Reakcie T-buniek po rotavírusovej infekcii alebo očkovaní u detí: Systematický prehľad 1. časť

Abstrakt:

Bunková imunita proti rotavírusom u detí nie je úplne pochopená. Tento prehľad opisuje súčasné chápanie imunity T-buniek voči rotavírusu u detí. Systematické vyhľadávanie literatúry sa uskutočnilo v databázach Embase, MEDLINE, Web of Science a Global Health s použitím kombinácie kľúčových slov „t-cell“, „rotavirus“ a „child“ na extrakciu údajov z relevantných článkov publikovaných od januára 1973 do marca 2020. .

Identifikovaných bolo iba sedemnásť článkov. Rotavírusovo špecifická T-bunková imunita u detí sa rozvíja a rozširuje reaktivitu s pribúdajúcim vekom. Zatiaľ čo sa vyskytujú v úzkej spojitosti s protilátkovými odpoveďami, reakcie T-buniek sú prechodnejšie, ale môžu sa vyskytnúť v neprítomnosti detegovateľných protilátkových reakcií. Rotavírusom indukovaná T-bunková imunita je veľká z fenotypu gut-homing a prevažne zahŕňa Th1 a cytotoxické podskupiny, ktoré môžu byť ovplyvnené IL-10} Tregs.

Odpovede T-buniek špecifické pre rotavírus u detí sú však vo všeobecnosti nízke v periférnej krvi a sú obmedzené v porovnaní s inými infikujúcimi patogénmi a u dospelých. Dostupný výskum, ktorý je tu preskúmaný, charakterizuje imunitnú odpoveď T-buniek u detí. Existuje potreba ďalšieho výskumu skúmajúceho ochranné asociácie reakcií T-buniek špecifických pre rotavírus proti infekcii alebo očkovaniu a štandardizáciu testov na T-bunkách špecifických pre rotavírus u detí.

Rotavírus je bežný vírus, najmä na miestach, ako sú škôlky, jasle a školy. Vírus môže spôsobiť príznaky ako hnačka a vracanie u detí, čo dieťaťu spôsobuje veľké nepríjemnosti a bolesť.

Hoci je rotavírus bežný vírus, imunite vášho dieťaťa nepoškodzuje. V skutočnosti sa po rotavírusovej infekcii postupne posilní imunita dieťaťa. Je to preto, že vírusová infekcia spúšťa imunitný systém vášho dieťaťa k produkcii protilátok, ktoré sú účinné proti rotavírusom. Pri stretnutí s podobným vírusom v budúcnosti bude imunitný systém dieťaťa silnejší a tým aj odolnejší voči tomuto vírusu.

Ako teda udržať imunitu svojho dieťaťa? Po prvé, strava vášho dieťaťa by mala byť vyvážená a primeraná, vrátane správneho množstva bielkovín, vitamínov a minerálov. Okrem toho by deti mali tiež udržiavať dostatočný spánok a vyhýbať sa nadmernej únave. V každodennom živote môžeme deti povzbudzovať aj k niektorým fyzickým cvičeniam, ako sú športy vonku, plávanie, tanec atď. Tieto športy môžu posilniť imunitu detí a urobiť ich zdravšími.

Rotavírus skrátka detskú imunitu nepoškodzuje. Rotavírusom by sme mali aktívne čeliť a hľadať spôsoby, ako tomuto ochoreniu predchádzať a liečiť ho, aby deti mohli zdravo vyrastať. Zároveň dbať na posilňovanie telesného pohybu detí, aby sa podporil zdravý vývoj ich imunitného systému a zlepšila sa ich fyzická zdatnosť. Dá sa usúdiť, že musíme zlepšiť imunitu. Cistanche môže výrazne zlepšiť imunitu, pretože mäsový popol obsahuje rôzne biologicky aktívne zložky, ako sú polysacharidy, dve huby, Huang Li atď. Tieto zložky dokážu stimulovať imunitný systém rôznych typov buniek a zvýšiť ich imunitnú aktivitu.

Kliknite na zdravotné prínosy cistanche

Kľúčové slová:

T-bunka; rotavírus; dieťa; infekcia; očkovanie.

1. Úvod

Rotavírus je hlavnou príčinou život ohrozujúcej hnačky u malých detí, najmä u detí mladších ako päť rokov [1,2]. Globálne je rotavírus zodpovedný za približne 258 miliónov epizód hnačky a odhadovaných 128 515 úmrtí na hnačku v tejto populácii s najväčšou záťažou v rámci subsaharskej Afriky [3]. Našťastie sú rotavírusové vakcíny široko dostupné a významne prispeli k zníženiu morbidity a mortality na hnačku spojenú s rotavírusmi na celom svete [4–6]. Napriek tomu, že boli objavené takmer pred polstoročím v roku 1973 a viac ako desaťročie od zavedenia vakcíny, imunitné mechanizmy a koreláty ochrany proti rotavírusom zostávajú nedostatočne pochopené [7].

U ľudí sa rotavírus prenáša fekálno-orálnou cestou a je známe, že prevažne infikuje a replikuje sa v zrelých enterocytoch črevného epitelu, čo vyvoláva vrodené a adaptívne humorálne a bunkové imunitné reakcie [8]. U detí vedie opakovaná rotavírusová infekcia k nižšej pravdepodobnosti následných rotavírusových infekcií a zníženiu výskytu stredne ťažkých až ťažkých hnačkových ochorení naznačujúcich rozvoj imunitnej pamäte [9].

Táto získaná, nesterilizujúca imunita je odvodená z kombinácie črevných sekrečných a humorálnych protilátok a bunkami sprostredkovaných imunitných efektorov s neutralizujúcimi protilátkami namierenými proti vírusovým kapsidovým proteínom a rozpoznávaním vírusových epitopov T-bunkami, o ktorých sa predpokladá, že zohrávajú dôležitú úlohu pri ochrane [ 8]. Imunitné parametre korelujúce s ochranou proti rotavírusom u ľudí však ešte neboli preukázané [10].

Protilátky špecifické pre rotavírus sú dobre zdokumentované a často študované u detí ako imunitné markery predchádzajúcej infekcie alebo očkovania [11]. Avšak aj keď sa uznáva, že sú dôležité pre ochranu, všeobecne sa uznáva, že tieto protilátkové markery sú suboptimálnymi korelátmi ochrany [12,13].

Na rozdiel od toho existuje riedke údaje o základných imunitných odpovediach T-buniek na rotavírusovú infekciu alebo očkovanie, najmä u detí, a ešte menej z nich študovalo úlohu tejto imunity T-buniek pri ochrane proti rotavírusom. Súčasné chápanie rotavírusovej imunity sprostredkovanej T-bunkami sa z väčšej časti dosiahlo prostredníctvom štúdií na zvieracích modeloch, ktoré ukázali, že T-bunky majú rozhodujúcu úlohu pri potlačovaní replikácie rotavírusov, odstraňovaní infekcie a vytváraní protilátkových reakcií spojených s ochrana [10,14–16].

