sa infekciou v rozsahu od závažného ochorenia po pretrvávajúcu infekciu. Oslabený imunitný systém znamená väčšiu vírusovú záťaž a zvýšené možnosti vírusovej evolúcie. Gupta, Konnova a kol. uvádzajú výskyt rezistentných variantov SARS-CoV-2 u pacientov s oslabenou imunitou po liečbe monoklonálnymi protilátkami (mAb). mAb sa zameriavajú iba na jeden determinant vo vírusovom Spike proteíne, čo je slabina takejto terapie pri liečbe mutagénneho a variabilného vírusu. Vznik rezistencie mAb sa teda dal očakávať, ale jej dokumentácia je dôležitá, pretože má významné dôsledky pre verejné zdravie, pretože takéto rezistentné varianty majú potenciál šíriť sa a uniknúť imunite voči vakcíne. Pre imunokompromitovaných pacientov tieto zistenia naznačujú potrebu kombinovanej terapie s antivírusovými liekmi a použitie prípravkov s polyklonálnymi protilátkami, ako je rekonvalescentná plazma.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Varianty odolné voči liečbe

V tomto vydaníJCIGupta a kol. (1) uvádzajú systematický výskyt variantov SARSCoV-2 exprimujúcich Spike mutácie u imunokompromitovaných pacientov liečených rôznymi anti-Spike monoklonálnymi protilátkami (mAb) v rôznych pandemických vlnách. Antivírusové terapie založené na protilátkach vo veľkej miere fungujú tak, že neutralizujú virióny. Odolnosť voči neutralizácii môže byť buď bazálna, alebo sa môže vyvinúť po liečbe. Gupta a kol. (1) ukazujú, že väčšina takýchto mutácií bola špecifická pre liečbu a spôsobila špecifickú rezistenciu voči liečbe. Tieto zistenia úzko súvisia a potvrdzujú predchádzajúce kazuistiky a malé série prípadov, v ktorých sa uvádza, že terapia mAb, ako je sotrovimab (2), môže byť vybraná pre varianty rezistentné na liečbu u imunosuprimovaných pacientov. Hoci bezprostredný klinický význam zistení Guptu et al. (1) bola otupená stiahnutím všetkých anti-Spike mAb terapií v dôsledku objavenia sa rezistentných podlínií Omicron, ich skúsenosti majú cenné dôsledky pre iné a budúce antivírusové mAb. Rezistencia na liečbu mAb u imunokompromitovaných pacientov sa dala očakávať vzhľadom na to, čo vieme z histórie terapií založených na protilátkach, mechanizmu účinku mAb a povahy SARS-CoV náchylnej na mutácie-2. Dôkaz, že táto rezistencia sa vyskytla s pozoruhodným výskytom, má obrovské dôsledky pre budúcu terapiu a politiku verejného zdravia v reakcii na pandémiu. Keďže mnohé vírusové infekcie vrátane SARS-CoV-2 produkujú in vivo kvázi-druhový roj z dôvodu replikácie vírusu náchylného na chyby, vždy existuje obava, že terapie vyberú únikové varianty. Každá mAb rozpoznáva jeden epitop na antigénnych determinantoch vírusového povrchu a imunokompromitovaní pacienti majú zvyčajne vyššiu základnú vírusovú záťaž a oneskorený vírusový klírens (ako autori demonštrujú pre SARSCoV-2). Takýto hlavolam vytvára ideálne prostredie pre rezistenciu na liečbu (obrázok 1). Je relatívne ľahké vybrať varianty úniku protilátok in vitro inkubáciou špecifických mAb s replikujúcim sa vírusom a tento proces sa uskutočnil pre vírus Chikungunya (3), respiračný syncyciálny vírus (RSV) (4) a SARS-CoV (5 ). Únikové varianty sa môžu objaviť počas terapie mAb experimentálnej infekcie RSV u potkanov Cotton (6) alebo prostredníctvom profylaktickej preexpozície mAb u ľudí (7). Preto zistenia Gupta a kol. (1) nie sú prekvapujúce, ale sú veľmi dôležité vzhľadom na dôsledky pre imunokompromitovaných pacientov s COVID-19 a pre potenciálne smery pandémie.

