Synergický vplyv predsenzibilizácie a oneskorenej funkcie štepu na odmietnutie štepu pri transplantácii obličky od mŕtveho darcu

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hanbi Lee^1,42, Yohan Park^1,6,42 a kol

Cieľom tejto štúdie je zistiť, či oneskorená funkcia štepu (DGF) a predtransplantačná senzibilizácia majú alebo nemajú synergické nepriaznivé účinky na výsledky štepu po zosnulom darcovi.obličkytransplantácia(DDKT) pomocou databázy Kórejského registra orgánových transplantácií (KOTRY), celoštátnej perspektívnej kohorty. Štúdia zahŕňala 1359 prípadov v období od mája 2014 do júna 2019. Prípady boli rozdelené do 4 podskupín podľa predsenzibilizácie a vývoja DGF po transplantácii [nepresenzibilizované – DGF(−) (n=1097 ), neprecitlivené – DGF( plus ) (n=127), presenzibilizované – DGF(−) (n=116) a presenzibilizované – DGF( plus ) (n { {11}})]. Porovnali sme výskyt biopsiou potvrdeného odmietnutia aloštepu (BPAR), zmeny funkcie aloštepu súvisiacej s časom, prežívanie aloštepu alebo pacienta a komplikácie po transplantácii v 4 podskupinách. Výskyt akútnej protilátkami sprostredkovanej rejekcie (ABMR) bol signifikantne vyšší v presenzibilizovanej - DGF( plus ) podskupine ako v ostatných 3 podskupinách. Okrem toho, multivariabilná Coxova regresná analýza preukázala, že presenzibilizácia kombinovaná s DGF je nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj akútnej ABMR (pomer rizika 4,855, 95-percentný interval spoľahlivosti 1,499–15,727). Okrem toho DGF a pre-senzibilizácia vykazovali významnú interakciu (p-hodnota pre interakciu=0.008). Pre-senzibilizácia kombinovaná s DGF nepreukázala významný vplyv na funkciu aloštepu a prežitie aloštepu alebo pacienta. Záverom možno povedať, že kombinácia pre-senzibilizácie a DGF vykazovala významnú synergickú interakciu pri rozvoji odmietnutia aloštepu po DDKT.

extrakt z cistanche: prevencia akútneho poškodenia obličiek

Oneskorená funkcia štepu (DGF) je prejavom akútobličkyzranenie(AKI), ktorá je častejšia u mŕtveho darcuobličkytransplantácia(DDKT). Definícia DGF sa líši v závislosti od štúdie; väčšinou je však založená na použití dialýzy do 1 týždňa od transplantácie1–3. Mechanizmus, ktorý je základom vývoja DGF, je ešte potrebné odhaliť, ale predpokladá sa, že postischemická akútna tubulárna nekróza spôsobená ischémiou a reperfúznym poškodením (IRI), ktorá sa vyvinie počas manažmentu mŕtvych darcov alebo obnovy orgánov, a toxicita inhibítora kalcineurínu (CNI) môžu byť hlavnými prispievateľmi4. Aktivácia adaptívneho imunitného systému indukovaná DGF tiež zvyšuje riziko odmietnutia aloštepu.

Medzitým je dobre známe, že prítomnosť už existujúcej protilátky proti ľudskému leukocytovému antigénu špecifickej pre darcu (HLA-DSA), takzvaného „predsenzibilizovaného stavu“, je dôležitou prekážkou pri prevencii úspešnéhoobličkytransplantácia (KT)5–9. U takýchto pacientov môže HLA-DSA zvýšiť riziko akútnej alebo chronickej protilátkami sprostredkovanej rejekcie (ABMR), čo má za následok horšie výsledky aloštepu10,11. V podmienkach DDKT viedol DGF v kombinácii so subklinickým odmietnutím k oveľa horším výsledkom aloštepu. Okrem toho bol škodlivý vplyv DGF na aloimplantát zvýšený prítomnosťou HLA-DSA pred transplantáciou v DDKT12.

Na základe vyššie uvedeného pozadia je možné, že DGF u pacientov s presenzibilizáciou má synergický nepriaznivý vplyv na výsledky aloštepu. Musí sa však ešte úplne preskúmať a k dispozícii je len štúdia z jedného centra12. V tomto ohľade je cieľom tejto štúdie preskúmať kombinovaný vplyv DGF a presenzibilizácie na vývoj odmietnutia aloštepu pomocou dobre zavedenej celonárodnej prospektívnej kohorty, Kórejského registra orgánových transplantácií (KOTRY).

