Pohlavné rozdiely pri obezite, metabolizme lipidov a zápaloch: Úloha pohlavných chromozómov?
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
ABSTRAKT
Pozadie: Sexrozdiely v obezite a súvisiacich chorobách sú dobre známe. Gonadálne hormóny sú ich hlavným determinantomsexrozdiely. Pohlavné rozdiely vo veľkosti a zložení tela sú však zrejmé pred vystavením gonádovým hormónom, čo poskytuje dôkaz o príspevkoch nezávislých od gonád, ktoré možno pripísať komplementu pohlavného chromozómu XX alebo XY. Rozsiahle genetické štúdie odhalili rozdiely medzi mužmi a ženami v genetickej architektúre množstva a anatomickej distribúcie tukového tkaniva. Tieto štúdie však zvyčajne zanedbávajú chromozómy X a Y.
Rozsah recenzie: Tu diskutujeme o tom, akosexkomplement chromozómov môže ovplyvniť obezitu, hladiny lipidov a zápal. Anomálie ľudského pohlavného chromozómu, ako je Klinefelterov syndróm (XXY), ako aj myšacie modely s upravenými zmenami vsexchromozómový komplement, podporujú dôležitú úlohu pohlavných chromozómov pri obezite a metabolizme. Najmä modifikácia myši so štyrmi jadrami genotypu pozostávajúca z myší XX buď s vaječníkmi alebo semenníkmi a myší XY s vaječníkmi alebo testovanými, odhalila účinok dávkovania chromozómu X na adipozitu, hyperlipidémiu a zápal bez ohľadu na mužské alebo ženské pohlavné žľazy. . Mechanizmy môžu zahŕňať zvýšenú expresiu génov, ktoré unikajú inaktivácii chromozómu X.
Hlavné závery: Hoci sú menej dobre študované ako účinky gonádových hormónov,sexchromozómy majú nezávislé a interaktívne účinky na adipozitu, metabolizmus lipidov a zápal. Najmä prítomnosť dvoch chromozómov X bola spojená so zvýšenou adipozitou a dyslipidémiou u myších modelov a u mužov XXY. Zvýšená expresia génov, ktoré unikajú inaktivácii chromozómu X, môže prispieť, ale je potrebná väčšia práca.
Kľúčové slovágenetika; Gonadálne hormóny; Tukové tkanivo;Sexchromozómové anomálie; inaktivácia chromozómu X; Modely myší
na čo sa cistanche používa: zlepšenie sexuality
1. SEXUÁLNY DIMORFIZMUS PRI CHOROBE
Štúdium osexrozdiely vo fyziológii sa presadili, pretože sa týkajú pochopenia rozdielov medzi mužmi a ženami v náchylnosti na choroby. Ženy častejšie ako muži trpia autoimunitnými ochoreniami (napr. systémový lupus erythematosus, sklerodermia, Sjogrenov syndróm), ako aj osteoporózou, Alzheimerovou chorobou a klinickou depresiou [1e6]. Autizmus sa vyskytuje častejšie u chlapcov ako u dievčat a rozdiely medzi pohlaviami sa pozorujú aj pri neurologických ochoreniach, ako je Parkinsonova choroba a schizofrénia, aby sme vymenovali aspoň niektoré [7e9]. Pri kardiovaskulárnych ochoreniach a cievnej mozgovej príhode existujú rozdiely medzi pohlaviami vo veku nástupu ochorenia, patológii ochorenia a úmrtnosti [10].
Niektorísexrozdiely v ľudských chorobách priamo súvisia s odlišnýmisexchromozómový komplement u žien (XX) a mužov (XY). Muži sú častejšie postihnutí chorobami viazanými na X, ako je farbosleposť, Duchennova svalová dystrofia a hemofília. Ženy môžu byť chránené pred týmito recesívnymi poruchami (alebo môžu zažiť ich oslabenú závažnosť), pretože majú dva X chromozómy [11]. Náhodná inaktivácia jedného chromozómu X v ženských bunkách počas skorého vývoja umlčí chromozóm X nesúci mutantný gén v približne polovici ženských buniek, čo umožňuje exkluzívnu expresiu génu divokého typu v týchto bunkách. Extrémny príklad vplyvu genotypu XX verzus XY na závažnosť ochorenia pri Rettovom syndróme, ktorý je výsledkom mutácie génu MECP2 na chromozóme X. Ženy postihnuté Rettovými mutáciami pociťujú progresívne nervovo-vývojové nedostatky vedúce k poruchám učenia, komunikácie, koordinácie a iných funkcií mozgu. Naproti tomu muži s mutáciami MECP2 zvyčajne umierajú v maternici alebo v detstve [12].
Tu budeme diskutovať o tom, akosexchromozómový komplement môže ovplyvňovať faktory, ktoré sú základom metabolických porúch, ako je obezita, dyslipidémia a zápal. Je dobre známe, že gonádové hormóny majú silné účinky na ukladanie tuku a náchylnosť na súvisiace ochorenia, ako sú kardiovaskulárne ochorenia a diabetes 2. typu [13]. Keďže ženské pohlavné žľazy sa zvyčajne nachádzajú spolu s chromozómami XX a mužské pohlavné žľazy s chromozómami XY, nezávislé úlohy gonádových hormónov asexchromozómy neboli ocenené. Avšak anomálie ľudských pohlavných chromozómov, ako je Klinefelterov syndróm (XXY) a Turnerov syndróm (XO), ako aj myšacie modely s upravenými zmenami v komplemente pohlavných chromozómov, podporujú dôležitú úlohu pohlavných chromozómov pri obezite a metabolizme.