Keďže rotavírus zostáva príčinou vysokej chorobnosti a úmrtnosti u detí, najmä v rozvojovom svete [3], je potrebné plne pochopiť imunitné mechanizmy, ktoré sú základom ochrany. Zlepšené znalosti o imunite proti rotavírusom sprostredkovanej T-bunkami môžu poskytnúť informácie o vývoji vakcíny a sú obzvlášť dôležité vzhľadom na suboptimálne imunitné koreláty protilátok a dôsledné pozorovanie výrazne nižšej imunogenicity a účinnosti vakcín u detí v oblastiach s vysokou záťažou rotavírusmi [17]. Preto sme vykonali systematický prehľad literatúry o odpovediach T-buniek na rotavírus u detí, aby sme upevnili v súčasnosti dostupné poznatky o charakteristikách imunity T-buniek voči rotavírusu v tejto populácii vrátane jej spojenia s protilátkovými odpoveďami.

2. Materiály a metódy

2.1. Stratégia vyhľadávania literatúry

Pri príprave rukopisu systematického prehľadu sme postupovali podľa kontrolného zoznamu Preferované položky podávania správ pre systematické prehľady a metaanalýzu (PRISMA) (tabuľka S1) [18]. Prehľadávanie literatúry sa uskutočnilo v elektronických databázach Embase (1947 až marec 2020), MEDLINE (1946 až marec 2020), Web of Science (1970 až 2020) a Global Health (1910 až týždeň 9 2020) pomocou kombinácie Kľúčové slová „T-bunka“, „rotavírus“ a „dieťa“ na identifikáciu relevantných článkov (súbor S1).

2.2. Kritériá pre zaradenie

Štúdie zahrnuté v tomto prehľade boli tie, ktoré boli primárnym výskumom, boli uskutočnené medzi deťmi alebo použité vzorky pochádzajúce z detí v ktoromkoľvek regióne sveta, hlásili imunitné reakcie T-buniek na rotavírus, mali k dispozícii úplný anglický text a rotavírus bol hlavným zameranie štúdia. Neexistovalo žiadne obmedzenie na dizajn štúdie, ale výber sme obmedzili na články publikované po roku 1973, roku, keď bol objavený rotavírus.

2.3. Kritériá vylúčenia

Vylúčili sme štúdie, ktoré nezahŕňali deti alebo vzorky pochádzajúce z detí, neuvádzali reakcie T-buniek proti rotavírusu alebo nemali k dispozícii úplný anglický text. Neprimárny výskum vrátane prehľadových článkov a abstraktov z konferencií bol tiež vylúčený.

2.4. Odpovede T-buniek

Reakcie T-buniek zvažované v systematickom prehľade boli množstvo T-buniek (počty, pomery, frekvencie), fenotyp (aktivácia, markery bunkového povrchu, epitopy), funkcia (sekrécia cytokínov), aktivita (proliferácia) a kinetika (pred a po -infekcia alebo očkovanie, trvanlivosť) pre všetky podskupiny CD4 a CD8 T-buniek.

2.5. Výber štúdie a extrakcia údajov

Na odstránenie duplicitných článkov identifikovaných zo stratégie vyhľadávania sa použil softvér na správu referencií EndNote. Výsledné jedinečné články boli importované do softvéru Rayyan webtool pre dodatočnú identifikáciu duplicitných predmetov a výber výrobkov. Traja recenzenti (NML, CC, MS) nezávisle vybrali potenciálne vhodné články preverením názvu a abstraktu všetkých jedinečných článkov na kľúčové slová pomocou softvéru Rayyan webového nástroja. Úplné texty článkov, ktoré vybrali všetci traja recenzenti spolu, boli získané a posúdené z hľadiska vhodnosti pomocou kritérií zaradenia a vylúčenia.

Články, ktoré traja recenzenti zhodne vybrali ako vhodné, boli zahrnuté do preskúmania a články, ktoré boli zhodne zamietnuté, boli z preskúmania vylúčené. Nezhoda vo výbere bola prediskutovaná a prehodnotená spoločne všetkými tromi posudzovateľmi, kým sa nedosiahol konsenzus o zahrnutí alebo vylúčení. Údaje boli extrahované do hárku Excel, aby sa zachytili informácie o autorovi, roku publikácie, mieste štúdie, dizajne štúdie, charakteristikách detskej populácie, veľkosti vzorky, kontexte rotavírusu (rotavírusová infekcia alebo očkovanie), odpovediach T-buniek a laboratórnych metódach. používa sa na meranie imunity T-buniek.

2.6. Hodnotenie kvality a syntéza údajov

Skontrolovali sme publikované články podobného charakteru ako náš systematický prehľad, aby sme identifikovali potenciálne nástroje hodnotenia a upravili sme nedávno publikovaný nástroj na hodnotenie kvality [19] a prahy úrovne kvality (0 percent až 39 percent=nízke, 40 percent až 69 percent=mierne a 70 percent až 100 percent=vysoké) [20] pre naše kritické hodnotenie (tabuľka S2). Jeden autor (NML) vykonal hodnotenie kvality, ktoré posúdili dvaja ďalší autori (SB a ONC). Kvôli širokej heterogenite laboratórnej metodológie a hlásenej odozve T-buniek v štúdiách zahrnutých do systematického prehľadu sa neuskutočnila formálna kvantitatívna metaanalýza a výsledky boli prezentované v tematickom naratívnom formáte.

3. Výsledky

3.1. Výsledky vyhľadávania v literatúre

Články získané z vyhľadávania v literatúre obsahovali 937 z Embase, 465 z MEDLINE, 574 z Web of Science a 125 z elektronických databáz Global Health, čo dáva celkovo 2 101 identifikovaných článkov. Po odstránení 906 duplicitných článkov sa výsledný celkový počet 1 195 článkov preveril z hľadiska vhodnosti na základe názvu a abstraktu a ďalších 1 162 článkov bolo vylúčených, pretože nešlo o primárny výskum (n=710), neboli o rotavírus u ľudí (n=288,) nezahŕňal deti (n=96), neuvádzal odpovede T-buniek (n=72).

Zvyšných 33 článkov prešlo ďalším skríningom oprávnenosti podľa plného textu na základe stanovených kritérií zaradenia. Po plnotextovom skríningu bolo vylúčených ďalších 16 článkov, pretože recenzenti nemali k dispozícii úplný text (n=2), neuvádzali odpovede T-buniek pre deti (n=10) a rotavírus nebol hlavným cieľom (n=4). Výsledkom bolo 17 článkov, ktoré splnili kritériá na zaradenie a boli zahrnuté do systematického prehľadu, ako je zhrnuté na obrázku 1.

3.2. Charakteristika článkov zahrnutých do systematického prehľadu

Spomedzi sedemnástich štúdií zahrnutých do systematického prehľadu bola najskoršia identifikovaná štúdia publikovaná v roku 1988 a posledná v roku 2018. Väčšina štúdií sa uskutočnila medzi deťmi v Amerike (9/17), po ktorých nasledovala Európa (3/17). a Ázie (3/17), zatiaľ čo najmenej štúdií (2/17) sa uskutočnilo medzi africkými deťmi. Desať štúdií uvádzalo imunitu T-buniek v súvislosti s rotavírusovou infekciou, dve štúdie uviedli reakcie T-buniek na očkovanie proti rotavírusom a päť štúdií uviedlo odpoveď T-buniek špecifickú pre rotavírus u zdravých detí.