CistancheExtrakt z deserticoly: zabraňujeobličkychoroba

Výsledky

Základné klinické a imunologické charakteristiky pacienta.

DGF sa vyvinulo u 10,7 percenta (146/1359) z celkového počtu príjemcov DDKT. Medzi presenzibilizovanými a nepresenzibilizovanými podskupinami sa nezistil žiadny rozdiel vo frekvencii DGF (9,6 percent vs. 13,0 percent, p=0 0,188). Tabuľka 1 popisuje základné charakteristiky darcu a príjemcu štyroch podskupín. Východisková odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola významne nižšia u darcov DGF(plus) podskupín bez ohľadu na presenzibilizáciu. Studený ischemický čas ukázal dlhšiu tendenciu v DGF(plus) podskupinách bez ohľadu na presenzibilizáciu bez štatistickej významnosti. Vek darcu, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), základné ochorenie vrátane DM alebo hypertenzie (HTN) a podiel darcov po srdcovej smrti (DCD) alebo darcov po mozgovej smrti (DBD) sa však v 4 podskupinách významne nelíšili. . V našej štúdii mali 3 duálneobličkytransplantácia od darcov s rozšírenými kritériami a 6 malo en-blocobličkytransplantácie od detských darcov. Všetky sú zaradené do nepresenzibilizovanej podskupiny DGF(-). Nevyskytli sa žiadne prípady preventívnej transplantácie.

Medzi faktormi príjemcu bol výrazne dlhší ročník dialýzy a tiež ďalší počet pacientok v oboch presenzibilizovaných podskupinách ako v nepresenzibilizovaných podskupinách. Ako sa očakávalo, presenzibilizované podskupiny mali vyššie počty nezhôd HLA. Okrem toho predchádzajúca anamnéza KT a podiel anti-tymocytového globulínu (ATG) použitého ako indukčná terapia boli vyššie v presenzibilizovaných podskupinách ako v nepresenzibilizovaných podskupinách. Podiel DM ako primárneho renálneho ochorenia bol nižší v presenzibilizovaných podskupinách ako v nepresenzibilizovaných podskupinách. Významne vyšší podiel pacientov podstupujúcich hemodialýzu ako modalitu dialýzy pred KT bol vybraný z nepresenzibilizovanej DGF(plus) podskupiny v porovnaní s nepresenzibilizovanou DGF(-) podskupinou. Hoci väčšina pacientov dostávala takrolimus ako hlavné imunosupresívum, viac pacientov v podskupinách DGF(plus) vykazovalo tendenciu užívať sirolimus v porovnaní s podskupinami DGF(-).

Porovnanie celkovej biopsiou potvrdenej rejekcie aloštepu (BPAR) a akútnej ABMR.

Stredný čas do BPAR a ABMR od transplantácie neukázal žiadny významný rozdiel medzi 4 podskupinami (BPAR, p=0,357; ABMR, p=0,318). Napriek tomu, že incidencia celkového BPAR nebola medzi 4 podskupinami významne odlišná, podskupina presenzibilizovaného DGF(plus) mala tendenciu byť vyššia v porovnaní s ostatnými 3 podskupinami. Výskyt akútnej ABMR bol vyšší v presenzibilizovanej podskupine DGF(plus) (21,1 percenta, 4/19) ako v ostatných 3 podskupinách. Celkovo sa akútna ABMR vyskytla u 53obličkypríjemcovia transplantácie (KTR) a z nich 3 mali de novo DSA v čase biopsie. 1 bol v podskupine s nepresenzibilizovaným DGF(-), 1 v podskupine s nepresenzibilizovaným DGF(plus), druhý v podskupine s presenzibilizovaným DGF(plus). Výskyt chronickej ABMR bol vyšší v presenzibilizovaných podskupinách v porovnaní s nepresenzibilizovanými podskupinami. Na rozdiel od toho, miera akútneho a chronického odmietnutia sprostredkovaného T-bunkami (TCMR) nevykazovala žiadny štatisticky významný rozdiel medzi 4 podskupinami (tabuľka 2).