2. POHĽADOVÉ ROZDIELY V ĽUDSKEJ ADIPOSITE A OBEZITE
Tukové tkanivo slúži ako efektívny zásobník energie. Má tiež aktívnu úlohu pri absorpcii mastných kyselín z cirkulujúcich lipoproteínov produkovaných v reakcii na jedlo a pri regulovanom uvoľňovaní mastných kyselín na použitie inými tkanivami medzi jedlami alebo počas fyzickej aktivity. Existujú kľúčové rozdiely medzi mužmi a ženami v distribúcii tukového tkaniva, pričom muži akumulujú väčšie množstvo viscerálneho tukového tkaniva a ženy majú typicky väčšiu akumuláciu tuku v subkutánnych (gluteálnych femorálnych) zásobách [14,15]. Pohlavne špecifická distribúcia tuku je ovplyvnená niekoľkými faktormi, vrátane stravy a hormonálneho stavu [16]. Jeden prispievateľ dosexskreslenie v distribúcii tukového tkaniva môže byť rýchlosť priameho vychytávania mastných kyselín tkanivami, proces, ktorý prebieha nezávisle od lipoproteínovej lipázy (enzýmu zodpovedného za uvoľňovanie mastných kyselín z lipoproteínov). Priamy príjem mastných kyselín je vyšší v gluteálnom femorálnom depe u žien a v abdominálnom depe u mužov [17].
Celková tuková hmota aj akumulácia viscerálneho tuku sú silne spojené s rozvojom kardiovaskulárnych ochorení, mŕtvice, hypertenzie a inzulínovej rezistencie [15,18,19]. Štandardné merania akumulácie tuku u ľudí zahŕňajú index telesnej hmotnosti (hmotnosť ako funkciu výšky), ktorý odráža adipozitu celého tela, a pomer pása k bokom, ktorý poskytuje indikáciu rozloženia tuku, pričom meranie v páse slúži ako náhrada. pre viscerálny tuk a meranie bokov pre gluteálny tuk [19]. Seminárne štúdie uskutočnené v 80. rokoch minulého storočia poskytli dôkaz, že celková adipozita, ako aj hmota podkožného tuku, majú dedičnosť približne 30 percent [20]. Tento odhad bol potvrdený štúdiou z roku 1990 u kaukazských dvojčiat, ktorá preukázala 31-percentnú dedičnosť pomeru pása k bokom, zatiaľ čo novšia populačná štúdia odhadovala dedičnosť tej istej črty na 39 percent [21,22]. Niektoré odhady naznačujú, že dedičnosť distribúcie tuku je väčšia u žien ako u mužov [19]. Distribúcia tuku a dedičnosť sa tiež líšia medzi etnickými skupinami [23,24]. Jeden prístup k identifikácii génov, ktoré prispievajúsexrozdiely v akumulácii a distribúcii tukového tkaniva sú celogenómové asociačné štúdie (GWAS) vo veľkých ľudských kohortách. Tento prístup typuje genetické varianty naprieč genómom a koreluje ich výskyt so znakom na identifikáciu lokusov, ktoré sú spojené. GWAS vykonaná u stoviek tisíc ľudí identifikovala viac ako 100 genetických lokusov, ktoré obsahujú bežné genetické varianty, ktoré ovplyvňujú adipozitu [25e27]. Dôležité je, že najmenej 17 lokusov, ktoré sú spojené s indexom telesnej hmotnosti, bolo tiež identifikovaných v GWAS pre diabetes 2. typu [25].
Analýza nahromadených údajov GWAS odhalila odlišnú genetickú architektúru pre lokusy ovplyvňujúce adipozitu u mužov a žien. Napríklad metaanalýza viac ako 50 štúdií GWAS s pomerom pása k bokom (upraveným na celkový tuk) u viac ako 200000 jedincov identifikovala 49 lokusov, z ktorých 20 ukázalosex-špecifické účinky, pričom 19 z nich má silnejšie účinky u žien [28]. Tieto lokusy predstavujú bohatý zdroj na identifikáciu genetických faktorov ovplyvňujúcich pohlavie pre telesné zloženie a distribúciu tuku, hoci v súčasnosti tieto lokusy spolu predstavujú len niekoľko percent genetickej odchýlky v adipozite. Zostáva urobiť veľa práce, vrátane identifikácie kauzálnych variantov na každom mieste a ich mechanizmu účinku na ovplyvnenie adipozity. Je potrebné poznamenať, že tieto analýzy nezohľadnili lokusy na chromozómoch X alebo Y, čo zanechalo medzeru v našich vedomostiach o tom, ako môžu genetické variácie na X a Y prispieť k pozorovanýmsexrozdiely v adipozite. Nasledujúce časti opisujú štúdie mimo GWAS, ktoré informovali o úlohe chromozómov X a Y pri adipozite a metabolických ochoreniach.
extrakt z cistanche tubolosa
3. POHĽADOVÉ ROZDIELY V EXPANZII TUKOVÉHO TKANIVA
Predpokladá sa, že adipocyty v gluteálnych femorálnych depotoch (a iných subkutánnych depotoch) poskytujú lepšie metabolické zdravie vďaka schopnosti expandovať a ukladať viac tuku náborom nových adipocytov [16,29,30]. Predtým sa predpokladalo, že samce myší vykazujú väčšiu expanziu tukovej hmoty spôsobenú stravou (vo viscerálnych aj subkutánnych zásobách) ako samice, a to je čiastočne spôsobené účinkamisexhormóny [31e33]. Nedávna štúdia však dokazuje, že u myší C57BL/6Jsexrozdiely v prírastku hmotnosti vyvolanom diétou silne závisia od veku myší, keď sú kŕmené stravou s vysokým obsahom tukov. U mláďat myší (vo veku 6 týždňov) viedlo kŕmenie vysokotučnej stravy počas 3 mesiacov k vyššiemu percentuálnemu prírastku hmotnosti u samcov ako u samíc. U dospelých myší (vo veku 31 týždňov) sa však trend obrátil a samice pribrali podstatne vyššie percento telesnej hmotnosti ako odpoveď na diétu s vysokým obsahom tukov [34].
