T bunky: Bojovníci infekcie SARS-CoV-2

Pandémia COVID{0}}

SARS-CoV-2, nový jednovláknový RNA vírus patriaci do rovnakej rodiny ako SARS-CoV a koronavírus respiračného syndrómu na Blízkom východe (MERS-CoV), bol identifikovaný ako príčina prepuknutia prípadov zápalu pľúc, ktoré sa začali v r. koncom decembra 2019 v meste Wuhan v Číne [1–3]. Typickými klinickými príznakmi pacientov s COVID-19 sú únava, horúčka, suchý kašeľ a dýchavičnosť (pozri Slovník) a choroba sa väčšinou šíri vzduchom, hoci existujú aj iné možné cesty [3].

Svetová zdravotnícka organizácia 11. marca 2020 vyhlásila pandémiu COVID-19 s alarmujúcimi úrovňami šírenia a závažnosti [4]. V nasledujúcich týždňoch počet postihnutých oblastí sveta a infikovaných jednotlivcov ďalej stúpal a dosiahol 190 krajín s takmer 49 000 000 potvrdenými prípadmi a viac ako 1 200 000 celosvetovými úmrtiami k 6. novembru 2020, podľa Coronavirus Resource Center na Johns Hopkins University. Približne 80 percent infekcií SARS-CoV{11}} je miernych alebo asymptomatických, zatiaľ čo zvyšné prípady vykazujú závažný (15 percent vyžadujúci kyslík) a kritický (5 percent vyžadujúci ventiláciu) zápal pľúc. Orgánová dysfunkcia (šok, akútne poškodenie srdca a obličiek), syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) a smrť sa môžu vyskytnúť v závažných alebo kritických prípadoch [5–7]. Intersticiálna pneumónia je často spojená s masívnym uvoľňovaním cytokínov, takzvanou cytokínovou búrkou, ktorá sa v súčasnosti považuje za hlavný patogénny faktor COVID{17}}, ktorý môže viesť k smrteľným následkom [5–7].

Rýchle šírenie SARS-CoV-2 je sprevádzané bezprecedentným globálnym úsilím o urýchlenie výskumu patológie chorôb a vývoj účinných kandidátskych antivírusových liekov a vakcín. Biologické mechanizmy, ktoré sú základom rôznych reakcií na infekciu SARS-CoV-2, sú však stále nepolapiteľné: prečo väčšina infikovaných ľudí vykazuje mierne príznaky alebo je asymptomatická, zatiaľ čo iní majú vážne alebo kritické následky? Doterajšie štúdie naznačujú, že patogenéza COVID{4}} môže závisieť od aberantnej imunitnej odpovede hostiteľa, ktorá sa vyznačuje nadmerne aktívnymi bunkami, ktoré nie sú schopné účinne neutralizovať vírus, ale naše obmedzené znalosti o tomto fenoméne brzdia naše úsilie identifikovať účinného kandidáta terapeutické lieky. Preto je naliehavo potrebné rozlúštiť rôzne zložky imunitnej odpovede (vrodenej aj adaptívnej) na SARS-CoV-2 a odhaliť ich úlohu v patogenéze COVID{7}}.

Tu diskutujeme o dynamike SARS-CoV-2 T buniekimunitapri riadení kľúčovej rovnováhy medzi aktiváciou imunity a jej reguláciou, čo naznačuje možné patogénne mechanizmy. Predovšetkým navrhujeme, aby úmrtnosť infekcie SARS-CoV-2, vyššia u starších ako u mladších dospelých a takmer neprítomná u detí, mohla súvisieť s imunologickou pamäťou T-buniek hostiteľa a vrodenou trénovanou imunitou, čo sa javí ako výrazne výraznejšie u starších jedincov.

Kliknite na produkt cistanche efekty

For more information:1950477648nn@gmail.com

Kľúčová úloha T buniek v úspešnej imunitnej odpovedi na infekciu SARS-CoV-2

Súčasné odhady ukazujú, že približne 80 percent prípadov COVID{1}} je miernych až stredne ťažkých, pričom pacienti sa úplne zotavujú z infekcie [5–7]. V predchádzajúcich štúdiách sa humorálna odpoveď na infekciu SARS-CoV-2 zdala byť medzi infikovanými jednotlivcami všadeprítomná a veľkosť titrov IgG proti SARS-CoV-2 silne korelovala so šírkou cirkulujúceho vírusu -špecifické odpovede CD4 plus a CD8 plus T buniek (rámček 1) [8–11].

