Štúdia na vyhodnotenie potenciálu Cistanche u pacientov so zlyhaním obličiek

Pozadie: Chronické ochorenie obličiek(CKD) je hlavnou príčinou morbidity a mortality. Mitochondriálna dysfunkcia sa považuje za kľúčový faktor vo vývoji CKD. Podľa teórie tradičnej čínskej medicíny (TCM) mnohé čínske Yang / Qi povzbudzujúce botanické drogy /bylinné formuláciesa ukázalo, že prinášajú sľubné výsledky v klinickom manažmenteCKD. Experimentálne štúdie ukázali, že zdraviu prospešný účinok oživenia Yang / Qi v TCM súvisí s up-reguláciou tvorby mitochondriálnej energie a antioxidačným stavom.

Cieľ:V tomto prehľade sa snažíme otestovať, či čínske tonické botanické lieky / bylinné formulácie povzbudzujúce čínsky Yang / Qi môžu poskytnúť lekárske výhody pri CKD a jeho komplikáciách. A tiež skúmame možné zapojenie signálnych dráh spojených s mitochondriami, ktoré sú základom priaznivých účinkov oživenia Yang / Qi v TCM.

Metódy:Uskutočnilo sa systematické vyhľadávanie „PubMed“, „China National Knowledge Infrastructure (CNKI)“ a „Google Scholar“ s cieľom zhromaždiť všetky dostupné články v angličtine alebo čínštine týkajúce sa čínskych tonických botanických drog/rastlinných prípravkov s povzbudzujúcim jang/čchi a ich účinky na mitochondriálnu funkciu a chronické ochorenie obličiek.

Výsledok a diskusia:Diskutuje sa o vzťahu medzi progresiou CKD a mitochondriálnou funkciou. Účinky tonických botanických drog/rastlinných prípravkov na povzbudenie čínskeho jangu/čchi a ich aktívnych zložiek vrátane fytosterolov/triterpénov,Fenelythenal glykozid, flavonoidya dibenzocyklooktadiénové lignany, na CKD a súvisiace zmeny v mitochondriálnych signálnych dráhach sú tiež uvedené v tomto prehľade. V budúcnosti si prieskum možných priaznivých účinkov a klinické štúdie viacerých rastlinných liekov/rastlinných prípravkov povzbudzujúcich Yang a Qi pri prevencii a/alebo/liečbe CKD a molekulárnych mechanizmov súvisiacich so zlepšením mitochondriálnych funkcií vyžaduje ďalšie skúmanie. .

Pre viac info:Flavonoidy pôsobia v Cistanche

Záver:Vzhľadom na kritickú úlohu mitochondriálnej funkcie pri zabezpečovaní funkčnej integrity obličiek sa zvýšenie mitochondriálneho energetického metabolizmu a antioxidačného stavu v tkanive obličiek pravdepodobne podieľa na ochrane obličiek. Budúce štúdie na biochemickom a chemickom základe, ktoré sú základom účinkov čínskych tonických botanických liekov/rastlinných prípravkov povzbudzujúcich čínsky Yang/Qi z mitochondriálnej perspektívy, snáď poskytnú nový pohľad na racionálny vývoj nových liekov na prevenciu a/alebo liečbu CKD.

Úvod

Chronické ochorenie obličiek (CKD) je globálny zdravotný problém, ktorý predstavuje veľkú hrozbu pre rastúci počet ľudí na celom svete. Systematická analýza CKD ukázala, že jeho celosvetová prevalencia je 9,1 percenta, pričom 1,2 milióna úmrtí bolo výsledkom CKD a jeho komplikácií v roku 2017. (Theo a Boris, 2017). CKD je dlhodobý klinický stav charakterizovaný poruchou renálnej štruktúry a funkcie, ako aj znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Aj keď je etiológia CKD komplexná, mitochondriálna dysfunkcia bola široko akceptovaná ako hlavný faktor prispievajúci k jej patogenéze (Takemura a kol., 2020). Mitochondriálna dysfunkcia vedie k defektnej mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácii, zníženiu produkcie ATP a zvýšeniu poškodenia mitochondriálnej DNA, čo všetko prispieva k progresii ochorenia. Rastúci počet experimentálnych a klinických dôkazov ukázal, že terapeutické činidlá zamerané na mitochondrie môžu ponúknuť sľubný prístup k zmierneniu ochorení súvisiacich s CKD (Galvan a kol., 2017).