Laboratórne metódy používané na meranie reakcií T-buniek sa v rámci štúdií líšili a zahŕňali prietokovú cytometriu, lymfoproliferáciu, mikroskopiu, nepriamu fluorescenčnú mikroskopiu, génové mikročipy a testy ELISpot (enzyme-linked immunospot). V štúdiách boli hlásené rôzne typy výsledkov T-buniek v reakcii na mitogén, ľudský rotavírus a antigény rotavírusu iného ako ľudského pôvodu. Podrobnejšie charakteristiky štúdií zahrnutých do systematického prehľadu sú uvedené v tabuľke 1.

3.3. Hodnotenie kvality individuálnych štúdií

Zo zahrnutých štúdií bolo 15/17 (88,2 percenta) observačných štúdií, zatiaľ čo iba 2/17 (11,8 percenta) využili experimentálny dizajn vo forme randomizovaných kontrolovaných štúdií (tabuľka 1). Pri použití nášho prispôsobeného hodnotiaceho nástroja a prahových definícií kvality štúdie bola väčšina článkov strednej kvality 11/17 (65 percent). Zvyšných 6/17 (35 percent ) článkov bolo hodnotených ako kvalitné články, z ktorých väčšina 5/6 (83 percent ) bola publikovaná v posledných rokoch (tabuľka 1). Väčšina štúdií zahrnutých do prehľadu poskytla primerané informácie o medzerách vo výskume okolo imunity voči rotavírusom, vrátane výskumných otázok a zdôvodnení štúdie reakcií špecifických pre T-bunky na rotavírus.

Vo všeobecnosti však existovalo slabé metodické podávanie správ o väčšine štúdií s minimálnymi alebo žiadnymi podrobnými informáciami o presnom použitom dizajne štúdie, výpočtoch a predpokladoch pre uvedenú veľkosť vzorky alebo špecifikáciu kritérií zaradenia a vylúčenia pre deti alebo vzorky pochádzajúce z detí zahrnuté do štúdia. Vo väčšine štúdií bola slabá prezentácia toku účastníkov alebo vzoriek od náboru po výsledky laboratórnych testov a málo alebo žiadne informácie o základných charakteristikách detí (tabuľka S2).

3.4. Proliferácia T-buniek proti rotavírusu sa vyvíja a rozširuje reaktivitu so zvyšujúcim sa vekom

Deti môžu po stimulácii in vitro, ktorá súvisí s vekom, zaviesť detegovateľnú proliferáciu T-buniek na rôzne kmene rotavírusu. Ako je uvedené v tabuľke 2, šesť štúdií uvádza indukciu proliferácie T-buniek proti ľudským a nehumánnym kmeňom rotavírusov a jej vzťah k veku dieťaťa. Deti s akútnou rotavírusovou hnačkou mali pozitívnejšiu a významne vyššiu proliferáciu T-buniek na rotavírusový antigén v porovnaní so zdravými deťmi.

Medzi zdravými deťmi proliferácia T-buniek u novorodencov chýbala, minimálne u detí vo veku rokov<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
Vo veku 2 rokov a neskôr sa u väčšiny detí vyvinula reaktivita T-buniek proti dvom kmeňom ľudského rotavírusu a kmeňom rotavírusu rhesus [28]. Avšak proliferácia T-buniek proti dvom rôznym kmeňom ľudského rotavírusu bola tiež pozorovaná u detí vo veku<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Proliferácia a frekvencia rotavírusových T-buniek sa zhoduje s protilátkovou odpoveďou, ale je prechodnejšia

Šesť štúdií uvádzalo imunitu T-buniek v spojení s protilátkovými odpoveďami proti rotavírusu, ako je uvedené v tabuľke 3. Odpovede T-buniek sa pozorovali častejšie u séropozitívnych protilátok proti rotavírusu ako u séronegatívnych detí a medzi sekundárnymi ako primárnymi infekciami, čo naznačuje, že odpovede pamäťových T-buniek aj protilátok sú indukované expozíciou rotavírusu a vybudované z opakovanej expozície [25,26,31]. Sila a veľkosť reakcií T-buniek sa vyskytli vo veľmi úzkej súvislosti s protilátkovou reakciou. Makela a spol. ukázali, že vo všeobecnosti boli nižšie titre protilátok proti rotavírusu sprevádzané minimálnymi alebo chýbajúcimi odpoveďami T-buniek, zatiaľ čo zvýšené odpovede protilátok boli spojené so silnejšími odpoveďami T-buniek.

Silná imunita T-buniek sa však pozorovala aj pri absencii zvyšujúcich sa protilátkových odpovedí u jedného dieťaťa v tejto štúdii a hoci na základe tohto jediného pozorovania nie je možné urobiť jednoznačné závery, zdôrazňuje potrebu detekovať protilátkové aj bunkové reakcie pri hodnotení rotavírusová imunita [26]. V porovnaní s protilátkami, ktoré pretrvávali dlho po infekcii, boli reakcie T-buniek prechodnejšie, detegovateľné dva až osem týždňov a tri až päť mesiacov po infekcii, ale klesali už 5 mesiacov na takmer nedetegovateľné hladiny do 12 mesiacov po expozícii rotavírusu [26, 29].

T-bunkové aj protilátkové odpovede však boli minimálne počas akútnej rotavírusovej infekcie, ale častejšie počas rekonvalescencie [29]. Na rozdiel od protilátok prítomných pri narodení, imunita T-buniek vo všeobecnosti chýbala v ranom detstve (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Proti rôznym infikujúcim rotavírusovým kmeňom je možné namontovať reakcie T-buniek aj protilátok, čo naznačuje neschopnosť jasne rozlíšiť sérotypy rotavírusu P a G [29]. CD4 T-bunky špecifické pre rotavírus sú pozitívne spojené s protilátkovou odpoveďou, zatiaľ čo regulačné T-bunky môžu mať buď pozitívnu alebo negatívnu asociáciu s protilátkovou odpoveďou na rotavírus [35]. Jedna štúdia medzi deťmi s deficitom T-buniek ďalej zdôraznila úzke spojenie medzi imunitou T-buniek a protilátkovou odpoveďou v kontexte vymiznutia rotavírusovej infekcie. Wood a spol. opísali chronickú rotavírusovú infekciu u dvoch detí s vrodeným deficitom T-buniek [36].

U dieťaťa s hypopláziou chĺpkov chrupavky spojenou s deficitom T-buniek a akútnou rotavírusovou hnačkou sa nezistila žiadna imunitná odpoveď sérových protilátok na rotavírus. Podobne nebola pozorovaná žiadna významná proliferatívna odpoveď na rotavírus ~ 1 rok po nástupe hnačky a hnačka pretrvávala počas 18 mesiacov charakterizovaných slabým prírastkom hmotnosti a neprospievaním dieťaťa napriek liečbe. V tej istej štúdii bolo druhé dieťa s vrodenými abnormalitami CHARGE a deficitom T-buniek spojeným s DiGeorgeovým syndrómom, ktoré bolo infikované rotavírusom, odpoveď IgG protilátok proti rotavírusu bola nedetegovateľná dva mesiace po infekcii rotavírusom a napriek liečbe toto dieťa neprospievalo a zomrelo v r. 5 mesiacov staré.