Napriek tomu väčšina vzoriek plazmy v rekonvalescencii neobsahovala vysoké koncentrácie neutralizačnej aktivity a u všetkých analyzovaných subjektov zotavujúcich sa z COVID-19 [12] sa našli zriedkavé protilátky proti špecifickým vírusovým proteínom so silnou antivírusovou aktivitou. Vystavenie SARS-CoV-2 v domácnostiach vyvolalo vírusovo špecifické T bunky produkujúce interferón (IFN) bez sérokonverzie, čo naznačuje, že bunkové odpovede môžu byť citlivejšími indikátormi expozície SARS-CoV-2 ako protilátky, aj keď to ešte treba plne preukázať [13]. Jedna štúdia uvádza populáciu polyfunkčných T-buniek špecifických pre SARS-CoV{10}} s fenotypom pamäte podobným kmeňu v cirkulácii protilátkových séronegatívnych rekonvalescentných jedincov s asymptomatickým a miernym COVID-19 [14]; to naznačuje, že v neprítomnosti protilátok môže byť dostatočná silná a široká odpoveď T buniek

Rámček 1. Podmnožiny T buniek a súvisiace funkcie

CD8 plus cytotoxické T lymfocyty (CTL)

CTL rozpoznávajú peptidy asociované s MHC I. triedy a po stimulácii závislej od antigénu zabíjajú bunky infikované vírusom sekréciou granzýmov a perforínov [118]. Perforín vytvára póry bunkovej membrány, čo umožňuje intracelulárne dodávanie granzýmov; to vedie k štiepeniu a aktivácii kaspáz, ktoré indukujú apoptotickú smrť [118].

CD4 plus T pomocné (Th) bunky

Tieto bunky organizujú adaptívneimunitaprodukciou cytokínov a chemokínov, ktoré zosilňujú odpovede cytotoxických CD8 plus T buniek a sú nevyhnutne potrebné na produkciu protilátok závislú od B buniek a tvorbu plazmatických buniek [119, 120]. Tieto bunky reagujú na stimuláciu antigénu spojenú s MHC II. triedy a diferencujú sa na funkčne odlišné subpopulácie efektorových buniek, charakterizované špecifickými transkripčnými faktormi, cytokínovými odtlačkami prstov a patogénnymi cieľmi [121].

Th1 bunky: definované hlavným regulátorom T-bet, produkujú vysoké koncentrácie interleukínu (IL)-2 a interferónu (IFN)- a priameimunitavoči vnútrobunkovým baktériám a vírusom. IFN- je silný aktivátor makrofágov, stimuluje fagocytmi sprostredkované požitie a zabíjanie mikróbov [122].

Th2 bunky: ich diferenciácia je riadená Gata3, stimulujúcou na fagocytoch nezávislú, eozinofilmi sprostredkovanú imunitu, ktorá je potrebná na boj proti helmintickým parazitom. Produkujú IL-4, IL{5}} a IL-13, stimulujú produkciu IgE protilátok, aktivujú eozinofily a podporujú vypudzovanie parazitov zo slizničných tkanív [122].

Bunky Th17: podporované expresiou Rort, tieto vylučujú IL-17, IL-22 a ďalšie cytokíny a chemokíny, ktoré získavajú neutrofily a monocyty. Zasahujú do obrany proti extracelulárnym bakteriálnym a plesňovým infekciám, ale tiež prispievajú k zápalu pri autoimunitných a iných imunitne sprostredkovaných ochoreniach [122].

T regulačné (Treg) bunky: exprimujú CD25 a transkripčný faktor FOXP3 a hrajú kľúčovú úlohu v protizápalovej/imunosupresívnej kontrole imunitnej odpovede, pri udržiavaní imunologickej homeostázy. Treg bunky pôsobia tak, že inhibujú pôsobenie prozápalového náprotivku Th1 a Th17 prostredníctvom produkcie IL-10, IL-35 a transformujúceho rastového faktora (TGF)-[122,123].