Tradičná čínska medicína (TCM) sa už dlho používa ako neoddeliteľná súčasť bežnej medicíny na liečbu CKD v Číne. Na základe teórie TČM je patogenéza CKD komplexná v tom, že CKD sa považuje za dôsledok útoku vnútorných aj vonkajších „zla“ (tj patogénnych faktorov), čo ďalej vedie k nerovnováhe funkcie Jin a Jang. v tele (Gobe ​​a Shen, 2015). Podľa klinických pozorovaní u pacientov trpiacich CKD je najčastejším syndrómom alebo vzorcom ochorenia pri TCM nedostatok „obličky-jangu“ (Wang a kol., 2016). V tomto ohľade sa v praxi TČM ukázalo, že mnohé čínske Yang/Qi povzbudzujúce tonické botanické lieky/rastlinné formulácie zlepšujú symptómy CKD. Skúmanie týchto Yang/Qi tonických botanických liečiv ako zdroja nových látok na liečbu CKD nedávno pritiahlo čoraz väčšiu pozornosť mnohých výskumníkov (Zhong a kol., 2013). Napríklad You-Gui Pill, typická formulácia Yang/Qi-tonikum, má podľa teórie TCM tonizujúce účinky na jang obličiek. V Číne sa už stovky rokov klinicky používa ako základná receptúra ​​na liečbu pacientov so syndrómom nedostatočnosti obličiek a jangu. Klinická štúdia v Číne ukázala, že liečba tabletkou You-Gui môže významne znížiť hladiny kreatinínu v sére, znížiť proteinúriu a zlepšiť glomerulárnu filtráciu u pacientov s CKD so syndrómom nedostatku jang (Liu a kol., 2016). Biochemické a molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom možných terapeutických účinkov tonických botanických liekov povzbudzujúcich Yang / Qi na CKD, však zostávajú do značnej miery neznáme. Výsledky získané z experimentálnych štúdií naznačujú, že zdraviu prospešný účinok Yang/Qi-oživenie v TCM úzko súvisí s up-reguláciou mitochondriálnej funkcie a antioxidačným stavom. V tomto článku poskytujeme prehľad potenciálnych účinkov tonických botanických liečiv čínskeho Yang / Qi na zlepšenie CKD a jeho komplikácií, s osobitným dôrazom na možný mechanizmus (mechanizmy) zahŕňajúci signálne dráhy spojené s mitochondriami.

Metodológia

Uskutočnilo sa systémové vyhľadávanie „PubMed“, „CNKI“ a „Google Scholar“ s cieľom zhromaždiť všetky dostupné články v angličtine alebo čínštine, ktoré súvisia s čínskymi tonickými liekmi/rastlinnými prípravkami povzbudzujúcimi jang/čchi aplikovanými pri liečbe CKD a ich účinky na mitochondriálnu funkciu. Dotazy „[mitochondrie (nadpis/abstrakt)] A [chronické ochorenie obličiek (nadpis/abstrakt)] sa použili v „Google Scholar“ a „PubMed“ na hľadanie dôsledkov mitochondriálnej dysfunkcie pri CKD. Ak chcete vyhľadať články informujúce o použití čínskych botanických liekov povzbudzujúcich čínsky jang/čchi pri liečbe CKD, označenie „Yang OR Qi OR čínske ALEBO botanické liečivá“, „chronické ochorenie obličiek“ (pre tento dopyt bol použitý čínsky preklad pri vyhľadávaní v CNKI) bol použitý v „Google Scholar“ a „CNKI“. Po prečítaní názvov a abstraktov bolo recenzentmi vybraných 82 článkov, ktoré budú zahrnuté do tohto článku. Vedecké názvy všetkých botanických liečiv boli zahrnuté a skontrolované na základe princípu vedeckej nomenklatúry rastlín opísanej v prehľade Revera et al. (Rivera a kol., 2014). Hlavné mitochondriálne regulačné dráhy, ktorými čínske botanické lieky povzbudzujúce Jang / Qi zlepšujú CKD, boli identifikované nájdením priesečníkov a spojení medzi signálnymi dráhami a molekulami prezentovanými v článkoch nájdených počas vyššie uvedených vyhľadávaní.

Výsledky

Dôsledok mitochondriálnej dysfunkcie pri chronickom ochorení obličiek

Mitochondrie sú životne dôležité organely zapojené do bunkovej regulácie energetickej rovnováhy a oxidačného stavu v reakcii na environmentálne stimuly. Generujú bioenergiu na podporu rôznych bunkových procesov prostredníctvom oxidácie molekúl paliva. Okrem toho sú mitochondrie kľúčové pri regulácii prežitia buniek (cezprodukcia ATP) a smrť (cezindukcia apoptózy) v podmienkach stresu. Obličky, ktoré obsahujú bunky obohatené o mitochondrie, sú orgánom s vysokou potrebou energie. Preto udržiavanie mitochondriálnej funkcie zohráva rozhodujúcu úlohu pri zabezpečovaní funkčnej integrity obličiek. Implikácia mitochondriálnej dysfunkcie v spojení s kľúčovými regulačnými faktormi a signálnymi dráhami zapojenými do patogenézy CKD bude diskutovaná v kontexte mitochondriálnej biogenézy a oxidačnej kapacity, ako aj mitochondriálnej dynamiky.

Mitochondriálna biogenéza a oxidačná kapacita

Mitochondrie sú samoreplikujúce sa organely, ktoré obsahujú svoj genóm (mtDNA) a ribozómy. Regulácia mitochondriálneho obsahu je riadená bunkovými signálmi v reakcii na rôzne environmentálne stimuly. Narušenie mitochondriálnej biogenézy je jedným z rozhodujúcich procesov, ktoré prispievajú k rozvoju CKD.