3.6. CD4 a CD8 T-bunky majú nízku frekvenciu cirkulácie pri akútnom rotavíruse

Päť štúdií uvádza nižšiu frekvenciu cirkulácie CD4 plus a CD8 plus T-buniek v reakcii na akútnu rotavírusovú infekciu. V jednej štúdii, zatiaľ čo zdravé deti mali normálne proporcie podskupín T-buniek CD3 plus, CD4 plus a CD8 plus, deti s akútnou rotavírusovou hnačkou mali selektívne znížený podiel CD4 plus T-buniek a nízky podiel CD4 plus: CD8 plus T-buniek. pomer [22]. Prípadová štúdia jedného dieťaťa s rotavírusovou hnačkou ukázala zníženú frekvenciu CD4 plus T-buniek a pomer CD4 plus : CD8 plus v akútnej fáze, ktorá pretrvávala do jedného mesiaca po infekcii, ale normalizovala sa v období rekonvalescencie [23].

V ďalších dvoch štúdiách mala takmer polovica detí s rotavírusovou hnačkou absolútnu lymfopéniu v porovnaní s deťmi s alebo bez predchádzajúcej expozície rotavírusom, ale s nerotavírusovou hnačkou a väčšina detí s akútnym (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Okrem toho medzi deťmi s predchádzajúcou expozíciou rotavírusom a deťmi s rotavírusovou hnačkou malo len málo z nich detekovateľné CD4 alebo CD8 T-bunky špecifické pre rotavírus produkujúce cytokíny [27]. Podobne prietoková cytometria a analýza génovej expresie T-buniek u detí s rotavírusovou hnačkou odhalila významne nižšie priemerné frekvencie CD4 plus a plus CD4 plus T-buniek, CD8 plus a plus CD8 plus T-buniek a génovej expresie súvisiacej s T-bunkami u detí s rotavírusovou hnačkou v akútnej fáze ako u zdravých kontrol. V rekonvalescentnej fáze sa však frekvencie týchto populácií T-buniek významne zvýšili na podobné úrovne pozorované u zdravých detí. Výnimočne sa u jedného dieťaťa s rotavírusovou hnačkou pozorovalo minimálne zníženie frekvencie CD4 plus a CD8 plus T-buniek v akútnom štádiu, ale pri rekonvalescencii došlo k výraznému zníženiu podskupiny CD4 a CD8 T-buniek [34]. Medzi očkovanými deťmi boli dva týždne po očkovaní detegované CD4 T-bunky so skúsenosťou s rotavírusovým antigénom v nízkych frekvenciách [31]. Súhrnné zistenia týchto štúdií sú uvedené v tabuľke 4.

3.7. Profily proliferatívnych, pomocných a cytotoxických T-buniek rotavírusu sa u detí líšia v porovnaní s dospelými a inými stimulantmi

Znížené reakcie a rôzne profily proliferatívnych, pomocných a cytotoxických reakcií T-buniek sú vyvolané proti rotavírusu u detí v porovnaní s dospelými alebo inými stimulantmi, ako je uvedené v tabuľke 4. V štúdii od Jaimesa et al., CD4- plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2 a CD8 plus IFN- plus cytotoxické T-bunky boli skúmané u detí s rotavírusovou hnačkou v porovnaní s nedávno infikovanými, exponovanými a neexponovanými zdravými dospelými. V porovnaní s rotavírusom vystavení dospelí mali signifikantne vyššie priemerné podiely Th1 a cytotoxických reakcií špecifických pre rotavírus ako deti, ktorých reakcie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u zdravých dospelých.

Zatiaľ čo odpovede Th1 a cytotoxických T-buniek indukoval rotavírus u dospelých aj detí, odpoveď Th2 bola navyše pozorovaná u detí s rotavírusovou hnačkou s podobnou frekvenciou ako odpoveď Th1, ale nie u dospelých [24]. Na rozdiel od toho štúdia Parra et al. preukázali prevahu monofunkčnej odpovede CD4 plus IFN- plus a CD4 plus TNF- plus Th1 u dospelých aj detí [30]. Iná štúdia zistila, že proliferatívne odpovede T-buniek na rotavírus boli vo všeobecnosti slabšie u prospektívne študovaných detí v porovnaní s dospelými, pričom dospelí mali výrazne silnejšiu proliferáciu T-buniek na bovinné aj ľudské rotavírusové kmene ako ktorákoľvek veková skupina detí [26].

Štúdia skúmajúca frekvencie CD4 plus IFN-plus alebo IL-2 plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2, CD4 plus IL-17 plus Th17 a CD8 plus IFN- plus cytotoxický T -bunky u detí s rotavírusovou a nerotavírusovou hnačkou v porovnaní so zdravými a akútne alebo rekonvalescentnými dospelými infikovanými rotavírusmi zistili podobné pozorovania. U detí s hnačkou boli pozorované malé alebo žiadne Th1, Th2 alebo Th17 špecifické T-bunkové reakcie špecifické pre rotavírus a len málo pozorovaných reakcií zahŕňalo Th1 a cytotoxické reakcie a boli pozorované len u detí s predchádzajúcou expozíciou alebo existujúcou akútnou rotavírusovou hnačkou.

Na rozdiel od detí, oveľa väčšia časť dospelých, zdravých aj akútne infikovaných, mala detegovateľné Th1 a cytotoxické T-bunkové odpovede [27]. Tieto výsledky sú podobné inej štúdii, ktorá preukázala sekréciu IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 a IL-10 z buniek stimulovaných rotavírusom u dospelých, ale nie u detí [30 ].

V porovnaní s inými vírusovými a bakteriálnymi stimulantmi sú reakcie T-buniek špecifické pre cirkulujúce rotavírusy vo všeobecnosti znížené. Zatiaľ čo u dospelých bola pozorovaná signifikantne vyššia proliferácia rotavírusu ako u detí, proliferácia v reakcii na mykobaktériový purifikovaný proteínový derivát (PPD) u detí bola taká vysoká ako u dospelých [26]. U zdravých detí sa pozorovalo, že proliferácia T-buniek na rotavírus je vo všeobecnosti nižšia v porovnaní s proliferáciou proti tetanovému toxoidu (TT), antigénom mykobaktérie PPD a antigénu vírusu Coxsackie B4 (CBV) [25,30]. Proti rotavírusu boli pozorované významne nižšie frekvencie IFN-, TNF- a IL-2-produkujúcich CD4 T-buniek ako v reakcii na antigény vírusu chrípky u detí [30]

3.8. Rotavírus aktivuje prozápalové, regulačné a črevo navádzajúce fenotypy T-buniek

Imunitná odpoveď T-buniek na rotavírus u detí je charakterizovaná zvýšeným profilom aktivovaných a prozápalových T-buniek (tabuľka 5). Deti s rotavírusovou hnačkou vykazujú vyšší podiel prozápalových T-helper 17 buniek doplnených vyššími hladinami prozápalových IL-6 a IL{7}} cytokínov cirkulujúcich v periférnej krvi v čase akútnej infekcie v porovnaní so zdravými deťmi [ 21]. Podobne aj kazuistika dieťaťa s rotavírusovou gastroenteritídou uvádza zvýšený podiel IFN-produkujúcich pomocných a cytotoxických T-buniek v akútnej fáze infekcie, hoci tieto hladiny sa zredukovali rekonvalescenciou [23]. Podobne ďalšia štúdia preukázala pozitívnu koreláciu medzi proliferatívnymi odpoveďami T-buniek na rotavírus a expresiou mediátorovej ribonukleovej kyseliny (mRNA) prozápalových IFN- a IL-4 cytokínov u zdravých detí [25].