T folikulárne pomocné bunky: sú riadené Bcl-6. Vo vnútri B bunkových folikulov sekundárnych lymfoidných orgánov väčšinou vylučujú IL-4 a IL-21 a priamo napomáhajú rozvoju humorálnejimunita [122].

poskytnúť imunitnú ochranu proti SARS-CoV-2. Účinná spolupráca medzi T bunkami a protilátkovými odpoveďami počas klinického priebehu COVID-19 teda môže predstavovať kľúčový budúci výskum pre návrh kandidátskej vakcíny.

Periférna lymfopénia ako konzistentne súvisiaci faktor infekcie a závažnosti SARS-CoV{1}}

U pacientov s COVID{0}} je celkový počet lymfocytov v krvi, a najmä T buniek, nižší ako u zdravých kontrol [15]. Okrem toho je lymfopénia viac zvýraznená u symptomatických v porovnaní s asymptomatickými jedincami, ako aj u symptomatických pacientov s COVID{2}} s pneumóniou v porovnaní s pacientmi bez pneumónie [16–21]. V závažných prípadoch je krvný obraz CD4 plus aj CD8 plus T buniek ďalej znížený v porovnaní so stredne závažnými prípadmi [22–28].

Zistilo sa, že nižší počet lymfocytov je klinickým prediktorom mortality v dôsledku infekcie SARSCoV{0}} [29,30]. U starších pacientov (stredný vek 71 rokov) s COVID-19 bol ARDS silným prediktorom smrti, ale vysoký počet lymfocytov v obehu predpovedal lepší výsledok [31]. Napokon, transfúzia rekonvalescentnej plazmy získanej od darcov, ktorí sa nedávno zotavili z COVID-19-s vysokými titrami neutralizačných protilátok, viedla k významnému zlepšeniu klinických symptómov vrátane zvýšeného počtu lymfocytov u potenciálne zaradených pacientov s ťažkým COVID-19 [32] . Je potrebné poznamenať, že zatiaľ čo lymfopénia nebola pozorovaná u nízkopatogénnych koronavírusových infekcií, bola spojená s ťažkým ochorením a zlým prežitím u ľudských subjektov infikovaných SARS-CoV-1 [33–36]. Konzistentná absencia expresie angiotenzín-konvertujúceho enzýmu II (ACE2, bunkový receptor pre SARS-CoV-1 aj SARS-CoV-2) v imunitných bunkách naznačuje, že priama vírusová infekcia je nepravdepodobnou príčinou T bunkovej straty, hoci si to vyžaduje dôkladné vyšetrenie [3,37,38]. Navyše, zatiaľ čo u oboch koronavírusov SARS bol sporadicky pozorovaný priamy vstup vírusu do lymfocytov, zdá sa, že vírus nie je schopný replikovať sa v tomto type buniek, takže biologický význam tejto abortívnej infekcie je neistý [39].

Na záver predpokladáme, že jednoduchý výpočet lymfocytov v obehu by mohol byť užitočný pri identifikácii pacientov s najvyšším rizikom vzniku príliš škodlivej reakcie na infekciu SARS-CoV-2.

Začarovaný kruh cytokínovej búrky a straty T lymfocytov pri ťažkej infekcii SARS-CoV-2

Rastúci počet klinických pozorovaní ukazuje, ako pokles počtu lymfocytov v krvi a percento lymfocytov často súvisí so zvýšením počtu neutrofilov, a to nielen v krvi, ale aj v tekutine z bronchoalveolárnej laváže (BALF) COVID-19 pacientov [18,40–42] (obrázok 1). Dve metaanalýzy vyvodzujú prekrývajúce sa závery: že subjekty so závažnejšou progresiou COVID-19 v porovnaní s nezávažnou, majú viac neutrofilov, menej lymfocytov, vyšší pomer neutrofilov k lymfocytom (NLR) a nízky pomer lymfocytov k lymfocytom pomery C-reaktívneho proteínu (LCR), čo naznačuje potenciálne využitie týchto parametrov v rutinných laboratórnych krvných testoch ako predpokladaných spoľahlivých biomarkerov zlej prognózy u pacientov s COVID{12}} [43,44].

