Inhibítory sodnej soli glukózy kotransportér{0}}: Zameranie na priaznivé účinky na klinické výsledky okrem cukrovky Ⅲ

10. Nežiaduce účinky

SGLT 2 inhibíciaalebo absencia môže tiež predstavovať značné riziká. Myši bez SGLT2 mali lepšiu kontrolu diabetu ako kontroly divokého typu, ale mali nesmierne zvýšenú úmrtnosť a mieru infekcie. To bolo úmerné strate génu; heterozygoti mali priaznivejší výsledok ako homozygoti. U týchto sladkých pee myší boli tiež zvýšené straty horčíka a vápnika močom a určitý trend smerom k zvýšenému vylučovaniu fosfátov [142]. Rozdiel medzi výsledkom týchto myší a pacientov s inhibíciou SGLT2 je zarážajúci; avšak tieto myši majú veľmi dobré výsledky, pokiaľ im nebol podaný streptozotocín, aby sa stali diabetikmi. Táto podmienka nie je porovnateľná sdiabetes 2. typu. Homozygotné myši vylučovali enormné množstvo moču a glukózy. Takáto výzva na homeostázu zjavne nemôže byť dlhodobo udržiavaná. U ľudí je len veľmi málo život ohrozujúcich vedľajších účinkov s dehydratáciou [40],diabetická ketoacidóza(často euglykemické),riziko amputáciegenitourinárne infekcie a zlomeniny sú najvýraznejšie.

AKO DLHO TRVÁ, KÝM CISTANCHE PRACUJE U PACIENTOV S OCHORENÍM OBLIČIEK?

SGLT2 zvyšujekoncentrácia ketolátoka môže viesť keuglykemická diabetická ketoacidózanajmä u pacientov, ktorí nemajú dostatok inzulínu v systéme [143]). Keďže toto nie je prípad nediabetických pacientov, v tejto populácii nebola hlásená žiadna ketoacidóza [10]. Okrem známych rizík existuje ešte jeden, pravdepodobne nedostatočne hlásený vedľajší účinok ketoacidózy: môže vyvolať arytmie. Tomu však pravdepodobne odporuje znížená aktivita sympatiku, ktorá je výsledkomliečba gliflozínmi. Nedávno bol publikovaný veľmi podrobný prehľad na túto tému [144]. Preskúmanie hlásení do systému hlásenia nežiaducich udalostí Food and Drug Administration odhalilo menejfibrilácia predsieníudalosti u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2 v porovnaní s inými antidiabetikami [145].

Genitourinárne infekciesú častejšie u pacientov liečených inhibítormi SGLT2, čo nie je prekvapujúce [38,41,42,146]. Existuje len málo štúdií, ktoré tento vedľajší účinok nezaznamenali. Výrazne častejšie sa vyskytujú aj u nediabetických pacientov [10]. Zvyčajne však ide o nekomplikované a väčšinou jednotlivé epizódy [147,148]. Existuje tiež obava z homeostázy kostí. Zistilo sa, že zvýšené riziko zlomenín je signifikantné po použití viacerých tried antidiabetík, vrátane inhibítorov SGLT2 [53]. Vo väčšine veľkých štúdií však nebol zaznamenaný žiadny nárast zlomenín. Metaanalýzy nie sú úplne presvedčivé. Jeden z nich zistil významný nárast zlomenín po kanagliflozíne [149]; novšia štúdia nezistila žiadnu štatistickú významnosť v porovnaní s placebom [150].

Vyššie riziko amputácií končatín uvádzané v štúdii CANVAS [5] vyvolalo obavy. Väčšina veľkých štúdií však nezistila zvýšené riziko a nedávna metaanalýza nepotvrdila žiadne zvýšenie amputácií v kombinovanej kohorte 63 716 pacientov [151]. Tento dôkaz bol konzistentný pre rôzne typy inhibítorov SGLT2, základné populácie a dĺžky liečby. V analýze zahŕňajúcej program CANVAS a štúdie CREDENCE bola anamnéza predchádzajúcej amputácie najsilnejším prediktorom budúcej amputácie [152]; súvislosť s liečbou teda nebola nevyhnutne kauzálna. Na druhej strane u experimentálnych diabetických myší liečených kanagliflozínom [69] sa zistilo zhoršené zotavenie z ischémie zadnej končatiny, takže toto riziko si vyžaduje neustálu ostražitosť a viac experimentálneho skúmania.