Spomedzi rôznych regulačných faktorov sa koaktivátor 1 receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR) (PCG-1), hlavný regulátor mitochondriálnej biogenézy, objavuje ako dôležitá zložka podieľajúca sa na defektnej mitochondriálnej biogenéze pri CKD (Sharma a kol., 2013; Galvan a kol., 2017). Zistilo sa, že PCG-1 up-reguluje expresiu veľkého počtu génov zapojených do syntézy mitochondriálnych proteínov a replikácie DNA, čo vedie k zvýšenému počtu mitochondrií (Schreiber a kol., 2004). Hoci PCG-1 je obmedzený na jadro (Wu a kol., 1999), predpokladá sa, že ovplyvňuje replikáciu a expresiu mnohých mitochondriálnych génov interakciou s rôznymi proteínmi a stimuláciou downstream signálnych dráh. PCG-1 koaktivuje dva jadrové respiračné faktory Nrf-1 a Nrf{3}}, z ktorých oba môžu stimulovať expresiu mitochondriálneho transkripčného faktora A (Tfam) (Virbasius a Scarpulla, 1994). Tfam môže byť translokovaný do mitochondrií a viaže sa na mitochondriálnu mtDNA, čo vedie k podpore replikácie aj transkripcie mtDNA (Parisi a Clayton, 1991; Virbasius a Scarpulla, 1994; Wu a kol., 1999). Zistilo sa tiež, že PGC-1 interaguje s estrogénovým receptorom (ERR), ktorý je tiež hlavným prispievateľom k mitochondriálnej biogenéze (Schreiber a kol., 2004).

V súlade s kľúčovou funkciou PGC-1 v mitochondriálnej biogenéze prevláda zníženie hladín PGC-1 na zvieracích modeloch CKD a tiež u pacientov s CKD. Klinická štúdia u diabetických pacientov s CKD ukázala, že hladiny PGC-1 sú významne znížené v kortikálnych tubulointersticiálnych vzorkách, čo je spojené s redukciou mitochondriálnych proteínov a obsahu mtDNA, čo je nepriama indikácia globálnej supresie mitochondriálnej biogenézy (Sharma a kol., 2013). Okrem toho sa histologické znaky obličkového tkaniva zlepšili transgénnou expresiou PGC-1 v renálnych tubulárnych bunkách v myšom modeli CKD (Galvan a kol., 2017).

Vplyv PGC-1, kľúčového regulátora metabolizmu, presahuje mitochondriálnu biogenézu. Niekoľko štúdií preukázalo zvýšenie expresie širokého spektra génov súvisiacich s elektrónovým transportným reťazcom a oxidačnými reakciami mastných kyselín po aktivácii PGC-1 (Wu a kol., 1999; Schreiber a kol., 2004). Vzhľadom na výrazné zníženie hladín PGC-1 pri CKD sa zdá pravdepodobné, že mitochondriálna oxidačná kapacita je pri CKD narušená. Na podporu tohto Kang a kol. preukázali zníženú expresiu proteínov súvisiacich s oxidáciou mastných kyselín, katabolizmom aminokyselín, ako aj metabolizmom uhľohydrátov vo vzorkách obličiek získaných od pacientov s CKD, pričom najvýznamnejšie je zníženie enzýmov a regulátorov súvisiacich s oxidáciou mastných kyselín. Výsledné zvýšenie intracelulárnej akumulácie lipidov vedie k lipotoxicite, ktorá môže podporovať progresiu CKD (Kang a kol., 2015).

Jeden možný mechanizmus, ktorý je základom úlohy mitochondriálnej biogenézy pri CKD, navrhol(Weinberg, 2011), kde biogenéza umožnila, aby sa pevné množstvo oxidačnej záťaže rozložilo medzi viac mitochondrií, čím sa zmiernil oxidačný stres v každej mitochondrii, čím sa znížila produkcia reaktívnych foriem kyslíka (ROS), s výslednou ochranou obličkových buniek pred oxidačným poškodením. Avšak za určitých podmienok, ako je chronické tubulointersticiálne poškodenie s už existujúcou stratou peritubulárnej mikrovaskulatúry, by jednostranné zvýšenie mitochondriálnej biogenézy mohlo zhoršiť existujúce patologické stavy (Weinberg, 2011). Preto by bolo potrebné komplexnejšie pochopenie rovnováhy medzi mitochondriálnou biogenézou a relevantnými patologickými procesmi pri CKD na vývoj racionálnych terapeutických zásahov do CKD.

Mitochondriálny oxidačný stres

Okrem výroby energie sú mitochondrie tiež hlavným miestom bunkovej produkcie ROS (Kowaltowski a kol., 2009). Mitochondriálny oxidačný stres sa už dlho podieľa na patogenéze CKD (Dounousi a kol., 2006; Richter a kol., 2015; Duni a kol., 2019). Zvýšená tvorba ROS a zhoršený antioxidačný stav môžu viesť k poškodeniu obličiek vyvolanému mitochondriálnym oxidačným stresom (Halliwell, 1991). Albuminúria a hyperurikémia spojené s CKD môžu súvisieť so zvýšeným mitochondriálnym oxidačným stresom (Che a kol., 2014; Duni a kol., 2019). Napríklad albumín v kultivovaných proximálnych renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách zvýšil rozsah produkcie ROS, čo by mohlo spustiť signálnu dráhu vedúcu k poškodeniu glomerulov (Tang a kol., 2003). Ukázalo sa tiež, že transformujúci rastový faktor (TGF)-, cytokín, ktorý je zodpovedný za širokú škálu patologických stavov obličkových buniek, stimuluje tvorbu ROS spôsobom závislým od NADPH oxidázy v preglomerulárnych vaskulárnych svalových bunkách (Sharma a kol., 2005). Zvýšená hladina ROS bola tiež zistená v mononukleárnych bunkách periférnej krvi pacientov so štádiom IV-V CKD (Granata a kol., 2009), čo naznačuje všeobecné zvýšenie oxidačného stresu u pacientov s CKD.