Zatiaľ čo u pacientov zotavujúcich sa z COVID-19 boli zistené minimálne koncentrácie prozápalových cytokínov a chemokínov, dokonca aj v symptomatickej fáze [8], pacienti s COVID{2}} s ARDS trpeli búrkou cytokínov, ktorá sa vyznačovala vyššími plazmatickými koncentráciami interleukínu (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, stimulujúci kolónie granulocytov faktor (GCSF), monocytový chemoatraktantový proteín (MCP)-1 a tumor nekrotizujúci faktor (TNF)- v porovnaní s pacientmi bez ARDS; to priamo implikovalo nadmerné uvoľňovanie cytokínov v patológii COVID{12}} [6,19,45,46]. Predovšetkým sa predpokladá, že abnormálne koncentrácie cirkulujúcich cytokínov pozorované u pacientov s ťažkým COVID{17}} negatívne ovplyvňujú proliferáciu a/alebo prežitie T buniek [45,47–50]. Autoptické analýzy pacientov, ktorí podľahli COVID{21}}, odhalili rozsiahlu atrofiu sleziny a významný rozsah úmrtia lymfocytov v lymfatických folikuloch a parakortikálnych oblastiach lymfatických uzlín, potenciálne sprostredkované okrem iných mechanizmov IL odvodenou z makrofágov{23} } priamo podporujúce nekrózu lymfocytov [51].

Nedávno sa prostredníctvom vyšetrenia ľudských posmrtných hrudných lymfatických uzlín a sleziny navrhlo, aby aberantné extrafolikulárne množstvá TNF prispeli k špecifickému bloku v diferenciácii BCL-6 plus T folikulárnych pomocných buniek (rámček 1), ako aj v dramatická strata germinálnych centier pri akútnej SARSCoV-2 infekcii [52]. Začarovaný kruh cytokínovej búrky a straty T lymfocytov robí z cytokínov sľubné predpokladané terapeutické ciele pre COVID-19.

V súlade s tým bolo intravenózne podanie tocilizumabu (špecifického blokátora IL{0}} dráhy) pacientom s ťažkým COVID{1}} sprevádzané zvýšením absolútneho počtu lymfocytov v krvi počas prvého dňa [49] ; to naznačuje, že u pacientov s poruchou regulácie imunity môžu zvýšené cirkulujúce cytokíny zostriť defektné funkcie lymfocytov, a tak prispieť k neúčinnej antivírusovej odpovedi. V rovnakom duchu subkutánne podávanie anakinry (antagonistu rekombinantného IL{4}} receptora) hospitalizovaným pacientom s ťažkou bilaterálnou pneumóniou súvisiacou s COVID{5}} významne znížilo potrebu mechanickej ventilácie a prispelo k zníženiu úmrtnosti v porovnaní s kontrolami [53].

Keďže je známe, že T bunky tlmia nadmerne aktívne vrodené imunitné reakcie počas vírusových infekcií [54,55], je opodstatnené špekulovať, že strata T buniek môže zhoršiť určité patologické zápalové reakcie počas infekcie SARS-CoV-2, čím sa udrží dysregulovaná T bunka-cytokínová slučka, aj keď si to vyžaduje dôkladné vyšetrenie. Na jednej strane samotné patogénne T bunky môžu prispievať k systémovým koncentráciám prozápalových cytokínov [56].

Na druhej strane, zjavná zápalová reakcia môže tiež hrať imunosupresívnu úlohu. Nedávna práca odhalila výskyt prekurzorov neutrofilov a dysfunkčných zrelých neutrofilov s imunosupresívnymi vlastnosťami [napr. expresia molekuly imunitného kontrolného bodu programovanej smrti-ligand 1 (PD-L1)] v krvi pacientov s ťažkým COVID-19, čo sa pravdepodobne ďalej znižuje Počet T buniek v obehu [57]. Súhrnne tieto štúdie naznačujú obraz doprednej slučky, ktorá môže zahŕňať prozápalové účinky vrodených imunitných buniek, účinok cytokínov v imunitnom prostredí a stratu T-buniek.