Hoci to nie je signifikantné, Kaplan-Meierova krivka ukázala, že kumulatívna celková miera BPAR mala tendenciu byť vyššia v podskupine presenzibilizovaných DGF( plus ) (log rank p=0.052) (obr. 1a). Kumulatívna akútna miera ABMR bola signifikantne najvyššia v presenzibilizovanej podskupine DGF(plus) [log rank; p < 0,001="" vs.="" nepresenzibilizovaná-dgf(-),="" p="0,004" vs.="" nepresenzibilizovaná-dgf(="" plus="" ),="" p="0,052" vs.="" presenzibilizovaná="" -dgf(-)]="" (obr.="">

Rizikové faktory celkového BPAR a akútneho ABMR. V Coxovej regresnej analýze neboli predsenzibilizácia a DGF jednotlivo nezávislými rizikovými faktormi celkového BPAR [predsenzibilizácia, pomer rizika (HR) 1,353, 95-percentný interval spoľahlivosti (CI) 0 0,874–2.{{{{101} 14}}97, p=0.176; DGF, HR 1,292, 95 percent CI 0,834–2,001, p=0,252]. Keď sa však presenzibilizácia a DGF brali spolu, stali sa nezávislým rizikovým faktorom pre celkový BPAR (neupravená HR 2,933, 95 percent CI 1,299–6,619, p=0,010, upravená HR 2,663, 95 percent CI 1,087–6,525, p=0,032) (tabuľka 3a).

Pokiaľ ide o akútnu ABMR, zatiaľ čo samotný DGF nebol nezávislým rizikovým faktorom (HR 1,787, 95 percent CI 0,872–3,660, p=0,113), presenzibilizácia bola spojená s významnou HR (HR 2,977, 95 percent CI 1,592–5,566, p=0,001). V interakčnej analýze mala kombinácia presenzibilizácie a DGF oveľa vyššiu HR (neupravená HR 6,666, 95 percent CI 2,404–18,481, p < 0,001,="" upravená="" hr="" 4,855,="" 95="" percent="" ci="" 1,499–15,777},="" p="" {{3377}="" }.008)="" (tabuľka="">

Porovnanie zmeny funkcie aloštepu a prežitia aloštepu cenzurovaného smrťou.

Keďže informácie o tom, či príjemcovia KT boli v čase prepustenia na dialýze, neboli k dispozícii, na porovnanie funkcie aloštepu v 4 podskupinách sa použil sérový kreatinín od 6-mesiaca po transplantácii. Počas 3-ročného sledovania bola funkcia aloštepu meraná pomocou eGFR pomocouchronickýobličkychoroba- rovnica epidemiologickej spolupráce (CKD-EPI) klesla v podskupine DGF( plus ) bez predsenzibilizácie. Zatiaľ čo zmena funkcie aloštepu v čase 12 mesiacov od príslušnej základnej hodnoty podskupiny nepresenzibilizovaného DGF(-) bola významne odlišná od zmeny funkcie nepresenzibilizovaného DGF(plus) v lineárnom zmiešanom model (p=0.007), ostatné podskupiny nevykazovali žiadny významný rozdiel. Zmena vo funkcii aloštepu súvisiacej s časom v iných časových bodoch nevykazovala žiadny významný rozdiel medzi 4 podskupinami (p=0,435 po 24 mesiacoch, p=0,059 po 36 mesiacoch) (obr. 2).

Celkovo sa počas obdobia sledovania vyvinulo 41 prípadov zlyhania aloštepu. Stredná doba sledovania zlyhania grafu v každej skupine neukázala žiadny významný rozdiel [nepredsenzibilizovaná-DGF(-) 37,5 (interkvartilový rozsah (IQR) 25.0–50,6 ], neprecitlivený-DGF(plus) 36,8 (IQR 21,7–58,3), presenzibilizovaný-DGF(-) 37,7 (IQR 23,6–47,36) a predsenzibilizovaný-DGF(plus) 36,0 (IQR 17,7– 44,1) mesiacov, p=0.610). Hlavným faktorom, ktorý prispel k strate aloštepu, bolo odmietnutie (15/41, 36,6 percenta). Z nich 5 malo klinickú rejekciu a 10 malo BPAR. Akútna ABMR sa vyskytla u 6/15 (40 percent), z ktorých 5 bolo v podskupine s nepresenzibilizovaným DGF(-) a 1 v podskupine s presenzibilizovaným DGF(-). V nepresenzibilizovanej podskupine DGF(-) bolo odmietnutie hlavnou príčinou straty aloštepu (11/30, 36,7 percenta), nasledovalo neznáme (10/30, 33,3 percenta). V nepresenzibilizovanej podskupine DGF(plus) bola hlavnou príčinou straty aloštepu odmietnutie (3/8, 37,5 percenta). V presenzibilizovanej podskupine DGF(-) predstavovalo odmietnutie (1/3, 33,3 percenta) a pooperačné komplikácie (1/3, 33,3 percenta) rovnaký podiel. V presenzibilizovanej podskupine DGF(plus) nebola zaznamenaná žiadna strata aloštepu. Te Kaplan-Meierova krivka neukázala žiadny významný rozdiel v prežití aloimplantátu cenzurovaného smrťou medzi 4 podskupinami (log-rank p=0.114) (obr. 3).