cistanche rastlina zvyšujúca imunitný systém

Výzvy u pacientov s oslabenou imunitou

So vstupom do štvrtého roku pandémie COVID-19 sa problémy spojené s infekciou SARS-CoV-2 u imunosuprimovaných hostiteľov stávajú pravdepodobne najpálčivejším terapeutickým problémom a najväčšou výzvou pre kontrolu vírus. COVID-19 u imunokompromitovaných pacientov predstavuje tri hlavné problémy: (a) títo pacienti nereagujú dobre na očkovanie, čo znižuje možnosti prevencie závažných ochorení; b) ochorenie môže byť závažné a infekcia sa často stáva perzistentnou, čo môže narúšať spôsobilosť na ďalšie terapie základných stavov, ako je rakovina; a (c) ako uvádza Gupta et al. (1), imunokompromitovaní pacienti majú vyššiu základnú vírusovú záťaž, ktorá môže uľahčiť vznik rezistencie na mAb. Výzva COVID-19 u imunokompromitovaných pacientov predstavuje pre lekárov zložitú terapeutickú možnosť, najmä ak infekcia pretrváva. Títo jedinci môžu vyžadovať niekoľko kôl terapie. Na rozdiel od imunokompetentných pacientov, ktorí majú silné a účinné reakcie na očkovanie, títo jedinci majú slabé imunitné reakcie, a preto terapie, ako sú antivirotiká s malou molekulou, nemajú prospech zo sprievodnej imunity. Avšak všetky monoterapie, či už zahŕňajú mAb alebo antivirotiká s malou molekulou, predstavujú riziko výberu rezistentných vírusových variantov, ktoré zrušia ich účinnosť.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity

【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Výskyt mAb-rezistentných variantov u imunokompromitovaných pacientov je tiež potenciálnou hrozbou pre verejné zdravie, pretože tieto varianty by mohli byť dostatočne vhodné na prenos na rodinných príslušníkov (8) a zdravotníckych pracovníkov. Takéto varianty rezistentné voči mAb by tiež mohli teoreticky prejavovať zvýšenú odolnosť voči imunite vyvolanej vakcínou v dôsledku hlavných zmien Spikeho proteínu. V skutočnosti existuje obava, že variant Omicron môže pochádzať z chronickej infekcie u imunosuprimovaného pacienta (9).

Obrázok 1. Terapia mAb vyberá únikové varianty pri infekcii SARS-CoV-2. (A) Infekcia SARS-CoV-2 citlivými vírusovými kmeňmi (modré štvorce a kosoštvorce) má niekoľko potenciálnych výsledkov po terapii mAb vrátane objavenia sa kmeňov rezistentných na protilátky (oranžové krúžky). (B) Infekcia vírusom odolným voči mAb (oranžové krúžky) môže ďalej diverzifikovať vírusové kmene (oranžové štvorce a kosoštvorce), čím sa získajú kmene s potenciálom vyhnúť sa imunite voči vakcíne a iniciovať ďalšie infekčné vlny v populácii.

Zvýhodniť pacientov a zároveň minimalizovať riziká pre verejné zdravie

V čase písania tohto článku všetky predtým dostupné terapie mAb zlyhali v dôsledku objavenia sa variantov odolných voči protilátkam. V súčasnosti existuje úsilie vyvinúť ďalšie terapeutické mAb, ale aj tieto by sa mohli ukázať ako citlivé na vznikajúce varianty, pokiaľ sa nezníži vývoj rezistencie. Jednou z možností zníženia pravdepodobnosti, že jeden variant exprimuje mutácie, ktoré umožňujú únik z dostupných mAb, je použitie mAb koktailov, ktoré cielia vírus na rôzne epitopy. Dôkaz princípu tejto stratégie pri účinnom znižovaní výskytu únikových mutantov bol preukázaný pomocou vírusu chrípky H5N1 u myší, ktoré dostávali kombinácie mAb (10). Vznik rezistentných vírusov z koktailov zložených z dvoch terapií však už bol preukázaný (11–14) a odolnejšie varianty pravdepodobne vzniknú, keď je jedna zo zložiek koktailu na začiatku neúčinná (15, 16). Možno, že koktaily troch, ako boli vyvinuté napr. pre ebolavírus (17), by mohli byť úspešnejšie, ale cena zostáva zjavným problémom.

cistanche výhody pre mužov - posilnenie imunitného systému

Strata monoklonálnych protilátok na prevenciu a liečbu COVID-19 je tragická vzhľadom na to, že tieto liečby boli prospešné pre pacientov s oslabenou imunitou a ich absencia necháva lekárom menej možností, ako čeliť infekciám SARS-CoV-2. V skutočnosti majú mnohí chorí pacienti základné kontraindikácie Paxlovidu a krátke schémy povolené pre Paxlovid aj remdesivir nemusia byť dostatočné na odstránenie vírusu. Našťastie máme alternatívu, ktorá je okamžite dostupná vo forme COVID-19 rekonvalescentnej plazmy (CCP), ktorá preukázala výhody v oblasti úmrtnosti u imunokompromitovanej populácie v ére pred Omikronom (18 – 20). Dôležité je, že CCP zozbierané z vakcín si zachováva in vitro účinnosť proti všetkým nedávnym podlíniám Omicron (21, 22). A vzhľadom na vysokú prevalenciu infekcie vo očkovanej populácii je takáto CCP v súčasnosti hojná. Na rozdiel od mAb je CCP polyklonálny produkt, ktorý obsahuje protilátky s rôznymi špecificitami a efektorovými funkciami, a preto je menej pravdepodobné, že sa vyberú varianty rezistentné na protilátky. V skutočnosti sa CCP použila pri záchrannej terapii imunokompromitovaných pacientov, u ktorých sa vyvinuli varianty rezistentné na protilátky počas terapie mAb (23, 24). Jednou z dôležitých výhrad pri zvažovaní protilátkovej terapie COVID{13}} u imunokompromitovaných jedincov je, že táto skupina pacientov je heterogénna a musíme lepšie pochopiť, pre ktorých pacientov je pravdepodobnejší prospech (napr. séronegatívni). Pandémia COVID{14}} ukázala, že protilátková terapia môže byť účinná, a zároveň nám pripomenula, že sú zložitejšie ako antivírusové lieky s malou molekulou. V budúcnosti potrebujeme ďalšie vysokokvalitné štúdie, aby sme sa naučili, ako optimálne používať terapie založené na protilátkach, aby sme mohli prospieť jednotlivým pacientom a zároveň minimalizovať riziká pre verejné zdravie pre spoločnosť v dôsledku objavenia sa variantov SARSCoV-2, ktoré sa vyhýbajú imunite.