Podobne ako tieto zistenia, štúdia mikročipovej analýzy expresie génu mRNA imunitných buniek od Wanga a kol. odhalili, že deti s rotavírusovou hnačkou mali upreguláciu génov kódujúcich markery aktivácie lymfocytov, prozápalové cytokíny, chemokíny a imunitné proteíny v akútnom štádiu v porovnaní so zdravými deťmi. Je zaujímavé, že aj keď došlo k zvýšenej génovej expresii markerov aktivácie lymfocytov CD69 a CD83, ako aj génov kódujúcich diferenciáciu, dozrievanie, aktiváciu a prežitie B lymfocytov, došlo k zníženej expresii génov zapojených do proliferácie, diferenciácie, aktivácie. prežitie a homeostázu T lymfocytov u týchto detí infikovaných rotavírusom [34].

Prozápalová odpoveď T-buniek na rotavírus sa môže vyskytnúť v spojení so zníženou alebo zvýšenou odozvou regulačných T-buniek (tabuľka 5). Dong a spol. zistili, že deti infikované rotavírusmi mali výrazne nižší podiel regulačných T-buniek v porovnaní so zdravými deťmi. Nižší profil regulačných buniek zodpovedal významne nižším hladinám cirkulujúcich imunosupresívnych IL-10 a TGF- cytokínov [21]. Na rozdiel od toho štúdia Mesa et al. ukázali, že TGF-dependentný regulačný mechanizmus rotavírusovo špecifickej CD4 a CD8 IFN- T-bunkovej odpovede chýbal u detí s akútnou rotavírusovou gastroenteritídou, ale bol prítomný u dospelých, hoci boli študovaní iba štyria a traja dospelí, a ukázali, že znížená cirkulácia frekvencia rotavírusovo špecifických T-buniek nebola spôsobená reguláciou TGF-plus regulačnými T-bunkami, keďže rotavírusom infikované aj zdravé deti mali podobný podiel týchto cirkulujúcich Treg profilov [27]. Okrem toho ďalšia štúdia zistila pozitívnu koreláciu medzi proliferatívnymi odpoveďami T-buniek a imunosupresívnym IL-10, ale podporujúca predchádzajúce štúdie, toto nebolo pozorované pre TGF- [25]. Jedna ďalšia štúdia tiež zistila zvýšenú expresiu iných proteínov modulujúcich zápal, antagonistov IL-1R, IFN/receptorov a proteínov stimulovaných IFN u detí infikovaných rotavírusmi [34].

Dve štúdie uviedli, že podstatná časť T-buniek so skúsenosťami s rotavírusom exprimuje markery navádzania do čreva. Ako je uvedené v tabuľke 5, jedna štúdia od Rotta a kol. u detí v rekonvalescencii po akútnej rotavírusovej infekcii hlásili vyššiu proliferatívnu odpoveď T-buniek na rotavírus v populácii 4 7 hi lymfocytov ako v populácii 4 7 − lymfocytov, hoci to bolo založené na bunkových údajoch získaných od jedného dieťaťa [33]. Podobne ďalšia štúdia medzi deťmi očkovanými proti rotavírusom zistila, že väčšina buniek CD4 plus T, ktoré už mali skúsenosť s rotavírusovým antigénom, exprimovala 4 7 markery črevného navádzania, pričom väčšina buniek exprimovala oba, 4 7 aj CCR9, markery črevného navádzania [31 ].

4. Diskusia

Poskytujeme prehľad dôkazov a charakteristík imunitných reakcií T-buniek na rotavírus u zdravých, rotavírusmi infikovaných a očkovaných detí. Hoci sa uskutočnilo mnoho výskumných štúdií, len veľmi málo z nich sa špecificky zaoberá imunitou sprostredkovanou T-bunkami voči rotavírusom u detí. Našli sme iba sedemnásť článkov, ktoré sme mohli zahrnúť do tejto recenzie.

4.1. Súhrnné zistenia a dôsledky

Väčšina identifikovaných štúdií bola v kontexte rotavírusovej infekcie a iba dve štúdie hodnotili reakcie T-buniek na očkovanie proti rotavírusu. To je obzvlášť prekvapujúce vzhľadom na pokračujúci vývoj a zavádzanie nových rotavírusových vakcín [6,38] a skutočnosť, že imunitné koreláty ochrany pre rotavírusové vakcíny sú dodnes nepolapiteľné [7]. Okrem toho sa najmenej štúdií vykonalo na afrických deťoch, čo vyvoláva obavy, pretože tento región nesie najväčšiu záťaž rotavírusovou hnačkou [3] a rotavírusové vakcíny v tomto regióne neustále vykazujú zníženú účinnosť [17]. Tieto zistenia poukazujú na medzeru vo výskume, ktorý objasňuje úlohu T-bunkami sprostredkovanej imunity voči rotavírusom, aby sa preskúmal ich potenciál ako imunitných korelátov ochrany vakcínou a potreba lepšieho pochopenia imunitných mechanizmov rotavírusov. Takýto výskum by pomohol najmä pochopiť zníženú imunogenicitu vakcín u afrických detí.

Imunita T-buniek hrá úlohu v imunitnej odpovedi na rotavírus u detí. Lymfoproliferatívne testy poskytli dôkaz o cirkulujúcich rotavírusovo špecifických T-bunkách u detí. Nedostatočná proliferácia pozorovaná u novorodencov, minimálna proliferácia u dojčiat< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Je zaujímavé, že dôkazy o proliferácii T-buniek rotavírusu sa pozorujú aj u niektorých novorodencov a môžu byť výsledkom in-utero alebo veľmi skorého vystavenia rotavírusovým antigénom a sú dôležité pre neonatálne stratégie vakcín proti rotavírusu. Rotavírusové vakcíny podávané pri narodení boli vyvinuté a zistilo sa, že sú bezpečné a vysoko účinné u novorodencov. Táto vakcinácia pôrodnou dávkou by mohla potenciálne poskytnúť rotavírusovo špecifické pamäťové T-bunky, čím by poskytla príležitosť na bunkami sprostredkovanú ochranu vo veľmi skorom štádiu života [39]. Táto včasná ochrana by mala značný vplyv na ďalšie znižovanie záťaže rotavírusmi v krajinách s nízkymi príjmami, kde je značná časť detí infikovaná rotavírusom pred podaním prvej dávky vakcíny, ktorá bola spojená so slabou sérokonverziou vakcíny [11,40 ].