Porovnanie prežívania pacientov a komplikácií po transplantácii. Celkovo 55 (4.0 percent ) pacientov zomrelo v našom súbore na kardiovaskulárne ochorenie v 9 prípadoch, infekcia v 26, malignita v 4, iní (ochorenie pečene, mozgový infarkt, akútna toxicita CNI, gastrointestinálne krvácanie, akútne odmietnutie atď.) v 11 a neznáma etiológia v 5 prípadoch. V každej podskupine zomrelo 37 (3,4 percenta) v nepresenzibilizovanej DGF(−) podskupine, 14 (11.{16}} percent) v presenzibilizovanej DGF(plus) podskupine, 4 (3,4) percent ) v podskupine presenzibilizovaného DGF(-) a žiadne (0.0 percent ) v podskupine presenzibilizovaného DGF(plus). Celková miera úmrtnosti bola najvyššia v podskupine DGF(plus) bez predsenzibilizácie (p=0,001) (tabuľka 4a).

Neexistoval žiadny významný rozdiel vo vývoji nefropatie spojenej s BK vírusom (BKVAN), cerebrovaskulárneho ochorenia, infekčných komplikácií a malignity v 4 podskupinách (tabuľka 4b).

na čo sa cistanche používa: liečba chronických ochorení obličiek

Diskusia

Presenzibilizácia na HLA je dobre známy predtransplantačný faktor, ktorý môže zvýšiť riziko odmietnutia aloštepu a zlyhania aloštepu. Medzitým je DGF dobre známym posttransplantačným faktorom, ktorý tiež vyvoláva nepriaznivé výsledky aloštepu. Táto štúdia preukázala, že kombinácia posttransplantačného faktora (DGF) a predtransplantačného rizikového faktora (presenzibilizácia) mala synergický nepriaznivý účinok na výsledky aloimplantátu, najmä vyšší výskyt odmietnutia aloimplantátu.

Najprv sme porovnali základné charakteristiky darcov a príjemcov v 4 klinických podskupinách. Pokiaľ ide o faktory darcu, východisková funkcia obličiek bola významne nižšia u pacientov, ktorí vykazovali DGF, čo bolo v súlade s predchádzajúcimi štúdiami, ktoré uvádzali, že nízka základná funkcia obličiek je rizikovým faktorom pre DGF13. Na rozdiel od toho nebol medzi presenzibilizovanými a nepresenzibilizovanými podskupinami žiadny významný rozdiel vo frekvencii DGF, čo naznačuje, že presenzibilizácia nemusí mať významný vplyv na rozvoj DGF. Medzi faktormi príjemcu sa dialýza výrazne predĺžila v presenzibilizovaných podskupinách, čo naznačuje, že senzibilizované subjekty potrebujú dlhší čas na pridelenie DDKT14–16. Ako sa očakávalo, podiel ženských príjemcov bol vyšší v oboch presenzibilizovaných podskupinách15 a podiel príjemcov s predchádzajúcou KT anamnézou bol vyšší a mal tendenciu byť vysoký v oboch presenzibilizovaných podskupinách ako v nepresenzibilizovaných podskupinách. Okrem toho, hoci väčšina pacientov dostávala primárnu udržiavaciu imunosupresiu takrolimom, vyšší počet pacientov mal tendenciu dostávať sirolimus v nepresenzibilizovanej podskupine DGF(plus). Toto zistenie naznačuje, že lekári rozhodli o prechode z CNI na cicavčí cieľ inhibítora rapamycínu (mTOR), keďže CNI môže prispieť k oneskorenej obnove funkcie aloštepu17.