Na druhej strane sa zdá, že mitochondriálne antioxidačné enzýmy sú pri CKD bežne down-regulované, čo svedčí o zníženej antioxidačnej kapacite. Mitochondrie sú vybavené vnútorným antioxidačným mechanizmom, ktorý dokáže zachytávať nadmerné ROS a tým udržiavať vyvážený oxidačný stav. Potlačenie PGC-1 v dôsledku deficitu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého môže viesť k drastickému zníženiu aktivít mitochondriálnych antioxidačných enzýmov (Weinberg, 2011). Výrazné zníženie aktivity superoxiddismutázy, katalázy a glutatiónperoxidázy, ako aj znížené hladiny glutatiónu (GSH), boli tiež pozorované vo vzorkách krvi od pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, pravdepodobne v dôsledku defektnej mitochondriálnej antioxidačnej kapacity (Vaziri, 2004). Nadprodukcia ROS môže spôsobiť rad nepriaznivých účinkov vrátane poškodenia mtDNA a jadrovej DNA, oxidácie proteínov, mitofágie, zápalu a apoptózy buniek (Galvan a kol., 2017), ktoré môžu nakoniec zhoršiť progresiu CKD. V tejto súvislosti sa preukázalo, že liečba antioxidantmi, ako sú omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny, N-acetylcysteín, vitamín E, vitamín C a alopurinol, má priaznivé účinky u pacientov s ochorením obličiek (Vaziri, 2004; Che a kol., 2014; Zanetti a kol., 2017). Terapeutické intervencie zamerané na obnovenie normálneho antioxidačného stavu môžu preto ponúknuť sľubné vyhliadky na liečbu alebo aspoň spomalenie progresie CKD.

Mitochondriálna dynamika

Mitochondrie sú dynamické organely, ktoré neustále menia svoju morfológiu, veľkosť a množstvo prostredníctvom štiepenia a fúzie v reakcii na bunkové signály, aby splnili metabolické požiadavky (Galvan a kol., 2017). Rovnováha medzi štiepením a fúziou nie je rozhodujúca len pre udržanie normálnej mitochondriálnej morfológie a funkcie, ale aj pre reguláciu bunkového metabolizmu a prežívania buniek (Youle a Van Der Bliek, 2012). Nadmerné mitochondriálne štiepenie spojené so zastavenou fúziou môže viesť k mitochondriálnej fragmentácii, ktorá spôsobuje apoptózu buniek a následný rozvoj CKD (Zhan a kol., 2013).

Dynamin-related protein 1 (Drp1) je proteín zodpovedný za štiepenie mitochondriálnej vonkajšej membrány. Viaceré molekuly Drp1 sa získavajú do mitochondriálnej vonkajšej membrány bunkovými signálmi, pričom sa vytvára kruhová štruktúra, ktorá následne preruší membránu počas štiepenia (Wai a Langer, 2016). Nábor Drp1 je stimulovaný Rho-asociovanou coiled coil-obsahujúcou proteínkinázou 1 (ROCK1), ktorá sa podieľa na podpore albuminúrie, expanzie mezangiálnej matrice a apoptózy podocytov pri diabetickej nefropatii u myší (Wang a kol., 2012a). Niekoľko štúdií tiež preukázalo zvýšené mitochondriálne štiepenie a fragmentáciu v obličkových bunkách z myší s diabetickou nefropatiou (Wang a kol., 2012b; Zhan a kol., 2013; Zhan a kol., 2015). Nedávne zistenia ukázali, že nadmerné mitochondriálne štiepenie je úzko spojené s vnútornou dráhou bunkovej apoptózy. Zdá sa, že Drp1 a niekoľko ďalších proteínov, ako je Fis1 a mitochondriálna E3 ubikvitín ligáza MARCH5, v mechanizme mitochondriálneho štiepenia tiež zvyšujú permeabilizáciu vonkajšej membrány mitochondrií s výsledným uvoľňovaním cytochrómu c z medzimembránového priestoru do cytosolu (Martinou a Youle, 2011). Uvoľnený cytochróm c interaguje s inými proteínmi v cytosóle a aktivuje kaspázy, čo vedie k bunkovej apoptóze (Suen a kol., 2008). Vzhľadom na úlohu dysregulácie mitochondriálnej dynamiky pri indukcii apoptózy renálnych buniek môže byť obnovenie rovnováhy medzi mitochondriálnym štiepením a fúziou prospešné pri zlepšovaní CKD.

Čínsky jang / Qi-povzbudzujúce tonikum botanické drogy a mitochondriálne funkcie

Koncepty Yang/Qi-Oživenie v tradičnej čínskej medicíne

Podľa starej čínskej filozofie možno všetko vo vesmíre rozdeliť na dva protikladné, ale vzájomne sa dopĺňajúce aspekty Jin a Jang (Gong a Sucher, 2002; Ji a Yu, 2020). Teória Yin-Yang sa používa v klinickej praxi TČM na diagnostiku a liečbu chorôb už tisíce rokov (Xue a Cheng, 2020). Udržiavanie rovnováhy Yin a Yang je nevyhnutné na podporu dobrého zdravia ľudí. Interakcia jin a jang vytvára Qi, ktorá pôsobí ako hnacia sila krvi, ktorá prenáša základné živiny a kyslík cez telo (Leong a Ko, 2019). Čo sa týka telesných funkcií, Qi, ktorá je pod vplyvom Yang, sa v kontexte podpory zdravia označuje ako Yang/Qi (Chen a kol., 2019).