Jeden potenciálny prispievateľ dosexrozdiely v expanzii tukového tkaniva je počet prekurzorových buniek adipocytov (pluripotentné kmeňové bunky, ktoré sa môžu diferencovať na adipocyty, chondrocyty alebo osteoblasty) v gonádových alebo podkožných tukových zásobách myší. Na diéte s nízkym obsahom tuku majú samice myší C57BL/6J viac adipocytových prekurzorových buniek ako samce v gonadálnych (viscerálnych) a inguinálnych (subkutánnych) tukových vankúšikoch [35e 37]. Keď boli kŕmené stravou s vysokým obsahom tukov (45 percent kalórií ako tuk), samice myší vykazovali zvýšené adipocytové prekurzorové bunky a zrelé adipocyty v gonádovom tuku, ale samce nezvýšili zrelé tukové bunky v gonádovom tukovom vankúši [36]. Iné štúdie, ktoré využívali pulzné značenie alebo sledovanie línií na sledovanie osudu proliferujúcich adipocytových progenitorových buniek, odvodili, že mužský gonadálny tuk vykazuje hyperpláziu v reakcii na diétu s vysokým obsahom tukov, zatiaľ čo ženy vykazujú hyperpláziu adipocytov v gonadálnych aj podkožných tukových zásobách [ 38,39]. Thesex- špecifické vzorce boli zvrátené ovariektómiou u samíc myší alebo podaním estrogénu u samcov myší, čo naznačuje úlohu gonádových hormónov [37]. Tieto štúdie sa ukázali ako cenné, ale sú potrebné ďalšie štúdie náboru a obratu adipocytov v tukových zásobách oboch pohlaví, aby sa objasnili nezrovnalosti medzi štúdiami, ktoré používali odlišné metodiky, a aby sa poskytli ďalšie podrobnosti.
4. GONADÁLNE A CHROMOZOMÁLNE VPLYVY NA ADIPOSTU
Gonádové hormóny majú veľký vplyv na ukladanie tuku a súvisiace ochorenia, čo dokazujú porovnania žien pred menopauzou a po menopauze. Po menopauze a znížení hladín estrogénu a iných gonádových hormónov ženy typicky pociťujú zvýšené ukladanie tuku v brušných zásobách a zvýšený výskyt kardiovaskulárnych ochorení, hyperlipidémie, inzulínovej rezistencie a hypertenzie [14,40e43]. Krátkodobé zníženie hladín estrogénov (4 týždne) však neviedlo k zmenenému ukladaniu tuku, hoci ovplyvnilo postprandiálne hladiny cirkulujúcich triglyceridov [44]. Naopak, krátkodobé (4 týždne) potlačenie hladín testosterónu u mužov viedlo k zvýšenému ukladaniu mastných kyselín pochádzajúcich z jedla v gluteálnom femorálnom tuku [45]. Účinky gonádových hormónov na vývoj a metabolizmus tukových zásob sú pravdepodobne ovplyvnené mnohými premennými, vrátane hladín hormónov a hladín estrogénu a androgénnych receptorov [46].
Okrem dobre zavedených úloh gonádových hormónov, hromadiace sa dôkazy podporujú kľúčovú úlohusexchromozómov pri určovaní pohlavných rozdielov v adipozite. Prítomnosť chromozómov XX u žien a chromozómov XY u mužov určuje vývoj vaječníkov alebo semenníkov [47]. Konkrétne, gén SRY (pohlavie určujúca oblasť Y) prítomný na chromozóme Y kóduje transkripčný faktor, ktorý iniciuje vývoj semenníkov v embryách XY a následnú tvorbu testikulárnych hormónov. Nedostatok génu SRY v embryu (v dôsledku XX chromozómov alebo delécie génu SRY) vedie k vývoju vaječníkov a produkcii ovariálnych hormónov.Sexrozdiely v zložení tela sú evidentné pred expozíciou gonádovým hormónom. Napríklad počas embryonálneho vývoja človeka a myši vykazujú samčie plody väčšiu veľkosť ako samičie plody ešte pred gonádovou diferenciáciou [48,49]. Deti naďalej vykazujú rozdiely medzi pohlaviami v telesnej hmotnosti pri narodení, pričom deti mužského pohlavia zvyčajne vážia viac ako deti ženského pohlavia, čiastočne kvôli väčšej dĺžke tela a väčšiemu obvodu hlavy [50]. Rozdiely medzi mužmi a ženami vo výške, hmotnosti, chudej hmote a celkovej hmote telesného tuku pretrvávajú v detstve, pred pubertou [51].