Po druhé, porovnali sme výskyt celkového BPAR podľa presenzibilizácie alebo vývoja DGF. Výsledkom bolo, že výskyt celkového BPAR vykazoval tendenciu byť vyšší v podskupine presenzibilizovaného DGF(plus) a výskyt akútnej ABMR bol najvyšší v podskupine presenzibilizovaného DGF(plus). Je zaujímavé, že presenzibilizácia a DGF preukázali významnú vzájomnú interakciu, čo naznačuje ich synergický vplyv na vývoj celkového BPAR a akútneho ABMR. Toto financovanie možno vysvetliť dvoma faktormi. Po prvé, DGF ako taký môže zvýšiť imunogenicitu aloštepu, a tým zvýšiť zraniteľnosť voči imunitnej reakcii vopred vytvoreného HLA-DSA. IRI v DGF môže skutočne up-regulovať antigény hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) triedy I a II a zvýšiť expresiu adhéznych a kostimulačných molekúl tkaniva aloštepu18–21. Okrem toho IRI indukuje ligandy toll-like receptorov (TLR) a aktivuje bunky vrodeného imunitného systému, čím indukuje aktiváciu a dozrievanie dendritických buniek, po ktorých nasleduje adaptívna imunitná odpoveď21. Predchádzajúce štúdie skutočne ukázali, že DGF je spojený so zvýšeným rizikom straty aloštepu a akútneho odmietnutia22,23. Po druhé, konverzia CNI na inhibítor mTOR bola v tejto štúdii častejšie zistená u pacientov, ktorí trpeli DGF, možno preto, že CNI možno považovať za prispievateľa k DGF. Nižšia supresívna sila inhibítora mTOR na humorálnu imunitu v porovnaní s takrolimom je ďalšou možnou príčinou vyššej miery akútnej ABMR v presenzibilizovanej podskupine DGF(plus)24.

Prekvapivo, presenzibilizácia alebo DGF per se nemali žiadny významný vplyv na vývoj celkového BPAR. Dôvod je nejasný, možno ho však pripísať obmedzenej definícii presenzibilizácie aj DGF v štúdii s použitím celoštátnej kohorty retrospektívne. V prípade presenzibilizácie, keďže údaje o DSA boli zbierané v roku 2017, výsledky HLA-DSA neboli u niektorých príjemcov k dispozícii. Preto sme u takýchto príjemcov definovali senzibilizáciu na HLA prítomnosťou panelových reaktívnych protilátok (PRA) spolu s pozitívnymi výsledkami krížového testu. Aj keď sa táto definícia používa pre „predsenzibilizáciu“, nemôžeme jednoznačne posúdiť stupeň senzibilizácie. V prípade DGF sa definícia DGF v rámci predchádzajúcich štúdií líši25. Definícia DGF skutočne závisí iba od vykonania dialýzy po KT a rozhodnutie, či vykonať dialýzu alebo nie, sa môže líšiť v závislosti od transplantačných centier. Okrem toho, vzhľadom na absenciu podrobných údajov, sa v našej analýze nebral do úvahy individualizovaný imunosupresívny režim podľa stratifikácie imunologického rizika a sérovej hladiny imunosupresív u každého príjemcu. Preto vyššie uvedené faktory môžu vyvolať zaujatosť, ktorá môže ovplyvniť výsledok tejto štúdie.

cistanche tubolosa testosterón: proti starnutiu

Je zaujímavé, že skupina s nepresenzibilizovaným DGF(plus) vykazovala najhoršiu funkciu aloštepu 36 mesiacov po sledovaní po transplantácii. Jedným z možných dôvodov je východiskový stav zodpovedajúcej darcovskej obličky (doplnková tabuľka 1). Darca z tejto skupiny vykazoval na začiatku relatívne nižšiu renálnu funkciu, dlhší chladný ischemický čas a vyššíobličkyskóre indexu darcovského profilu (KDPI), aj keď je štatisticky nevýznamné. Všetky vyššie uvedené zistenia naznačujú, že východiskový stav obličky darcu bol v tejto skupine najhorší, čo môže viesť k trvalej nízkej funkcii aloštepu. Pokiaľ ide o funkciu aloštepu, vplyv základnej funkcie obličiek môže byť počas obmedzeného trvania sledovania výraznejší ako odmietnutie aloštepu. Prežitie aloštepu sa teda v 4 podskupinách nelíšilo.

Nakoniec sme porovnali potransplantačné komplikácie medzi 4 podskupinami. Nepresenzibilizovaná podskupina DGF(plus) vykazovala vyššiu mieru úmrtnosti pacientov. Zistilo sa však iba 55 prípadov z 1359 KTR a v podskupine presenzibilizovaného DGF(plus) nedošlo k žiadnemu úmrtiu pacienta. Preto môže byť potrebné dlhšie pozorovanie, aby sa dospelo k akémukoľvek záveru. V porovnaní s potransplantačnými komplikáciami sa nezistil žiadny rozdiel medzi 4 podskupinami vo vývoji BKVAN, kardiovaskulárnych ochorení, cerebrovaskulárnych ochorení, infekcií a malignity. Na objasnenie tohto problému však môže byť potrebné ďalšie vyšetrovanie26.