cistanche výhody pre mužov - posilnenie imunitného systému

Referencie

1. Gupta A, a kol. Imunologické odpovede hostiteľa uľahčujú vývoj mutácií SARS-CoV-2 u pacientov liečených monoklonálnymi protilátkami.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, a kol. Rýchla selekcia únikových variantov sotrovimabu u pacientov s oslabenou imunitou infikovaných SARS-CoV-2 Omicron. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, a kol. Neutralizačné antigény vírusu Chikungunya a priamy prenos z bunky na bunku odhaľujú mutanti unikajúci z ľudských protilátok.PLoS Pathog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, a kol. Mutant úniku respiračného syncyciálneho vírusu odvodený in vitro odoláva profylaxii palivizumabom u potkanov bavlníkových.Virológia. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, a kol. Únik pred neutralizáciou ľudských monoklonálnych protilátok ovplyvňuje in vitro a in vivo spôsobilosť koronavírusu ťažkého akútneho respiračného syndrómu.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. In vivo selekcia respiračných syncyciálnych vírusov rezistentných na palivizumab.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, a kol. Analýza predklinických a klinických variantov respiračného syncyciálneho vírusu rezistentných na neutralizáciu monoklonálnymi protilátkami palivizumab a/alebo motavizumab.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP a kol. Vznik a ďalší prenos variantu SARS-CoV-2 E484K medzi domácimi kontaktmi pacienta liečeného bamlanivimabom.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Odkiaľ sa vzal „divný“ Omicron?Veda. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, a kol. Kombinovaná terapia využívajúca chimérické monoklonálne protilátky chráni myši pred letálnou infekciou H5N1 a zabraňuje tvorbe únikových mutantov.PLoS One. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, a kol. Mutácie rezistencie v omikrónovom variante SARSCoV-2 po liečbe tixagevimabom-cilgavimabom.J Infect. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, a kol. Pretrvávanie a vývoj SARSCoV-2 u hostiteľa s oslabenou imunitou.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, a kol. Evolúcia SARS-CoV{2}} u hostiteľa s oslabenou imunitou odhaľuje spoločné mechanizmy úniku neutralizácie.Bunka. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. Genómová prvá detekcia vznikajúcej rezistencie na nové terapeutické látky pre SARS-CoV-2 [predtlač]. Uverejnené na bioRxiv 15. júla 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Predpisovanie anti-spike monoklonálnych protilátok u pacientov s COVID-19 s rezistentnými variantmi SARS-CoV-2 v Taliansku.Patogény. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, a kol. Podávanie anti-SARSCoV-2 monoklonálnych protilátok po opätovnej autorizácii Úradu pre potraviny a liečivá USA.JAMA Netw Otvoriť. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, a kol. Randomizovaná, kontrolovaná štúdia terapeutík na ochorenie vírusom Ebola.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, a kol. Spojenie rekonvalescentnej plazmovej terapie s prežitím u pacientov s hematologickými rakovinami a COVID-19.JAMA Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, a kol. Plazma obsahujúca protilátky proti SARS-CoV-2 zlepšuje výsledky u pacientov s hematologickým alebo solídnym nádorovým ochorením a ťažkým ochorením COVID-19: randomizovaná klinická štúdia.Nat Cancer.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, a kol. COVID-19 rekonvalescentná plazma na liečbu pacientov s oslabenou imunitou: systematický prehľad a metaanalýza.JAMA Netw Otvoriť. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ a kol. Analýza titrov anti-Omikrónových neutralizačných protilátok v rôznych zdrojoch rekonvalescentnej plazmy.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ a kol. Plazma po očkovaní posilnenom SARS-CoV-2 a COVID-19 účinne neutralizuje BQ1.1 a XBB [predtlač]. Uverejnené na bioRxiv 16. decembra 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, a kol. Liečba bamlanivimabom + etesevimabom indukuje SARS-CoV-2 mutácie imunitného úniku a sekundárne klinické zhoršenie u pacientov s COVID-19 s malignitami B-buniek.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, a kol. Bamlanivimab ako monoterapia u dvoch imunokompromitovaných pacientov s COVID-19.Lancetový mikrób. 2021;2(9):e424.