Jeden prístup k štúdiu účinkovsexDoplnkom chromozómov je posúdiť adipozitu a súvisiace črty u jedincov s Klinefelterovým syndrómom (XXY) alebo Turnerovým syndrómom (XO). Klinefelterov syndróm je najbežnejšísexchromozómová porucha, ktorá sa vyskytuje približne u 1 zo 660 pôrodov a je častou príčinou neplodnosti a hypogonadizmu u mužov [52]. Títo muži majú typicky eunuchoidný telesný habitus, malé semenníky, hypogonadotropný hypogonadizmus a neplodnosť [53]. Ukázalo sa, že jedinci s Klinefelterom majú takmer päťnásobne vyšší výskyt rozvoja metabolického syndrómu [54], ktorý je definovaný ako výskyt najmenej troch z nasledujúcich príznakov: abdominálna obezita, zvýšené hladiny glukózy nalačno, zvýšené hladiny triglyceridov, znížené vysoké hustota lipoproteínov a hypertenzia [55]. XXY muži majú tiež zvýšené riziko inzulínovej rezistencie a diabetu 2. typu [56,57]. Je možné, že zvýšené riziko metabolického syndrómu a inzulínovej rezistencie u jedincov XXY je sekundárne v dôsledku zvýšenej abdominálnej obezity, ktorá zase môže prameniť z hypogonadizmu a nízkych hladín testosterónu u mužov XXY [54,56,58]. Dôležité je, že štúdie predpubertálnych chlapcov XXY (priemerný vek < 11)="" identifikovali="" zvýšenú="" hmotu="" telesného="" tuku="" a/alebo="" obvod="" pása="" pred="" vplyvom="" zmenených="" hladín="" gonádových="" hormónov="" v="" puberte="" [59,60].="" to="" naznačuje,="" že="" samotný="" komplement="" pohlavného="" chromozómu="" xxy="" môže="" ovplyvniť="" adipozitu="" a="" súvisiace="" metabolické="">
Turnerov syndróm (TS) je najčastejšou abnormalitou pohlavného chromozómu postihujúcou ženy s incidenciou 1 z 2500 až 3000 živonarodených detí (8). Ženy s TS sa vyznačujú nízkym vzrastom, pavučinovým krkom a sexuálnym infantilizmom s gonádovou dysgenézou [61,62]. Ženy s TS majú tiež vrodené srdcové chyby, ktoré ich môžu predisponovať k ochoreniu srdca, ktoré sa vyvíja nezávisle od metabolických faktorov [63]. V súvislosti s metabolickým ochorením majú XO ženy dramaticky znížené hladiny gonádových hormónov [64]. Keďže estrogény a progestíny u normálnych premenopauzálnych žien poskytujú ochranu pred abdominálnou obezitou a inzulínovou rezistenciou a podporujú ukladanie tuku v gluteálnych femorálnych tukových vankúšikoch [40], nízke hladiny týchto hormónov môžu zakryť akékoľvek priame účinky komplementu XO chromozómu na metabolizmus. V súlade s nízkymi hladinami gonadálnych hormónov majú ženy s TS štvornásobné zvýšenie rizika diabetu 2. typu a trojnásobné zvýšenie celkovej mortality [65]. Predpokladá sa, že potenciálna úloha včasného programovania plodu prispieva k metabolickým abnormalitám u žien s TS, čo je v súlade s nízkou pôrodnou hmotnosťou a vysokou telesnou hmotnosťou v dospelosti [66]. Ďalšie údaje ukazujú úlohu počtu pohlavných chromozómov, ako je opísané nižšie.
Zmätočný účinok aberantných hladín gonádových hormónov u XO žien sťažuje dospieť k záverom o vplyve komplementu pohlavných chromozómov na metabolickú homeostázu u týchto jedincov. Z experimentálneho hľadiska by bolo cenné porovnať účinky jedného X chromozómu u TS žien s jedincami s dvoma X chromozómami na pozadí podobne nízkych gonádových hormónov. Posledne uvedený stav sa približuje u XX žien s primárnou ovariálnou insuficienciou (POI) a zodpovedajúcimi nízkymi hladinami gonádových hormónov. Porovnanie lipidových profilov u žien s TS a POI (zodpovedajúce veku a telesnej hmotnosti) dva týždne po ukončení estrogénovej substitučnej liečby ukázalo, že ženy s TS mali viac aterogénny lipidový profil [67]. Pretože ženy s TS aj POI mali znížené príspevky gonadálnych hormónov v porovnaní s normálnymi ženami a boli prispôsobené životnému štýlu a zloženiu tela, výskumníci predpokladali, že niektoré metabolické účinky u žien s TS možno pripísať zmenenému dávkovaniu chromozómu X [57,67]. Je však dôležité si uvedomiť, že porovnania medzi ženami s TS a POI zostávajú skreslené skutočnosťou, že jedinci s TS majú aberantný vývoj a zhoršenú sekréciu ovariálnych hormónov počas celého života, zatiaľ čo ženy s POI sú normálne počas vývoja a sú ovplyvnené až neskôr v živote. .
Ďalšie anomálie pohlavných chromozómov vyskytujúce sa u ľudí zahŕňajú Swyerov syndróm a syndróm Triple X. Swyerov syndróm, tiež známy ako XY gonadálna dysgenéza, je zriedkavá porucha sexuálneho vývoja, pri ktorej má 46 XY jedincov narušený vývoj gonadálneho tkaniva [68]. Títo jedinci sa navonok prejavujú ako ženy, ale nedokážu vyvinúť funkčné vaječníky a neprechádzajú pubertou, pokiaľ nie sú liečené hormonálnou terapiou. Tento stav môže byť spôsobený mutáciami génu SRY (ktoré sa považujú za základ 10 až 20 percent prípadov) alebo mutáciami v iných génoch [68]. Syndróm Triple X (47, XXX) je charakterizovaný variabilnou prezentáciou fenotypov, ako je vysoká postava, kognitívne poruchy a poruchy správania a problémy so zubami [69]. V súčasnosti neboli hlásené žiadne štúdie s primeranou veľkosťou vzoriek syndrómov Swyer alebo XXX na analýzu účinkov týchto stavov na adipozitu alebo súvisiace metabolické vlastnosti. Je potrebné poznamenať, že v bunkách XO, XX a XXX inaktivácia chromozómu X umlčí väčšinu génov na všetkých chromozómoch X okrem jedného. Výskyt abnormalít pri Turnerovom (XO) aj XXX syndróme preto podporuje názor, že dávkovanie chromozómu X je dôležité, napriek procesu inaktivácie všetkých X okrem jedného. Možné dôvody dôležitosti mať presne dva chromozómy X je diskutované v častiach 5 a 8.
prínos extraktu z cistanche tubolosa: liečba ochorení obličiek
5. ÚLOHA DÁVKOVANIA XX CHROMOZÓMOV PRI POHĽADOVÝCH ROZDIEĽOCH V ADIPOSITE
Presvedčivé štúdie metabolických zmien u XXY mužov a XO žien boli brzdené nedostatkom vhodných kontrolných skupín s podobnými hladinami gonadálnych hormónov, obmedzenou štatistickou silou v dôsledku malých kohort a heterogenitou medzi jednotlivcami v genetických a environmentálnych faktoroch, ktoré ovplyvňujú obezitu. . Použitie myšacích modelov umožňuje prekonať niektoré z týchto obmedzení a vyhodnotiť relatívne prínosysexchromozómov a gonadálnych hormónov na rozdiely medzi pohlaviami.