Táto štúdia má určité obmedzenia. Po prvé, táto celoštátna analýza registrov odráža podobné obmedzenia zistené v podobných veľkých analýzach registrov, ako je uvedené v našich predchádzajúcich štúdiách27. Zatiaľ čo počet pacientov je zvýšený, chýbajú dôležité detaily pre koncové body, čím sa znižuje klinická užitočnosť zistení. Napríklad HLA-DSA nebol dostupný na analýzu u niektorých pacientov (22,6 percent). Okrem toho nebola k dispozícii hranica MFI na definovanie pozitívneho v príslušných centrách a v analýze nemôžeme použiť triedu a silu DSA, ktorá bola hlásená ako dôležitý rizikový faktor odmietnutia a zlyhania aloštepu6,10,28– 30. Po druhé, dĺžka sledovania tohto registra je obmedzená, ako už bolo uvedené. Tradičné rizikové faktory zlyhania aloštepu, ako je DGF a presenzibilizácia, preto významne neovplyvnili výsledky aloštepu. Po tretie, nemohli sme určiť špecifikované protokoly v každom centre v DDKT pre vysoko senzibilizovaných príjemcov, ako sú protokoly desenzibilizácie a monitorovacej biopsie. Napriek tomu, že sa predtransplantačná desenzibilizácia vykonala u 35 príjemcov, vrátane tých, ktorí mali pozitívnu krížovú skúšku B-buniek, neboli k dispozícii žiadne údaje o protokole. Niektoré centrá používali rituximab na liečbu takýchto pacientov a iné nie, ale žiaľ, v tejto analýze sa to nezohľadnilo. Napriek tomu je naša štúdia prvou multicentrickou kohortnou štúdiou na skúmanie asociácie DGF a presenzibilizácie vo výsledkoch aloštepu.

Na záver sme ukázali, že kombinácia DGF a presenzibilizácie na HLA mala škodlivý vplyv na výsledky aloštepu v zmysle odmietnutia. Preto navrhujeme, aby bolo potrebné starostlivejšie monitorovanie alebo sledovanie odmietnutia aloštepu. Ďalej musíme použiť intenzívnejší protokol imunosupresie, aby sme zabránili odmietnutiu aloštepu, keď sa DGF vyskytol v DDKT s presenzibilizáciou.

Metódy

Študijná populácia.

Analyzovali sme údaje KOTRY z Kórejskej spoločnosti pre transplantáciu31, pričom sme zhromaždili údaje z 30 centier na transplantáciu obličiek v Kórei32. Údaje KOTRY zahŕňajú 1945 prípadov DDKT v období od mája 2014 do júna 2019, z ktorých sme vylúčili 586 príjemcov DDKT s nedostupnými údajmi týkajúcimi sa PRA, HLA-DSA, krížových testov alebo vývoja DGF a s primárnou nefunkčnosťou obličkového aloštepu. Preto sme do tohto výskumu zahrnuli 1359 príjemcov DDKT a klasifikovali pacientov do štyroch podskupín podľa presenzibilizácie a vývoja DGF po transplantácii: nepresenzibilizovaní – DGF(−) (n=1097 ), neprecitlivený-DGF( plus ) (n=127), presenzibilizovaný-DGF(−) (n=116), predsenzibilizovaný- DGF( plus ) (n {{ 25}}) (obr. 4). Medián doby sledovania v tejto štúdii bol 38,1 (IQR 25,2–50,8) mesiacov.

Presenzibilizáciu na HLA sme definovali prítomnosťou (i) HLA-DSA (pomocou Luminex single antigénového testu) alebo (ii) PRA (pomocou skríningu HLA protilátok na pevnej fáze), v kombinácii s pozitívnymi výsledkami krížového testu. Údaje HLA-DSA boli dostupné u 1052 príjemcov (77,4 percenta). Preto bola senzibilizácia na HLA definovaná detekciou HLA-DSA u týchto pacientov. U ďalších 307 (22,6 percent) príjemcov DDKT, u ktorých neboli dostupné údaje HLA-DSA, sme definovali senzibilizáciu na HLA na základe pozitívnych výsledkov PRA a krížového testu, bez ohľadu na to, či ide o cytotoxicitu závislú od komplementu alebo prietokovú cytometriu. DGF bol definovaný ako potreba dialýzy do 1 týždňa po transplantácii. Zdravotné záznamy boli skontrolované po získaní informovaného súhlasu32. Táto štúdia bola vykonaná v súlade s Helsinskou deklaráciou a Istanbulskou deklaráciou. Štúdiu schválila Institutional Review Board of Soul St. Mary's Hospital (KC14ONMI0460).