Yang/Qi hrá podľa teórie TCM dominantnú úlohu pri udržiavaní normálneho fungovania orgánov v ľudskom tele, konkrétne srdca, pečene, sleziny, pľúc a obličiek (Chang a Liu, 2020; Ma a kol., 2020). Medzi týmito piatimi viscerálnymi orgánmi sú obličky, ktorých funkcie v modernej medicíne nezahŕňajú len funkcie obličiek, nanajvýš dôležité a sú považované za koreň Qi. Nedostatok Yang/Qi v obličkách môže viesť k chronickým celosvetovým zdravotným problémom, ako je CKD, cukrovka a hypertenzia (Zhang a kol., 2019). Výrazné vyčerpanie Yang/Qi zvyčajne spôsobuje bunkovú smrť, čo je v súlade s kľúčovou úlohou mitochondrií pri určovaní prežitia a smrti bunky. Mitochondrie ako také možno považovať za funkčnú jednotku tvorby Qi v bunkách. Preto sa predpokladá, že botanické lieky povzbudzujúce Yang/Qi v TCM sú schopné zlepšiť mitochondriálnu funkciu.

Kliknutím na obrázok zobrazíte pôvodný obrázok

Tonikum povzbudzujúce jang/čchi zvyšujú tvorbu mitochondriálnej energie a antioxidačnú kapacitu

Medzi bežne používané Yang povzbudzujúce botanické drogy v Číne patriaDipsacus asperStena. ex CB Clarke (Caprifoliaceae),Cibotium barometz(L) J. Sm (Cibotiaceae),Curculigo orchioidesGaertn (Hypoxidaceae),Epimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae),Cynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae),Cistanche TululosaYC Ma (Orobanchaceae),Morinda officinalisFC How (Rubiaceae) aCuscuta chinensisLam (Convolvulaceae). Čínske tonické botanické drogy povzbudzujúce Qi, vrátanePanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Schisandra čínska(Turcz.) Baill (Schisandraceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae) atď. sa tiež často používajú spolu s rastlinnými drogami povzbudzujúcimi Jang v praxi TČM. Niekoľko štúdií ukázalo, že tonické botanické lieky povzbudzujúce Yang/Qi môžu zvýšiť kapacitu mitochondriálnej tvorby ATP (ATP-GC) zvýšením mitochondriálneho transportu elektrónov v rôznych typoch buniek a tkanív.in situaex vivo, ktorý tak vymedzuje biochemický základ Yang/Qi-oživenia v TČM. Nedávna štúdia to ukázala Cistanche Tubulosa YC Ma (Orobanchaceae)zvyšuje mitochondriálneATP-GC v kardiomyocytoch H9c2 a srdciach potkanov zvýšením aktivít mitochondriálneho komplexu I a komplexu III, čo naznačuje možné zapojenie zvýšenia do oxidatívnej fosforylácie (Ko a kol., 2006; Leung a Ko, 2008). 

Ďalšie štúdie ukázali, že tonické botanické lieky povzbudzujúce Yang / Qi konzistentne zvyšujú mitochondriálny ATP-GC v kardiomyocytoch H9c2in situ (Leong a kol., 2015), v ktorých sú pozorované rôzne mechanizmy, ktoré sú základom stimulácie ATP-GC. Zistilo sa, že schopnosť tonických botanických liekov povzbudzujúcich Yang zvýšiť mitochondriálny ATP-GC súvisí s fluidizáciou mitochondriálnej vnútornej membrány. Keď sú vnútorné membrány mitochondrií stabilizované cholesterolom, stimulácia ATP-GC pomocou Yang-osviežujúcich tonických botanických liekov bola zrušená. Ďalšia reprezentatívna čínska tonická formulácia povzbudzujúca Qi, Si-Jun-Zi Decoction, pozostávajúca zPanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae),Codonopsis pilosula(Francúzsko) Nannf (Campanulaceae), aAtractylodes macrocephalaUkázalo sa tiež, že Koidz (Compositae) zvyšuje mitochondriálny energetický metabolizmus, čo dokazujú zvýšené hladiny ATP, celkový adenylátový pool (TAP) a adenylátový energetický náboj (ACE) v kostrovom svale myší (Li, 2012).