Tradičný prístup používaný v myšacích modeloch na identifikáciu príčinysexrozdiely je posúdiť pôsobenie gonádových hormónov po puberte [70]. Dospelým samiciam a samcom myší sa vykoná gonadektómia a vyhodnotí sa, či je pôvodný pohlavný rozdiel eliminovaný. Ak áno, vykoná sa náhrada hormónov implantovanou pumpou alebo dennou injekciou a myši sa pozorujú, aby sa určilo, či sa obnovil pôvodný pohlavný rozdiel. Následné štúdie môžu zahŕňať identifikáciu hormonálneho receptora, ktorý sprostredkuje účinok, čo sa môže uskutočniť chemickou alebo genetickou inhibíciou funkcie hormonálneho receptora. Pre rozdiely medzi pohlaviami, ktoré sa vyskytujú pred pubertou alebo ktoré nie sú zmenené gonadektómiou, možno študovať úlohu nárastu testosterónu, ktorý sa vyskytuje pred alebo po narodení. Pre zmysluplný výkon a interpretáciu štúdií, ktoré manipulujú s gonádovými hormónmi, je potrebné zvážiť mnohé faktory, ktoré sú preskúmané inde [70]. Ak rozdiely v gonádových hormónoch nemôžu úplne vysvetliť rozdiel medzi pohlaviami, mal by sa zvážiť potenciálny účinok komplementu pohlavných chromozómov.
Model myši, ktorý bol špeciálne navrhnutý na analýzu účinkov gonádových hormónov, ako ajsexchromozómy, je myš so štyrmi hlavnými genotypmi (FCG). Model zahŕňa premiestnenie génu Sry, ktorý podporuje vývoj semenníkov, z chromozómu Y do autozómu, takže pohlavie pohlavných žliaz sa môže segregovať nezávisle od komplementu pohlavného chromozómu [70,71]. Pozícia génu Sry na autozóme nemení prenatálne alebo dospelé hladiny androgénov [72]. Štúdie uskutočnené s FGC myšami zahŕňajú porovnanie štyroch genotypov, ktoré premiešajú chromozomálne a gonadálne zložky pohlavia, aby vytvorili XX myši buď s vaječníkmi alebo semenníkmi a XY myši buď s vaječníkmi alebo semenníkmi (označované ako XX F, XX M, XY F a XY M). Porovnanie týchto štyroch genotypov 2x2 umožňuje identifikovať účinky, ktoré sú diktované buď gonadálnym typom alebosextyp chromozómu (obrázok 1). Aby sa eliminoval príspevok cirkulujúcich gonadálnych hormónov, FCG myši sa často študujú po gonadektómii ako dospelí.
Pomocou modelu FCG, účinkysexBol identifikovaný chromozómový komplement na niekoľkých metabolických znakoch, vrátane obezity, plazmatického lipidového profilu, príjmu potravy a hypertenzie [73e77]. U myší C57BL/6 FCG, ktorým bola v dospelosti odstránená gonadektómia, aby sa odstránili akútne účinky gonádových hormónov, myši s chromozómami XX verzus XY (bez ohľadu na pôvodne prítomné mužské alebo ženské pohlavné žľazy) rýchlejšie priberali na váhe pri kŕmení alebo diéte s vysokým obsahom tukov a nahromadili väčšie telo tuku, najmä v inguinálnom podkožnom tuku (obrázok 2) [73]. Zvýšený prírastok hmotnosti u myší XX v porovnaní s myšami XY bol podporovaný, aspoň čiastočne, zvýšeným príjmom potravy u myší XX, konkrétne počas svetelnej fázy cirkadiánneho cyklu [74]. Ako nočné zvieratá konzumujú myši približne 70 percent svojich kalórií počas tmavej fázy a počas svetlej fázy odpočívajú a občerstvujú (30 percent celkových kalórií). Zvýšený príjem potravy XX myšami v ľahkej fáze bol spôsobený anticipačným jedením, ktoré začalo asi 1,5 hodiny pred ich XY náprotivkami [74]. Okrem zvýšenej akumulácie tukového tkaniva sa u XX myší kŕmených stravou s vysokým obsahom tukov počas 16 týždňov vyvinuli stavy súvisiace s obezitou, ako je stukovatenie pečene, zvýšené hladiny celkového cholesterolu v krvi a zvýšené hladiny inzulínu [73]. Je pravdepodobné, že tieto metabolické poruchy sú sekundárne v dôsledku zvýšenej akumulácie tuku u XX myší kŕmených stravou s vysokým obsahom tukov, pretože nie sú pozorované u XX myší kŕmených stravou.
Údaje od myší FCG jasne ukázali účinok chromozómov XX v porovnaní s chromozómami XY na adipozitu a morbidity súvisiace s obezitou. Tieto štúdie samotné však nerozlišovali medzi účinkom dávkovania chromozómu X (dva verzus jeden X) alebo účinkom prítomnosti alebo neprítomnosti chromozómu Y. Analýza myších modelov s ďalšími genotypmi pohlavných chromozómov umožnila identifikovať relevantný efekt pohlavného chromozómu. Použitím neobvyklého chromozómu Y so sekvenčnými duplikáciami v pseudoautozomálnej oblasti (známy ako model XY*, [71]) sa u myší s chromozómami XX, XY, XO a XXY hodnotila telesná hmotnosť a adipozita. Výsledky ukázali, že prítomnosť dvoch X chromozómov (XX a XXY myši) viedla k vyššej telesnej hmotnosti/tuk ako jeden X chromozóm (XY a XO); prítomnosť chromozómu Y nemala vplyv (obrázok 2) [73].