Definícia klinických výsledkov.

Klinické výsledky skúmané v tejto štúdii zahŕňali incidenciu celkového BPAR, akútnej ABMR, zmeny funkcie aloštepu súvisiace s časom merané ako eGFR, mieru prežitia aloštepu cenzurovaného smrťou a komplikácie po transplantácii, ako je BKVAN, kardiovaskulárne ochorenie, cerebrovaskulárne ochorenie, infekcia a malignita. BPAR bol diagnostikovaný podľa klasifikácie Banf 201333. Prežitie aloštepu bez odmietnutia bolo definované ako čas, ktorý uplynul od transplantácie do prvej epizódy BPAR. Hladiny kreatinínu v sére sa zbierali po šiestich mesiacoch a neskôr v jednoročných intervaloch po transplantácii. Te eGFR pre každý zhodný čas sa stanovil pomocou rovnice CKD-EPI34. Prežitie aloštepu bolo definované ako čas od transplantácie do začatia alternatívnej renálnej substitučnej terapie. Kardiovaskulárne ochorenie je definované ako kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, ischemická choroba srdca s relevantnými klinickými dôkazmi (sprevádzané terapeutickou intervenciou alebo objektívnymi nálezmi), novovzniknuté kongestívne srdcové zlyhanie vyžadujúce hospitalizáciu a arytmia. Cerebrovaskulárne ochorenie zahŕňalo netraumatické hemoragické alebo ischemické ochorenie mozgu potvrdené počítačovou tomografiou alebo magnetickou rezonanciou32. BKVAN bol diagnostikovaný biopsiou aloštepu. Všetky klinické parametre sa porovnávali v štyroch podskupinách pacientov.

Štatistická metóda.

Všetky spojité premenné boli vyjadrené ako priemer ± štandardná odchýlka. Ak premenné sledovali normálnu distribúciu, vykonala sa analýza rozptylu (ANOVA). Ak premenné vykazovali nenormálne rozdelenie, vykonal sa Kruskal-Wallisov test. Tukeyho metóda alebo Mann-Whitney test sa uskutočnili ako postdoc analýza. Všetky kategorické premenné boli porovnané pomocou chí-kvadrát testu alebo Fisherovho exaktného testu a vyjadrené ako proporcie. Miera odmietnutia aloimplantátu cenzurovaného odobratím a miera prežitia aloimplantátu cenzorovaného smrťou sa hodnotili pomocou Kaplan-Meierovej analýzy prežitia a porovnávali sa pomocou log-rank testu. Účinky DGF a presenzibilizácie a interakcia medzi DGF a presenzibilizáciou na celkovú BPAR alebo akútnu ABMR sa analyzovali pomocou Coxovej regresnej analýzy proporcionálnych rizík. Základné klinické a laboratórne parametre vykazujúce signifikantné rozdiely (p-hodnota < {{1{15}}}}="" 0,05)="" v="" univariabilnej="" analýze="" alebo="" o="" ktorých="" je="" známe,="" že="" ovplyvňujú="" odmietnutie="" aloimplantátu,="" boli="" vložené="" do="" modelu="" s="" viacerými="" premennými.="" ako="" mätúce="" faktory="" sme="" vybrali="" faktory="" darcu="" (čas="" studenej="" ischemie,="" kdpi)="" a="" faktory="" príjemcu="" (bmi,="" trvanie="" dialýzy,="" počet="" nezhôd,="" predchádzajúca="" anamnéza="" kt,="" pra=""> 50 percent). Časovo podmienená funkcia aloštepu medzi podskupinami sa porovnávala použitím lineárneho zmiešaného modelu. Pre chýbajúce hodnoty eGFR sa použila analýza preneseného posledného pozorovania (LOCF). Všetky chýbajúce údaje boli cenzurované od posledného dátumu sledovania. hodnoty p < 0,05="" boli="" štatisticky="" významné.="" všetky="" štatistické="" analýzy="" boli="" vykonané="" pomocou="" softvéru="" spss®,="" verzia="" 24="" (ibm="" corporation,="" armonk,="" ny,="" usa)="" a="" microsoft="" excel="">

púštna cistanche prospech

Dostupnosť údajov

Súbory údajov generované počas a/alebo analyzované počas aktuálnej štúdie sú dostupné od príslušného autora na primeranú žiadosť.