Podobne výťažky z tonických botanických drog povzbudzujúcich čchi,Panax ginsengCA Mey (Araliaceae),Panax quinquefoliusL (Araliaceae) aCodonopsis pilosula(Franch) Nannf (Campanulaceae), tiež stimuloval mitochondriálny ATP-GC v kultivovaných kardiomyocytoch, sPanax ginsengCA Mey (Araliaceae) je najsilnejší (Wong a Ko, 2012). Stimulácia ATP-GC pomocou tonických botanických liekov povzbudzujúcich Qi bola konzistentne spojená so zvýšením hladín GSH v bunke (Leong a kol., 2018). GSH, ktorý slúži ako prvá línia obrany proti mitochondriálnemu oxidačnému stresu v bunkách, môže priamo alebo nepriamo vychytávať ROS a zvrátiť oxidačnú modifikáciu proteínov, čím zachováva mitochondriálnu štruktúru a funkciu. Dlhodobá liečba viaczložkovým Yang/Qi povzbudzujúcim bylinným prípravkom (VI-28), ktorý obsahujePanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Cordyceps sinensis(Berk) Sacc (Ophiocordycipitaceae),Salvia miltiorrhizaBunge (Lamiaceae),Allium tuberosumRottl. ex Spreng (Amaryllidaceae),Cnidium monnieri(L). Cusson (Apiaceae),Tetradium ruticarpum(A.Juss) TGHartley (Rutaceae) aKaempferia galangaZistilo sa, že L (Zingiberaceae) zvyšuje aktivity enzymatických antioxidantov, ako je CuZn-superoxiddismutáza (SOD), a hladiny neenzymatických antioxidantov, ako je GSH a alfa-tokoferol (a-TOC) v mozgu a srdci potkanov. pečeňové a kostrové svalové tkaniváin vivo (Leung a kol., 2005). Zistilo sa, že formulácia povzbudzujúca čchi, odvar Bu-zhong-yi-qi, znižuje apoptózu a nekrózu v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách a chráni pred 5-fluorouracilom vyvolaným poškodením obličiek u myší, pravdepodobne prostredníctvom zvýšenia mitochondriálneho antioxidantu kapacita (Xiong a kol., 2016).

Tonikum povzbudzujúce jang/čchi, botanické lieky/rastlinné prípravky zmierňujú chronické ochorenie obličiek

V laboratóriách sa ukázalo, že mnohé jednotlivé Yang/Qi povzbudzujúce botanické liečivá poskytujú u zvierat renálne ochranné účinky. Uvádza sa, že extrakt z červeného ženšenu chráni pred zlyhaním obličiek vyvolaným gentamicínom potlačením produkcie ROS a zvýšením znížených hladín glutatiónu u potkanov (Shin a kol., 2014). Wang a kol. preukázali, že liečba aCurculigo orchioidesExtrakt Gaertn (Hypoxidaceae) zvrátil zníženie aktivity cytochrómu P450 3A a expresiu cytochrómu P450 3A4 v modeloch potkanov s deficitom obličiek a Yang vyvolaným hydrokortizónom. (Wang a kol., 2012b). Liečba pomocou anAstragalusmongholicus Bunge (Leguminosae) aPanax notoginsengZistilo sa, že formulácia (Burkill) FHChen (Araliaceae) v kombinácii s Bifidobacterium chráni obličky pri CKD znížením zápalovej reakcie makrofágov v obličkách a črevecezinhibícia Mincle signalizácie (Tan a kol., 2020).

V praxi TČM sa ukázalo, že veľké množstvo tonických formulácií povzbudzujúcich Yang/Qi zmierňuje symptómy súvisiace s CKD, ako je proteinúria, edém a znížená filtrácia glomerulov. Potenciálne farmakologické ciele relevantné pre CKD zahŕňajú zníženie rozsahu proteinúrie, hladín kreatinínu v sére, pomeru albumín/kreatinín v moči a hladín močovinového dusíka, ako aj zníženie plazmatických hladín albumínu u pacientov s CKD. Potenciálne farmakologické ciele tonických formulácií povzbudzujúcich Yang/Qi u pacientov s CKD sú zhrnuté vstôl 1.

Aj keď sú terapeutické účinky tonických botanických liečiv/rastlinných prípravkov na povzbudenie čínskeho Yang/Qi evidentné, základné biochemické mechanizmy zostávajú nejasné. Klinická štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným oxidačným stresom a poškodením renálnych proximálnych tubulárnych buniek u pacientov s CKD s proteinúriou (Nishi a kol., 2013). Zistilo sa, že znížené mitochondriálne dýchanie súvisí so zvýšenými hladinami kreatinínu v sére u potkanov (Wilson a kol., 1984). Globálny knock-out PGC1, kľúčového transkripčného regulátora mitochondriálnych proteínov, zvýšil sérové ​​hladiny BUN a kreatinínu u myší, čo svedčí o dôležitej úlohe mitochondriálnej bioenergetiky pri udržiavaní renálnej integrity (Mei a Tam, 2011). Okrem toho sa predpokladá, že mitochondriálna dysfunkcia sa podieľa na sprostredkovaní albumínom indukovaného renálneho tubulárneho poškodenia (Zhuang a kol., 2015). Závažné poškodenie renálnych tubulárnych štruktúr a apoptóza tubulárnych buniek sa pozorovali na myšom modeli infikovanom albumínom, čo je paralelné so zvýšením produkcie mitochondriálneho ROS a uvoľňovaním mitochondriálneho cytochrómu c, ako aj so znížením počtu kópií mitochondriálnej DNA. Vzhľadom na kritickú úlohu mitochondriálnej dysfunkcie pri progresii CKD podnietilo pozorovanie zlepšenia mitochondriálnej funkcie a antioxidačného stavu pomocou čínskych tonických botanických liekov/rastlinných formulácií posilňujúcich jang/Qi v kultivovaných bunkách aj na zvieracích modeloch CKD príslušné signálne cesty.