cistanche stonka
6. VPLYV SEXCHROMOZÓMOV NA HLADINU LIPIDOV
Okrem adipozity,sexchromozómový komplement u myší a ľudí ovplyvňuje hladiny lipidov v plazme. Zvýšené hladiny celkového plazmatického cholesterolu a špecifických lipoproteínových podtried majú dobre známe epidemiologické súvislosti s kardiovaskulárnym ochorením. Vo všeobecnosti je zvýšenie hladín lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a zníženie hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) spojené so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych ochorení [78]. Súčasné výsledky naznačujú, že špecifické zložky lipidového profilu sú nezávisle ovplyvnené dávkou X chromozómu, prítomnosťou Y chromozómu a gonádovými hormónmi; pozorované rozdiely medzi pohlaviami sú pravdepodobne zloženým zo všetkých týchto príspevkov. Zdá sa napríklad, že gonádové hormóny regulujú metabolizmus lipoproteínov, pretože ženy pred menopauzou majú tendenciu mať vyššie hladiny HDL a nižšie hladiny LDL ako muži a po menopauze sa profily lipoproteínov stávajú viac podobnými mužom (prehľad v odkaze [18]). . Dôkaz o účinkoch chromozómu Y pochádza z demonštrácie, že genetické variácie v chromozóme Y sú spojené s lipoproteínovými profilmi u mužov [79,80] a myší [81]. Okrem toho štúdie s FCG myším modelom odhalili účinky dávkovania chromozómu X na hladiny HDL cholesterolu, zatiaľ čo gonádové hormóny mali vplyv na hladiny triglyceridov a mastných kyselín [18,77].
7. POHĽADOVÉ ROZDIELY V ZÁPALE A IMUNOMETABOLIZME
Obezita je zápalové ochorenie a u myší sa ukázalo, že samce a samice sa líšia v zápalovej reakcii, ktorá sa vyskytuje pri obezite vyvolanej diétou [82]. Pohlavné rozdiely v zápalovej odpovedi, ktorú u myší vyvoláva diéta s vysokým obsahom tukov, zahŕňajú zvýšenú infiltráciu tukového tkaniva makrofágmi M1 (CD11cþ) u samcov, ale makrofágmi M2 (CD11ce) u samíc a zvýšené hladiny zápalových cytokínov u samcov v porovnaní so samicami [ 83]. Štúdie po transplantácii kostnej drene preukázali, že pohlavne závislá zápalová odpoveď súvisí s bunkovým vnútorným sexuálnym dimorfizmom v zložení alebo aktivácii populácií hematopoetických kmeňových buniek [83].
Autoimunitné ochorenia patria medzi najsilnejšiesex- zaujatý všetkými chorobami a 80 percent autoimunitných pacientov tvoria ženy [84]. Obezita je rizikovým faktorom autozápalových a autoimunitných ochorení vrátane systémového lupus erythematosus, diabetu 1. typu, reumatoidnej artritídy a psoriázy [85]. Pravdepodobné mechanické súvislosti medzi obezitou a autoimunitnou dysfunkciou zahŕňajú zmeny v hladinách adipokínov produkovaných adipocytmi v závislosti od pohlavia (napr. leptín, rezistín, adiponektín, visfatín) a produkciu zápalových cytokínov (napr. tumor nekrotizujúci faktor-a, interleukín{{ 7}}). Gonadálne hormóny aj dávkovanie chromozómu X sa podieľajú na skreslení žien pri autoimunitnom ochorení [86]. V súlade s účinkami gonadálnych hormónov je sexuálna zaujatosť pri autoimunitnom ochorení zreteľnejšia po puberte. Estrogény a androgény majú zreteľný vplyv na produkciu cytokínov a diferenciáciu T buniek. Testosterón potláča adaptívnu aj vrodenú imunitnú odpoveď, zatiaľ čo estrogén môže podporovať zápalové reakcie [87,88]. Interakcia medzi črevným mikrobiálnym zložením v ranom veku a hladinami gonádových hormónov bola identifikovaná pri diabete 1. typu u neobéznych diabetických myší [89]. V tomto modeli komenzálne baktérie v čreve zvýšili hladiny testosterónu v sére u mužov, ktorý bol ochranný proti cukrovke 1. typu. Prenos črevných mikrobiálnych populácií z dospelých mužov na nezrelé ženy viedol k zvýšeným hladinám testosterónu, zníženiu zápalu pankreatických ostrovčekov a ochrane proti cukrovke 1. typu. Tieto účinky boli závislé od aktivity androgénneho receptora.
Okrem účinkov gonádových hormónov na autoimunitu,sexpravdepodobne zohráva úlohu komplement chromozómov. Použitím modelu FCG myší na štúdium experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (relevantnej pre roztrúsenú sklerózu) a spontánneho lupusu bolo ochorenie závažnejšie u XX v porovnaní s XY myšami so samičími gonádami [90e92]. Štúdie metylácie DNA naznačujú, že materská verzus otcovská imprinting génov chromozómu X by mohla prispieť ksexrozdiely v experimentálnej imunitnej encefalitíde [93]. Dávkovanie génu chromozómu Y sa tiež podieľa na autoimunitnom ochorení. Napríklad prirodzená genetická variácia v počte kópií viackópiových génov na chromozóme Y je spojená s náchylnosťou na experimentálnu alergickú encefalomyelitídu a experimentálnu myokarditídu u myší [94]. Štúdium kmeňov myší s konsomickým chromozómom Y (ktoré majú chromozóm Y z jedného inbredného kmeňa myši na pozadí iného inbredného kmeňa) odhalilo spojenie medzi počtom kópií dvoch špecifických génov chromozómu Y a génovou expresiou v imunitných bunkách [94]. Úloha Y chromozómových sekvencií ako trans-pôsobiaceho regulátora génovej expresie môže prispieť k sexuálnemu dimorfizmu pri autoimunitnom ochorení. Interpretácia takýchto zistení je však zložitá. Na jednej strane by mohli naznačovať, že chromozóm Y môže byť čiastočne zodpovedný za udelenie pozorovaných pohlavných rozdielov v náchylnosti na autoimunitné ochorenie. Na druhej strane sa predpokladá, že génová expresia z chromozómu Y pôsobí ako „vyrovnávač“ účinkov chromozómu X. Z tohto pohľadu expresia génov z chromozómu Y robí mužov viac podobnými ženám, takže zmenené dávkovanie génu chromozómu Y môže narušiť rovnováhu a ovplyvniť rozdiely medzi pohlaviami pri autoimunitných ochoreniach a iných črtách [95].