Referencie

1. Agarwal, A., Murdock, P. & Fridell, JA Porovnanie roztoku histidín-tryptofán ketoglutarátu a roztoku University of Wisconsin pri predĺženej konzervácii obličkových aloštepov za studena. Transplantácia 81, 480–482. (2006).

2. Roels, L. a kol. Horší výsledok kadaveróznych obličiek uchovávaných viac ako 24 hodín v roztoku histidín-tryptofán-ketoglutarát. Leuvenská kolaboračná skupina pre transplantácie. Transplantácia 66, 1660–1664.

3. Yarlagadda, SG a kol. Výrazná odchýlka v definícii a diagnostike oneskorenej funkcie štepu: Systematický prehľad. Nephrol.Dial. Transplantácia. 23, 2995-3003.

4. Schroeppel, B. & Legendre, C. Oneskorená funkcia obličkového grafu: od mechanizmu k translácii. Kidney Int. 86, 251–258.

5. Sethi, S. a kol. Desenzibilizácia: Prekonanie imunologických bariér pri transplantácii. J. Immunol. Res.

6. Chung, BH a kol. Klinický vplyv základnej protilátky proti ľudskému leukocytovému antigénu špecifickej pre darcu meranej testom Luminexsingle antigén u príjemcov transplantovanej obličky od živého darcu po desenzibilizačnej terapii. Transpl. Int. 27, 49-59.

7. Hariri, A. a kol. Pozitívna krížová transplantácia obličky od žijúceho darcu: Redakčný komentár k dlhodobejším výsledkom. J. Urol.182, 1138–1138 (2009).

8. Marfo, K., Lu, A., Ling, M. & Akalin, E. Desenzibilizačné protokoly a ich výsledok. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6, 922-936.

9. Caro-Oleas, JL a kol. Klinický význam HLA protilátok špecifických pre darcu detekovaných testom na jeden antigén pri transplantácii obličky. Nephrol. Vytočiť. Transpl. 27, 1231–1238.

10. Lefaucheur, C. a kol. Preexistujúce darcovské špecifické HLA protilátky predpovedajú výsledok transplantácie obličky. J. Am. Soc. Nephrol.21, 1398–1406.

11. Mohan, S. a kol. darcovské špecifické protilátky nepriaznivo ovplyvňujú výsledky obličkového aloštepu. J. Am. Soc. Nephrol. 23, 2061-2071.

12. Haller, J. a kol. Diferenciálny vplyv oneskorenej funkcie štepu u príjemcov obličkového transplantátu od mŕtveho darcu s HLA-protilátkami špecifickými pre darcu a bez nich. Transplantácia 103, e273–e280.

13. Mannon, RB Oneskorená funkcia grafu: Te AKI transplantácie obličky. Nephron 140, 94–98.

14. Keith, DS & Vranic, GM Prístup k vysoko senzibilizovanému kandidátovi na transplantáciu obličky. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 11, 684-693.

15. Bostock, IC a kol. Pravdepodobnosť transplantácie obličky od mŕtveho darcu na základe percenta PRA. Transpl. Immunol. 28, 154-158.

16. Jeon, HJ a kol. Výsledky pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek na čakacej listine na transplantáciu obličky od mŕtveho darcu: Štúdia v jednom centre. Kidney Res. Clin. Prax. 38, 116-123.

17. Diekmann, F. a kol. Sekvenčná štvornásobná imunosupresia vrátane sirolimu v rozšírených kritériách a transplantácia obličky darcu bez nebijúceho srdca. Transplantácia 84, 429–432.

18. de Sandes-Freitas, TV a kol. Predĺžená oneskorená funkcia štepu je spojená s horším prežívaním pacientov a obličkových aloštepov. PLoS ONE 10, e0144188.

19. Shoskes, DA, Parfrey, NA & Halloran, PF Zvýšená expresia antigénu hlavného histokompatibilného komplexu pri jednostrannej ischemickej akútnej tubulárnej nekróze u myši. Transplantácia 49, 201–207.

20. Doshi, MD, Garg, N., Reese, PP & Parikh, ČR Rizikové faktory príjemcu spojené s oneskorenou funkciou štepu: Analýza párovej obličky. Transplantácia 91, 666–671.