Účinky aktívnych zložiek z čínskych rastlinných liečiv povzbudzujúcich jang/čchi na mitochondriálnu funkciu a chronické ochorenie obličiek

Na objasnenie mechanizmov účinku je nevyhnutné identifikovať chemické zložky zodpovedné za farmakologické pôsobenie (účinky) tonických botanických liečiv čínskeho jang/čchi. Pokiaľ ide o chemické štruktúry, zložky možno kategorizovať do rôznych skupín, medzi ktoré patria fytosteroly, triterpény, flavonoidy, alkaloidy, dibenzocyklooktadiénové lignany, taníny, polysacharidy a prchavé oleje (Pan a kol., 2011). V nasledujúcej časti budú ilustrované hlavné skupiny aktívnych zložiek identifikovaných v čínskych tonických botanických liekoch povzbudzujúcich jang/čchi a ich účinky na mitochondriálnu funkciu a CKD.

Fytosterol a triterpény

Fytosteroly a triterpény sú hlavnou kategóriou účinných látok izolovaných z čínskych tonických rastlinných liečiv povzbudzujúcich jang/čchi (Chen a kol., 2014b). Frakcia bohatá na kyselinu ursolovú izolovaná zCynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae; Cynomorii Herba), tiež čínske rastlinné liečivo povzbudzujúce jang, chránilo pred poškodením obličiek u potkanov vyvolaným gentamicínom, čo dokazuje supresia hladín plazmatického kreatinínu a dusíka močoviny v krvi (Chen a kol., 2014c). Avšak -sitosterol, jedna z aktívnych zložiek odvodených odCistanche deserticolaPreukázalo sa, že YC Ma (Orobanchaceae; Cistanche Herba) chráni pred nefrotoxicitou gentamicínu u potkanov, čo bolo pravdepodobne spôsobené jeho nízkou biologickou dostupnosťou v tkanivách obličiek (Wong a kol., 2014). Základný mechanizmus zahŕňa stimuláciu mitochondriálnej kapacity tvorby ATP, ako aj zlepšenie mitochondriálneho antioxidačného stavu. Zistilo sa tiež, že podávanie kyseliny ursolovej zlepšuje renálnu fibrózu pri adenínom indukovanom CKD u potkanov (Thakur a kol., 2018). Ďalšie štúdie ukázali, že ako -sitosterol, tak kyselina ursolová sa môžu začleniť do mitochondriálnej vnútornej membrány, čím sa zvýši fluidita membrány s následným zvýšením mitochondriálneho transportu elektrónov, ako aj tvorby ATP (Shi a kol., 2013; Chen a kol., 2014a). Počas procesu tvorby ATP sa nevyhnutne produkuje malé množstvo mitochondriálnych ROS, ktoré môžu slúžiť ako signálne molekuly, ktoré ďalej aktivujú dráhu AMPK-PGC1 na zvýšenie mitochondriálnej biogenézy (Chen a kol., 2017). (postava 1)

OBRÁZOK 1. Možné signálne dráhy, ktoré sú základom priaznivých účinkov reprezentatívnych bylín povzbudzujúcich čínsky jang/čchi a ich aktívnych zložiek na zlepšenie CKD a jeho komplikácií.

Flavonoidy

Preukázalo sa, že flavonoidy, ďalšia hlavná skupina aktívnych zlúčenín z čínskych tonických botanických liekov povzbudzujúcich jang/čchi, chránia pred CKD a jej súvisiacimi symptómami. Icariin, flavonoid izolovaný zEpimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae; Epimedii Herba) zmierňuje progresiu CKD a stratu štrukturálnej a funkčnej integrity tkaniva obličiek, čo dokazujú znížené hladiny kyseliny močovej, kreatinínu a močoviny v krvi. dusík (Huang a kol., 2015). Zistilo sa, že transplantácia ľudských mezenchymálnych kmeňových buniek z pupočníkovej šnúry (huMSC) ošetrených icariínom znižuje rozsah fibrózy, oxidačného poškodenia a zápalových reakcií v obličkových bunkách na potkanom modeli chronického zlyhania obličiek (Li a kol., 2017). Nedávna štúdia tiež preukázala, že perorálne podávanie icariínu môže zmierniť streptozotocínom (STZ) indukovanú diabetickú nefropatiu typu 1, ktorá je sprevádzaná znížením produkcie superoxidových aniónov a zvýšením expresie a aktivity antioxidačných enzýmov v ľudských glomerulárnych mezangiálnych bunkách. . Zdá sa, že priaznivý účinok icariínu pri STZ-indukovanej diabetickej nefropatii typu 1 v príčinnej súvislosti s GPER-sprostredkovanou p62-závislou degradáciou Keap1 a aktiváciou Nrf2 (Wang a kol., 2020). (postava 1Zistilo sa, že účinná látka ženšenu, ginsenosid-Rd, chráni pred zlyhaním obličiek vyvolaným podávaním cisplatiny prostredníctvom zníženia oxidačného stresu a inhibície fragmentácie DNA (Yokozawa a Dong, 2001). Okrem toho Astragaloside IV, tetracyklický triterpénový saponín odvodený od lanolínového alkoholu izolovaný zAstragalus propinquusZistilo sa, že Schischkin (Leguminosae) zlepšuje funkciu obličiek a fibrózu inhibíciou miR-21-indukovanej dediferenciácie podocytov a aktivácie mezangiálnych buniek u diabetických myší. (Wang a kol., 2018).