8. POTENCIÁLNE MECHANIZMY ÚČINKOV SEXCHROMOZÓMOV NA METABOLIZMUS
Existuje viacero mechanizmov, ktoré môžu byť základom účinkovsexkomplementu chromozómov pri obezite, metabolizme lipidov, autoimunite a iných znakoch. Prítomnosť chromozómov XX alebo XY výrazne ovplyvňuje vývojovú cestu a vytvára celoživotný rozdiel medzi pohlaviami v hladinách gonádových hormónov. Génovú expresiu ovplyvňujú gonádové hormóny aj pohlavné chromozómy, čo je pravdepodobne základom fenotypových rozdielov pozorovaných medzi mužmi a ženami. Skoré štúdie génovej expresie u samcov a samíc myší z genetického kríženia dvoch inbredných kmeňov odhalili rozdiely medzi samcami a samicami v génovej expresii v tukovom tkanive, pečeni a kostrovom svale (tisíce génov), ako aj v mozgu (stovky génov) [96]. Táto štúdia tiež poskytla dôkaz o globálnej regulácii podskupín génov, ktoré boli medzi sebou rozdielne exprimovanépohlavia. Následná štúdia na rovnakej intercrossovej populácii myší odhalila korelácie medzi hladinami telesného tuku a lipidov a modulmi génovej expresie špecifických pre pohlavie v tukovom tkanive a pečeni; Ukázalo sa, že mnohé z modulov sú regulované gonádovými hormónmi [97]. Ďalšie štúdie odhalili vplyv gonadálnych hormónov na transkripčné profily subkutánnych a viscerálnych zásob tukového tkaniva [31,36].
Myšie modely tiež odhalili účinky pohlavných chromozómov na génovú expresiu. Je potrebné poznamenať, že pohlavné chromozómy ovplyvňujú expresiu stoviek autozomálnych génov a niektoré z týchto účinkov sú modulované prítomnosťou génu determinujúceho semenníky, Sry [98e100]. MikroRNA (miRNA), ktoré modulujú hladiny génovej expresie interakciou so špecifickými druhmi mRNA s cieľom zvýšiť ich degradáciu alebo interferovať s transláciou, sú tiež ovplyvnené pohlavím. Použitím myšacieho modelu FCG na analýzu účinkov gonadálneho a chromozomálneho pohlavia celkový profil expresie miRNA ukázal sklon k vyššej expresii u mužov v porovnaní so ženským tukovým gonádovým tkanivom [101]. Táto odchýlka bola normalizovaná po gonadektómii, čo naznačuje úlohu cirkulujúcich gonadálnych hormónov pri modulácii hladín miRNA. U myší kŕmených stravou s vysokým obsahom tukov boli hladiny miRNA vyššie u myší s komplementom chromozómu XX oproti XY. Existuje teda zložený účinok gonadálnych hormónov a pohlavných chromozómov na expresiu miRNA a pravdepodobne na mRNA regulované týmito miRNA.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 tkanív od stoviek mužov a žien [103]. Väčšina génov, u ktorých sa zistilo, že majú pohlavné rozdiely v hladinách expresie, vykazovala tieto rozdiely v jednom alebo niekoľkých tkanivách [102]. Naproti tomu 16 génov X-chromozómu malo pohlavné rozdiely v najmenej šiestich tkanivách, čo naznačuje rozsiahle účinky. Z tkanív nájdených u mužov aj žien sa génová expresia najviac diferencovaná podľa pohlavia vyskytla v tkanive prsníka, čo je v súlade so sexuálne dimorfnou fyziológiou a štruktúrou tkaniva prsníka [102].
Je jednoduché si predstaviť, ako by gonádové hormóny mohli ovplyvniť génovú expresiu v genóme, ale menej intuitívne pochopiť, ako by rozdiely v komplemente pohlavných chromozómov mohli zmeniť expresiu génov na autozómoch. Prítomnosť dvoch X chromozómov v bunke poskytuje jedinečné vlastnosti, ktoré nie sú prítomné v XY bunke. V bunkách XX je jeden chromozóm X transkripčne umlčaný v bunkách mimo zárodočnej línie, aby sa znížila expresia väčšiny génov chromozómu X, takže hladiny sú porovnateľné medzi bunkami XX a XY. Niektoré gény chromozómu X však „uniknú“ inaktivácii a zostávajú transkripčne aktívne na oboch chromozómoch X v bunkách XX. Dôležité je, že gény, ktoré unikajú inaktivácii X, sú medzi ľuďmi a myšami do značnej miery konzervované [104e108].