Rozširovanie skrížene reaktívnych T-buniek so zvyšujúcim sa vekom je v súlade s vystavením rôznym kmeňom rotavírusov, keď deti starnú. Tieto výsledky ďalej naznačujú, že T-bunky špecifické pre rotavírus rozpoznávajú epitopy zdieľané rôznymi infikujúcimi rotavírusovými sérotypmi, čo naznačuje, že imunita T-buniek môže poskytnúť skrížene reaktívnu ochranu. Rotavírus má veľkú kmeňovú diverzitu založenú na rôznych kombináciách G- a P-sérotypov a genotypov klasifikovaných podľa reaktivity protilátok na vírusové proteíny VP7 a VP4 [8]. Kmene rotavírusu, ktoré spôsobujú infekcie u ľudí a bežne infikujú deti vo veku<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Táto pozorovaná proliferácia T-buniek bez ohľadu na infikovanie G-sérotypu naznačuje, že rotavírusom indukovaná imunita T-buniek u detí nie je špecifická pre G-sérotyp, čo je dôležité pre účinné stratégie vakcín. Napríklad Rotarix, monovalentná G1P [8] rotavírusová vakcína, preukázala ochranu proti nevakcinačným sérotypovým rotavírusovým kmeňom, avšak stále dochádza k prelomu vakcínového kmeňa a do akej miery je táto skrížene reaktívna imunita sprostredkovaná T-bunkami alebo protilátkovými odpoveďami je nejasný a vyžaduje si ďalšie skúmanie [42]. Celkové cirkulujúce protilátky a homotypické a heterotypické neutralizačné protilátky sú spojené, ale nie úplne korelované s ochranou, čo naznačuje, že sú pravdepodobne v hre iné imunitné mechanizmy, ako sú tieto skrížene reaktívne T-bunky [7].

Dostupná literatúra ukazuje, že imunita pamäťových B aj T-buniek sa vyvinie po expozícii rotavírusu, pričom reakcie T-buniek sa vyskytujú v tesnom spojení s protilátkovou reakciou. Tento prehľad odhalil častejšie detegované reakcie T-buniek u detí, ktoré boli séropozitívne ako séronegatívne na protilátky špecifické pre rotavírus, ako aj pri sekundárnych verzus primárnych infekciách. Protilátková odpoveď je však trvalejšia a vzhľadom na prechodnejšiu povahu reakcie T-buniek T-bunková imunita zistená u detí s najväčšou pravdepodobnosťou odráža skôr predchádzajúcu než aktívnu expozíciu.

Preto u dojčiat môže byť imunita T-buniek užitočnejšia ako meradlo imunitnej pamäte špecifickej pre dieťa a v ranom detstve na odlíšenie od pasívne získanej imunitnej pamäte matky v reakcii na infekciu. Okrem toho v súvislosti s vakcináciou by sa pri hodnotení týchto reakcií efektorových T-buniek vyžadovala detekcia v kratších obdobiach po očkovaní. Detekcia T-buniek aj protilátkových reakcií je však nevyhnutná na adekvátny opis imunitnej odpovede na rotavírus u detskej infekcie.

Dôkazy o proliferácii T-buniek v neprítomnosti zvyšujúcich sa titrov protilátok u niektorých detí hovoria o existencii anti-rotavírusovej ochrany sprostredkovanej priamym imunitným efektorom T-buniek u detí. Priamy efektorový príspevok T-buniek sa ukázal v deplécii myšacieho modelu a adoptívnych štúdiách, kde deplécia CD8 T-buniek viedla k oneskorenému vyriešeniu rotavírusovej infekcie, deplécia CD4 T-buniek bola spojená s chronickým vylučovaním vírusu a úplnou stratou ochrana [14] a adoptívny prenos CD4 a CD8 T-buniek aktivovaných rotavírusom viedli ku kratšiemu vylučovaniu rotavírusu [43]. V takýchto štúdiách na myšiach bola tiež pozorovaná významná strata ochrany proti rotavírusu u myší s deficienciou T-buniek a knockoutovaných myší s receptorom T-buniek (TCR) s oneskoreným vymiznutím rotavírusovej infekcie pripisovaným deplécii podskupiny CD4 plus T-buniek. , zatiaľ čo myši s deficitom B-buniek a TCR zostali chránené [15]. V tomto prehľade boli priame účinky imunity T-buniek doložené napríklad zhoršenou odpoveďou protilátok proti rotavírusu, chronickým vylučovaním vírusu a neschopnosťou odstrániť infekciu pozorovanou u detí s imunodeficienciou T-buniek. V kontexte očkovania je pravdepodobné, že znížené protilátkové odpovede zistené u nesérokonvertujúcich detí na základe násobnej zmeny v protilátkovej odpovedi nemusia úplne znamenať zníženú ochranu, pretože T-bunková imunita môže poskytovať priame ochranné funkcie a funkcie imunitnej pamäte. Príspevok imunitnej pamäte T-buniek pri meraní imunogenicity vakcíny môže mať dôsledky na meranie účinnosti vakcíny.

Pozitívna súvislosť medzi vyššou odpoveďou pomocných T-buniek rotavírusu CD4 a séropozitivitou rotavírusu alebo vyšším neutralizujúcim IgG u detí zdôrazňuje mimoriadny význam nepriamej ochrany, ktorú poskytuje pomocná funkcia CD4 T-buniek pri vytváraní protilátkovej odpovede. V adoptívnych prenosových myšacích modeloch sú CD4 T-bunky aktivované rotavírusom a nie CD8 T-bunky spojené so zvýšenou produkciou a udržiavaním sekrečného IgA, ktorý je dôležitý pri slizničnej imunite, a sérové ​​IgA aj IgG sú v súčasnosti uznávané ako cenné náhradné koncové body pre ochrana [12]. Preto, keď sa to vezme do úvahy, v oblastiach so slabým výkonom rotavírusovej vakcíny je potrebné objasniť podrobné profily týchto CD4 T-buniek o veľkosti a neutralizačnej schopnosti protilátkových reakcií medzi očkovanými deťmi. Veľkosť a udržiavanie protilátkovej odpovede môže závisieť od charakteristík vyvolanej odpovede CD4 T-buniek. Takéto štúdie T-buniek môžu poskytnúť užitočné informácie o pozorovanej nižšej imunogenicite vakcíny a trendoch účinnosti v týchto oblastiach.

U detí tieto charakteristiky reakcií CD4 a CD8 T-buniek na rotavírus zahŕňajú prevažne reakcie Th1, ale aj Th17. Aktivované CD4 a CD8 T-bunky vylučujúce prozápalové cytokíny, najmä IFN- a IL-17, sa zdajú byť dôležité v tejto imunitnej odpovedi. Cytokín IFN- má priame antivírusové účinky a IL-17 sa spája s poskytovaním ochrany prostredníctvom náboru iných imunitných buniek, pričom sa ukázalo, že oba cytokíny sú dôležité pri odstraňovaní rotavírusovej infekcie [44]. Na druhej strane, regulačné T-bunky, ktoré môžu potlačiť prozápalovú imunitnú odpoveď v snahe udržať homeostázu, sa tiež vyskytujú v reakcii na rotavírus. Regulačné T-bunky môžu mať negatívny alebo pozitívny vplyv na imunitnú odpoveď na rotavírusovú infekciu alebo očkovanie. Tento prehľad odhalil IL10 plus a FOXP3 plus regulačné T-bunky ako odlišné subpopulácie s opačnými účinkami na imunitu protilátok proti rotavírusom. V tomto kontexte bola v ľudskom hrubom čreve identifikovaná odlišná populácia buniek CD4 plus /CD8a plus CCR6 plus CXCR6 plus Treg, ktorá reaguje na fekálne bakteriálne druhy a produkuje IL-10 [45]. Tieto bunky by skutočne mohli viesť k odlišným výsledkom počas rotavírusovej infekcie v porovnaní s ich náprotivkami FOXP3 plus Treg. V prípade živých oslabených rotavírusových vakcín môže hodnotenie týchto Th1 a Th17 zápalových a FOXP3 plus a IL-10 plus regulačných T-bunkových profilov u detí poskytnúť pohľad na pozorovanú imunogenicitu vakcíny.