Dibenzocyklooktadiénové lignany

Schisandra čínska(Turcz.) Baill (Schisandraceae), široko používaný čínsky adstringentný botanický liek so schopnosťou povzbudiť Qi piatich viscerálnych orgánov, preukázalo terapeutické účinky pri rôznych ochoreniach obličiek (Hancke a kol., 1999; Panossian a Wikman, 2008). Schizandrin B (Sch B), ktorý je jednou z hlavných aktívnych zložiek vSchisandra čínska(Turcz.) Baill (Schisandraceae; Schisandrae Fructus), bolo zistené, že chráni pred chemicky vyvolanou nefrotoxicitou prostredníctvom aktivácie mitochondriálnych dráh (Chiu a kol., 2008; Lai a kol., 2017). Štúdia publikovaná Chiu et al. ukázali, že dlhodobá liečba Sch B zvýšila antioxidačnú kapacitu renálnych mitochondrií zvýšením hladiny a aktivity antioxidačných zložiek, ako je GSH, a -tokoferol (-TOC) a SOD u potkanov. Sch B liečba, ktorá môže zvýšiť mitochondriálnu oxidačnú kapacitu a zachovať mitochondriálnu štrukturálnu integritu, ako aj zvýšiť mitochondriálnu antioxidačnú kapacitu, chránenú pred nefrotoxicitou vyvolanou gentamicínom (Chiu a kol., 2008). Okrem toho bolo preukázané, že Sch B zlepšuje nefrotoxicitu indukovanú cyklosporínom A (CsA) v ľudských proximálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách (HK{1}}), pravdepodobne potlačením mitochondriálnej apoptotickej dráhy a prevenciou autofágie prostredníctvom zvýšenia antioxidačnej kapacity (Lai a kol., 2017). Skoré štúdie ukázali, že metabolizmus Sch B je sprostredkovaný cytochrómom P450 s výsledným zvýšením signálnych molekúl ROS. Aktivácia dráhy Nrf-2 sa môže podieľať na ochrane poskytovanej Sch B proti CKD. (postava 1).

Diskusia

Na základe našich zistení v tomto prehľade literatúry niektoré čínske tonikum/rastlinné prípravky povzbudzujúce jang/čchi preukázali priaznivé účinky na CKDcezsprostredkovanie mitochondriálnych dráh. Existuje však aj mnoho ďalších Yang/Qi-tonických botanických liekov/rastlinných prípravkov, ktoré majú potenciálne účinky na liečbu CKD bez preukázania zapojenia zmien v mitochondriálnych funkciách. Napríklad sa zistilo, že Eucommia ulmoides Oliv (EU), tiež známy ako Du-Zhong, široko používaný čínsky Yang-tonický botanický liek, zlepšuje poškodenie obličiek u diabetických myší znížením produkcie pokročilých konečných produktov glykácie (AGEs) a receptorov. Expresia AGE a potlačenie oxidačného stresu (Do a kol., 2018). Zatiaľ čo autori preukázali, že biochemický mechanizmus, ktorý je základom priaznivého účinku EU pri diabetickej nefropatii, bol čiastočne sprostredkovaný aktiváciou dráhy Nrf2, podrobnejší mechanizmus účinku pravdepodobne zahŕňa zlepšenie mitochondriálneho antioxidačného stavu. Preto si možné priaznivé účinky väčšieho množstva Yang a Qi povzbudzujúcich botanických liekov/rastlinných prípravkov pri prevencii a/alebo/liečbe CKD a molekulárne mechanizmy súvisiace so zvyšovaním mitochondriálnych funkcií vyžadujú ďalšie skúmanie. Okrem toho sa táto práca zamerala hlavne na terapeutický potenciál Yang / Qi povzbudzujúcich botanických liekov / rastlinných formulácií proti CKD prostredníctvom modulácie mitochondriálnych funkcií v štúdiách na zvieratách. Budúce klinické štúdie o Yang/Qi povzbudzujúcich botanických liekoch/bylinných prípravkoch a účinkoch na mitochondriálne funkcie u pacientov s CKD sú zaručené.

Záver

V praxi TČM sú empirické dôkazy o výhodách čínskeho jangu/čchi povzbudzujúcich tonických botanických drog/rastlinných prípravkov v prevencii/liečbu CKDbolo preukázané. Vzhľadom na kritickú úlohu mitochondriálnej funkcie pri zabezpečovaní integrity obličiek sa pravdepodobne podieľa na zvýšení mitochondriálneho energetického metabolizmu a antioxidačného stavu v obličkovom tkanive.ochrana obličiek. Keďže aktívne zložky s odlišnými chemickými štruktúrami vykonávajú farmakologické účinky prostredníctvom rôznych signálnych dráh, účinky tonických botanických liekov/rastlinných prípravkov na povzbudenie čínskeho Yang/Qi na CKD môžu vyplývať zo synergických interakcií viacerých rastlinných zložiek. Budúce štúdie na biochemickom a chemickom základe, ktorý je základom účinkov čínskych tonických botanických liekov/rastlinných prípravkov povzbudzujúcich čínsky Yang/Qi z mitochondriálnej perspektívy snáď poskytnú nové poznatky pre vývoj nových liekov na prevenciu a/aleboliečbu CKD.

Ďalšie informácie:{0}}