Niektoré zaujímavé a neintuitívne zistenia boli zaznamenané, keď boli gliflozíny kombinované s tréningom a inými úpravami životného štýlu. Dapagliflozín otupil zlepšenie citlivosti na inzulín vyvolané vytrvalostným cvičením (153). Účinok diétneho poradenstva bol tiež narušený rovnakým liekom [154]. Na druhej strane v inej štúdii intenzívne cvičenie + dapagliflozín znížili tukovú hmotu trupu [155]. Kontroly však dostávali iba liečbu dapagliflozínom a žiadna kontrola s tréningom bez liečby nebola.

Opísané nežiaduce účinky neboli početné a neboli dostatočne závažné na to, aby odstránili priaznivé výsledky v štúdiách uvedených vyššie.

11. Závery

Gliflozíny znižujú množstvo soli a vody v tele, čím sa znižuje záťaž srdca. Zvýšená dostupnosť ketolátok a prechod spotreby energie z glukózy na iné zdroje zlepšuje jej výživu. Thezaťaženie obličiekje tiež znížená, pretože je odstránená hyperfiltrácia a reabsorpcia sodíka a glukózy je nižšia, čo vedie k nižším energetickým požiadavkám. Oba orgány profitujú zo zlepšeného prietoku krvi a lepšieho zásobovania kyslíkom so zvýšeným hematokritom. Lepšia funkcia mitochondrií tiež prispieva k lepšiemu využitiu energie a kyslíka v bunkách. Znížená aktivita sympatiku môže byť významným prispievateľom k obomobličkové a srdcové prínosy. Tieto účinky sú rýchle a môžu čiastočne vysvetliť priaznivé účinky pozorované počas krátkodobého sledovania.

Zlepšená kompenzácia diabetu alebo krvného tlaku je pravdepodobne spojená s lepšími dlhodobými výsledkami po inhibícii SGLT2. Okrem toho gliflozíny môžu tiež zmierniť záťaž „šetrného genotypu“ [156]. Pre telo je k dispozícii menej kalórií a soli, a to aj bez zmeny stravovacích návykov. Tento účinok sa líši od účinku nízkosacharidovej diéty, pretože gliflozíny pomáhajú vylučovať nielen prijatú glukózu, ale aj glukózu, ktorá pochádza z iných typov živín a glukoneogenézy. Zvýšená lipolýza bieleho tuku má ďalšie výhody pre iné orgány, ako je pečeň. Zjednodušené grafické zhrnutie priaznivých účinkov inhibítorov SGLT2 je uvedené na obrázku 1.

Obrázok 1. Priaznivé účinky inhibítorov SGLT2 na obličky, kardiovaskulárny systém a pečeň.

Nie je zrejmé, či každá z vyššie opísaných metabolických zmien prispieva k priaznivému účinku a do akej miery. Znížený zápal a ateroskleróza pravdepodobne prinesú ešte viac výhod, keď bude k dispozícii dlhodobé sledovanie. Môže sa však zvýšiť aj dlhodobé riziko zlomenín. Rovnako ako u všetkých nových liekov je potrebné dôkladné a dôsledné sledovanie nežiaducich účinkov. Inhibítory SGLT2 pritiahli obrovský záujem, ktorý je v súčasnosti pravdepodobne na vrchole. Ich mnohé priaznivé účinky zlepšujú našu výzbroj proti záťaži civilizačných chorôb. Ak sú vedľajšie účinky starostlivo kontrolované a kontrolované, ich výhody sú obrovské. Keďže každá fungujúca ľudská oblička filtruje glukózu, z účinku tejto skupiny liekov môžu profitovať aj ľudia bez cukrovky, ako sa opakovane ukázalo.

Autorské príspevky: V. ˇC.C. a OZ rovnako naplánovali práce, vytiahli informácie z dostupných dôkazov a vyhodnotili ich z hľadiska relevantnosti pre referát. V. ˇC.C. napísal papier. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Tento výskum získal financovanie z výskumného projektu všeobecnej univerzitnej nemocnice RVO-VFN64165.

Konflikty záujmov: Autori vyhlasujú, že k obsahu tohto príspevku nie sú žiadne konflikty záujmov.