Okrem týchto konvenčne študovaných podskupín T-buniek CD4 a CD8 boli nedávno identifikované vrodené T-bunky, ako sú gama delta T-bunky (δT), mukozálne invariantné T-bunky (MAIT) a prirodzené zabíjačské T-bunky. bunky (NKT) sú obohatené v slizničných tkanivách a uvádza sa, že poskytujú ochranné efektorové aktivity proti ľudským črevným infekciám. Prostredníctvom priameho pôsobenia cytokínov alebo nepriamo prostredníctvom náboru cytokínových reakcií iných imunitných efektorových buniek sa predpokladá, že tieto vrodené T-bunky poskytujú skorú antivírusovú imunitnú ochranu na rozhraní medzi vrodenou imunitou a indukciou adaptívnej imunity a sú spojené s inhibovanou vírusovou infekciou. replikácie dôležitých ľudských vírusových patogénov [46,47]. Existuje naliehavá potreba zvážiť aj charakterizáciu týchto atypických profilov T-buniek a to, ako súvisia s konvenčnými podskupinami CD4 a CD8 T-buniek o pozorovanej rotavírusovej infekcii alebo imunogenicite vakcíny.

Cirkulujúce T-bunky špecifické pre rotavírus u detí majú vo všeobecnosti nízku frekvenciu počas akútnej ako rekonvalescentnej fázy a oveľa slabšie ako tie, ktoré sú generované u dospelých a proti iným patogénom. Znížená frekvencia rotavírusovo špecifických T-buniek v počiatočnej odpovedi môže byť priamym dôsledkom ich migrácie z obehu do miest primárnej aktivácie črevnej sliznice na vykonávanie efektorovej funkcie. Toto podporuje literatúra dokumentujúca vyššiu proliferáciu T-buniek v rámci 4 7 hi podskupiny a vyšší podiel CD4 T-buniek reagujúcich na rotavírus exprimujúci 4 7 alebo CCR9 črevné navádzacie markery. Súčasné živé atenuované orálne rotavírusové vakcíny majú za cieľ napodobňovať prirodzenú infekčnú imunitnú aktiváciu v čreve. Rozsah, v akom takéto vakcíny vyvolávajú tieto fenotypy efektorových T-buniek s navádzaním do čreva, môže súvisieť s ochranným účinkom očkovania. Pri zavádzaní nových parenterálne podávaných rotavírusových vakcín sa musí skúmať aj ich schopnosť vyvolať tieto fenotypy s navádzaním do čreva. Zatiaľ čo myšacie modely zdokumentovali vývoj slizničnej imunity z parenterálnej vakcinácie [48], generovanie T-buniek špecifických pre rotavírus v čreve u detí očkovaných parenterálnou rotavírusovou vakcínou je ešte potrebné určiť, hoci v klinických štúdiách bolo pozorované zníženie vylučovania vírusu doteraz uskutočnené implikovalo generovanie lokálnych slizničných efektorov [49]. Preto bude dôležité uskutočniť štúdie hodnotiace fenotypy navádzania vyvolané rotavírusovou vakcináciou, ktoré môžu ovplyvniť efektorové schopnosti pri ochrane proti rotavírusom v čreve.

V porovnaní s tuberkulínom, tetanovým toxoidom a antigénmi odvodenými od chrípky, proti ktorým sa tiež podávajú detské vakcíny, sa pozorovalo, že reakcie T-buniek vyvolané rotavírusovým antigénom boli znížené. Dôvody takýchto variácií v antigén-špecifických reakciách v ranom veku môžu zahŕňať imunitnú dysfunkciu v antigén-špecifickej prezentácii a rozdiely v antigén-špecifickej aktivácii T-buniek, proliferácii a efektorových verzus pamäťových generujúcich funkciách. Lepšie pochopenie týchto fenotypov T-buniek reagujúcich na rotavírus v tomto kontexte má potenciál využiť na zlepšenie imunity [50]. Vzhľadom na úlohu fenotypov T-buniek v imunitnej odpovedi dieťaťa na infekciu alebo očkovanie by malo byť dôležité pri hodnotení imunitných odpovedí u detí zohľadniť patogény, ktoré majú silný modulačný účinok na tieto populácie T-buniek. Ukázalo sa napríklad, že cytomegalovírus, všadeprítomný patogén a silný modulátor T-buniek, ovplyvňujú imunitný a vakcínou indukovaný profil T-buniek u detí [51,52], ale nie sú dostupné údaje o jeho modulačnom účinku na anti-rotavírusové T-bunky. bunková imunita u detí.

4.2. Silné stránky a obmedzenia

Podľa našich najlepších vedomostí ide o prvý systematický prehľad reakcie T-buniek na rotavírus u detí s použitím jasne definovanej stratégie vyhľadávania a skríningu na získanie existujúcej literatúry. Naša štúdia poskytuje prehľad výskumu uskutočneného pred a po zavedení rotavírusových vakcín a poskytuje dôkazy podporujúce potrebu ďalšieho výskumu imunity sprostredkovanej T-bunkami u detí, a to nielen v súvislosti s infekciou, ale aj očkovaním. Tento prehľad poskytuje súčasné poznatky v literatúre o rôznych podskupinách a charakteristikách reakcie T-buniek na rotavírus zahŕňajúce všeobecnú proliferáciu, špecifické fenotypy, funkčnú sekréciu cytokínov a migračné profily. Prehľad zahŕňal aj vzťah reakcií T-buniek k široko študovaným protilátkovým reakciám.

Obmedzenia v tomto prehľade vyplynuli predovšetkým z povahy identifikovaných štúdií. Podstatná časť štúdií, najmä tie, ktoré boli uskutočnené skôr, uvádzala lymfoproliferatívnu aktivitu ako indikáciu imunity T-buniek. Pri ich interpretácii je však potrebné postupovať opatrne, pretože zistená proliferácia potenciálne zahŕňa proliferáciu vrodených a B-buniek. Opatrenia založené na lymfoproliferácii, hoci poskytujú pohľad na imunitu T-buniek, neposkytujú špecifické údaje o imunite T-buniek v porovnaní so súčasnými pokročilejšími technikami, ako je viacfarebná prietoková cytometria. Okrem štyroch štúdií sa väčšina uskutočnila v poslednom desaťročí a ako taká nevyužívala novšie imunologické metódy, ako je prietoková cytometria s vyšším parametrom bunkových markerov, aby sa poskytli komplexnejšie poznatky o T-bunkách.