Uniknuté gény inaktivácie X vykazujú zvýšenú expresiu v tkanivách od žien v porovnaní s mužmi, vrátane metabolických tkanív, ako je tukové tkanivo a pečeň. Profil expresie u mužov a žien pre reprezentatívny gén uniknutý z chromozómu X (KDM6A) je znázornený na obrázku 3. Zodpovedajúci myšací gén (Kdm6a) vykazuje zvýšené hladiny expresie u XX v porovnaní s XY FGC myšami, čo ukazuje, že tento účinok je určený pohlavím chromozómový komplement skôr ako gonádové hormóny (obrázok 3). Odhaduje sa, že 3 až 6 percent myších génov chromozómu X unikne inaktivácii a tie isté gény plus ďalšie (približne 15 percent génov chromozómu X) uniknú inaktivácii u ľudí [104e108]. Niektoré gény X escapee majú partnerské gény, ktoré sa zachovali na chromozóme Y a únik z inaktivácie môže pomôcť normalizovať expresiu týchto génov medzi bunkami XX a XY. Oveľa viac génov chromozómu X však unikne inaktivácii, než majú partneri na chromozóme Y [107]. Gény X escapee kódujú proteíny, ktoré môžu široko ovplyvňovať génovú expresiu, vrátane enzýmov modifikujúcich histón, iniciačných proteínov translácie a helikáz RNA, aby sme vymenovali aspoň niektoré. Rozdiely existujú aj medzi bunkami XX a XY v dôsledku odtlačku rodiča pôvodu. Genomický imprinting je dedičná metylácia DNA alebo histónu v špecifických oblastiach chromozómov, ktorá vedie k umlčaniu transkripcie. Odtlačky sa založia v zárodočnej línii matky alebo otca a prenesú sa na potomstvo tak, že alela iba od jedného rodiča bude vyjadrená v potomstve. Bunky XX dostávajú chromozóm X od otca aj matky, zatiaľ čo bunka XY dostáva X výlučne od matky. Teda iba XX bunky podstupujú otcovský X chromozómový imprinting, čo môže viesť k rozdielom v génovej expresii v XX v porovnaní s XY bunkami. Pre rozsiahlejšiu diskusiu o týchto mechanizmoch sa čitateľ odvoláva na vynikajúce nedávne prehľady [47,71].
9. BUDÚCE PERSPEKTÍVY
Navrhujeme, že nebudeme úplne rozumieť mnohým aspektom metabolizmu, kým nepochopíme rozdiely medzi pohlaviami v metabolizme. Patria sem rozdiely medzi ženami a mužmi v riziku a rozvoji obezity a v prejavoch súvisiacich morbidít. Identifikácia týchto rozdielov môže odhaliť, ako je jedno pohlavie chránené pred špecifickými následkami choroby v porovnaní s druhým, a navrhnúť nové možnosti prevencie a liečby pre obe pohlavia. Najucelenejšie pochopenie poskytnú výskumné prístupy, ktoré berú do úvahy zložky účinkov ovplyvnenia pohlavia vrátane rozdielov diktovaných typom gonád a komplementom pohlavných chromozómov. Štúdium myších modelov s unikátnymi kombináciami pohlavných chromozómov a ľudí s prirodzene sa vyskytujúcimi variáciami pohlavných chromozómov už začalo poukazovať na dôležité účinky pohlavných chromozómov na obezitu, metabolizmus lipidov a zápaly. Ďalšie porozumenie si bude vyžadovať úplnejšie objasnenie molekulárnych rozdielov spôsobených prítomnosťou komplementov chromozómov XX alebo XY. Súčasné uznanie pohlavia ako dôležitej biologickej premennej, ktorú treba brať do úvahy vo výskume [109e111], pravdepodobne poskytne novú (a vítanú) motiváciu posúvať túto oblasť vpred.
LITERATÚRA
[1]Voskuhl, R., 2011. Pohlavné rozdiely pri autoimunitných ochoreniach. Biológia pohlavných rozdielov 2(1):1.
[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Pohlavné rozdiely v imunitných odpovediach. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.
[3]Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Sexuálny dimorfizmus vo vrodenej imunite. Klinické recenzie v alergii a imunológii.
[4]Aswat, KA, 2017. Rodové rozdiely pri osteoporóze. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.
[5]Zákony, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Pohlavné rozdiely pri Alzheimerovej chorobe. Aktuálne stanovisko v psychiatrii 31 (2): 133e139.
[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Dešifrovanie rozdielov medzi pohlaviami v imunitnom systéme a depresii. Hranice v neuroendokrinológii.
[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Pohlavné rozdiely pri poruchách autistického spektra. Aktuálne stanovisko v neurológii 26 (2): 146e153.
[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García-Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Pohlavné rozdiely pri Parkinsonovej chorobe: vlastnosti klinických symptómov, liečba výsledok, pohlavné hormóny a genetika. Hranice v neuroendokrinológii.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Prečo pohlavné rozdiely pri schizofrénii? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.
[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Pohlavie a rodové rozdiely v zdraví. EMBO Reports 13(7):596e603.
[11]Dobyns, W., 206. Vzor dedičnosti X-spojených znakov nie je dominantný ani recesívny, iba X-spojený. Acta Paediatrica 95(0):11e15.
[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. Mutácie MeCP2: pokrok smerom k pochopeniu a liečbe Rettovho syndrómu. Genome Medicine 9(1):17.
[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Úloha estrogénov pri kontrole energetickej rovnováhy a homeostázy glukózy. Endokrinné recenzie 34(3):309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Pohlavné rozdiely v ľudskom tukovom tkanive a biológia tvaru hrušky. Biológia pohlavných rozdielov 3(1):13.
[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Biológia väzby tukového tkaniva hornej a dolnej časti tela na celotelové fenotypy. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.
[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Bunkové mechanizmy poháňajúce pohlavné rozdiely v biológii tukového tkaniva a tvare tela u ľudí a myších modelov. Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii 1043: 29e51.
[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Účinky zvýšenej dostupnosti voľných mastných kyselín na ukladanie mastných kyselín v tukovom tkanive u mužov. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.
[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Genetický základ pre rozdiely medzi pohlaviami pri obezite a metabolizme lipidov. Výročný prehľad výživy 37(1):225e245.
[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Sexuálne dimorfizmy v genetických lokusoch spojené s distribúciou telesného tuku. Bioscience Reports 37(1).
[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Dedičnosť množstva a rozloženia ľudského telesného tuku. International Journal of Obesity 12(3):205e215.