Ďalším obmedzením je, že identifikované štúdie používali rôznorodú škálu imunitných stimulantov na vyhodnotenie reakcií rotavírusových T-buniek, ktoré zahŕňali rôzne rotavírusové kmene alebo mitogény a mali variácie vo formáte podávania správ pre výstupy T-buniek. To zaviedlo veľkú metodologickú heterogenitu, ktorá predstavovala veľkú výzvu pri kvantitatívnej syntéze poskytnutých dôkazov. Okrem toho v niekoľkých štúdiách chýbalo dostatočné vykazovanie štatistických údajov a ešte viac v štúdiách vykonaných oveľa skôr av niektorých štúdiách boli veľkosti vzoriek veľmi malé, čo sťažovalo zovšeobecnenie zistení.

5. Závery

T-bunky zohrávajú úlohu v imunitnej odpovedi na rotavírus u detí. Tento prehľad ukazuje, že tieto reakcie sú heterotypické a hoci sú prítomné v nízkych cirkulujúcich hladinách a menej perzistentné ako protilátky, môžu byť detegované u detí a môžu sa vyvinúť opakovanou expozíciou. Na tejto odpovedi sa podieľajú podskupiny CD8 aj CD4 T-buniek, ktoré sú primárne fenotypu Th1 a gut-homing. Existuje však nedostatok štúdií T-buniek, veľké metodologické rozdiely a nedostatok dostatočných súborov kvantitatívnych údajov, ktoré priamo spájajú imunitu T-buniek s ochranou pred rotavírusovou infekciou alebo imunogenicitou rotavírusových vakcín. Preto je nevyhnutné, aby sa uskutočnil ďalší výskum skúmajúci reakcie T-buniek proti rotavírusu a v tejto populácii je potrebná štandardizácia testov T-buniek špecifických pre rotavírus.

Afrika znáša neúmerné bremeno rotavírusových hnačkových ochorení a naliehavo potrebuje výskum v tejto oblasti. Takéto štúdie môžu tiež zistiť, či pozorované nižšie vakcínou indukované anti-rotavírusové protilátky u afrických detí možno pripísať obmedzeným alebo zhoršeným reakciám T-buniek. Existuje tiež potreba zaoberať sa vrodenými podskupinami T-buniek a zahrnutím viacerých fenotypových markerov pomocou vyvinutejších imunologických testov, aby sa poskytli komplexné imunologické údaje T-buniek. Vo vakcinológii proti rotavírusom bude dôležité posúdiť vzťah imunity T-buniek k rýchlosti sérokonverzie a klinickej ochrane proti rotavírusovej infekcii. Takýto výskum by mohol tvoriť dobrý základ pre ďalší výskum T-buniek ako potenciálneho imunitného korelátu ochrany a mohol by poskytnúť informácie o vývoji vakcín novej generácie.

Príspevky autora:

Konceptualizácia, NML a RC; metodológia, NML, SB, CC, MS a ONC; písanie – príprava pôvodného návrhu, NML; písanie – kontrola a úprava, MRG, SB, CC, MS, ONC a RC; dozor, MRG a RC; získavanie financií, NML a RC Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie:

Táto práca bola podporená grantom Wellcome Trust [211356/Z/18/Z] udeleným NML a programom EDCTP2 podporeným grantom European Union Senior Fellowship udeleným RC (číslo grantu TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady:

Nepoužiteľné.

Vyhlásenie informovaného súhlasu:

Nepoužiteľné.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov:

Údaje sú súčasťou článku.

Poďakovanie:

NML oceňuje Centrum pre výskum infekčných chorôb v Zambii (CIDRZ) a CIDRZ Oddelenie pre výskum črevných chorôb a vakcín za zdroje a podporu poskytnutú pri vykonávaní systematického preskúmania.

Konflikt záujmov:

Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov. Investori nezohrávali žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdie; pri zbere, analýzach alebo interpretácii údajov; v písaní rukopisu, alebo v rozhodnutí o zverejnení výsledkov.

Referencie

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Blackwelder, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Sow, SO; Sur, D.; Breiman, RF; a kol. Záťaž a etiológia hnačkového ochorenia u dojčiat a malých detí v rozvojových krajinách (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): Prospektívna štúdia prípadovej kontroly. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Blackwelder, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Sow, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; a kol. Výskyt, etiológia a nepriaznivé klinické dôsledky menej závažných hnačkových epizód medzi dojčatami a deťmi s bydliskom v krajinách s nízkymi a strednými príjmami: 12-mesačná štúdia prípadov a kontrol ako pokračovanie Global Enteric Multicenter Štúdium (GEMS). Lancet Glob. Zdravie 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, IA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; a kol. Odhady globálnej, regionálnej a národnej chorobnosti, úmrtnosti a etiológie hnačky v 195 krajinách: Systematická analýza pre štúdiu Global Burden of Disease 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [CrossRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Globálny vplyv očkovania proti rotavírusu na detské hospitalizácie a úmrtnosť na hnačku. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Vplyv očkovania proti rotavírusu na zdravie v rozvojových krajinách: Pokrok a cesta vpred. Clin. Infikovať. Dis. 2016, 62, S91–S95. [CrossRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Súčasné a nové rotavírusové vakcíny. Curr. Opin. Infikovať. Dis. 2019, 32, 435–444. [CrossRef]

7. Angel, J.; Steele, AD; Franco, MA Koreláty ochrany pre rotavírusové vakcíny: Možné alternatívne koncové body skúšania, príležitosti a výzvy. Hum. Vakcína. Imunother. 2014, 10, 3659–3671. [CrossRef]

8. Desselberger, U. Rotavírusy. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [CrossRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Glass, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM rotavírusová infekcia u dojčiat ako ochrana pred následnými infekciami. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1022–1028. [CrossRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Imunitné reakcie na rotavírusovú infekciu a očkovanie a súvisiace koreláty ochrany. J. Infect. Dis. 2011, 203, 188–195. [CrossRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Pláž, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Asociácia materskej imunity s imunogenicitou vakcíny proti rotavírusu u zambijských dojčiat. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Postvakcinačné sérum antirotavírusového imunoglobulínu A ako korelát ochrany proti rotavírusovej gastroenteritíde naprieč nastaveniami. J. Infect. Dis. 2020, 222, 309–318. [CrossRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; a kol. Reakcie imunoglobulínu A špecifického pre rotavírus sú narušené a slúžia ako suboptimálny korelát ochrany medzi dojčatami v Bangladéši. Clin. Infikovať. Dis. 2018, 67, 186–192. [CrossRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Dôkaz, že vymiznutie rotavírusovej infekcie u myší je spôsobené aktivitami závislými od buniek CD4 aj CD8. J. Virol. 1997, 71, 8735-8742. [CrossRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Stone, SC; Clements, JD; Ward, RL CD4 T bunky sú jediné lymfocyty potrebné na ochranu myší proti vylučovaniu rotavírusu po intranazálnej imunizácii chimérickým proteínom VP6 a adjuvans LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560-568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com