Vzor poklesu Treg buniek a hyperaktivácia/vyčerpanie efektorových T buniek pri ťažkej infekcii SARS-CoV-2

Niekoľko štúdií ukazuje, že aj keď je početne znížený, CD4 plus aj CD8 plus T bunky od pacientov s ťažkým COVID-19 vykazujú dysregulovaný stav aktivácie a funkcie, charakterizovaný vysokými koncentráciami zápalových génov, ako sú gény kódujúce IL{{ 3}}R, IL-6, JUN, FOS, perforín, granzýmy, ako aj koexpresia aktivačných markerov HLA-DR, CD38 a CD45RO [21,45,58,59] (obrázok 1). Zdá sa, že tento stav aktivácie nie je špecifický. Väčšina CD8 plus T buniek skutočne patrí k expandovaným klonom u pacientov so stredne závažnou infekciou SARS-CoV-2, u ktorých bol hlásený vyšší index amplifikácie a CD8 plus T bunky prednostne exprimujú gény tkanivovej rezidencie, ako napr. že kódovanie CXCR{18}} a XCL1; naproti tomu CD8 plus T bunky od pacientov so závažnou/kritickou infekciou sú menej expandované, proliferatívnejšie a fenotypovo heterogénnejšie [42]. Pokiaľ ide o funkciu, súbežne s nadmernou aktiváciou krvných CD8 plus T buniek, CD4 plus T bunky zo závažných prípadov COVID{24}} preukázali vyššie uvoľňovanie v cytotoxických granulách a výrazné zníženie sekrécie funkčných molekúl, ako sú IFN- a TNF- v porovnaní s CD4 plus T bunkami zo skupiny pacientov s miernym COVID{28}} [58,60].

Okrem toho štúdia transkriptomiky ukázala podstatne zníženú adaptáciuimunitagénová expresia (MHC trieda II a gény aktivácie T buniek, napr. kódujúce IL-23A a CD74) v periférnych krvných hromadných T bunkách od pacientov s ťažkým COVID-19 [61]. V inej štúdii boli krvné CD8 plus T bunky izolované od ťažko chorých jedincov nielen drasticky znížené, ale tiež vykazovali znížené percento pozitivity na CD107a, IFN-, IL-2 a nižšiu expresiu granzýmu B v porovnaní s miernym Pacienti s COVID-19 [62]. Na rozdiel od subjektov s miernymi príznakmi sa u pacientov s ťažkým COVID{16}} nezistila žiadna korelácia medzi počtom krviniek CD8 plus T buniek reaktívnych na IFN produkujúce SARS-CoV a titrami špecifických protilátok proti SARS-CoV-19 , čo naznačuje nedostatok koordinácie medzi bunkovou a humorálnouimunitav týchto predmetoch [63]. Okrem toho u pacientov s COVID-19, ktorí potrebovali intenzívnu starostlivosť, bolo hlásené vychýlenie CD8 plus T buniek smerom k terminálne diferencovanému/senescentnému fenotypu, ktorý tiež vykazuje zníženú schopnosť produkcie antivírusových cytokínov [64].

Konfliktné pozorovania hyperaktivácie a funkčného poškodenia kompartmentov T buniek zostávajú záhadné, ale môžu byť potenciálne zosúladené, keď sa vezme do úvahy, že je známe, že pretrvávajúca stimulácia a dlhodobá aktivácia vyvoláva vyčerpanie CD4 plus aj CD8 plus T buniek [65–67]. V súlade s tým proteínová expresia troch markerov vyčerpania, tj markera 1 programovanej bunkovej smrti člena rodiny CD28 (PD-1), proteínu obsahujúceho receptorovú mucínovú doménu-3 (TIM-3) a ITIM nesúci receptor NKG2A [68–70] sa zvýšil v periférnych CD4 plus aj CD8 plus T bunkách od pacientov s ťažkým COVID{17}}, čo je zistenie, ktoré bolo paralelné so zníženou expresiou kostimulačnej molekuly CD28 v oboch podskupinách [21,45,62,71] (obrázok 1).

Z iného uhla pohľadu môže byť hyperaktivácia efektorových T buniek (a následné vyčerpanie) funkčne spojená s hláseným významným znížením počtu cirkulujúcich regulačných T (Treg) buniek u pacientov s ťažkým COVID v porovnaní so stredne závažným-19 [19,21,26] (rámček 1 a obrázok 1). Najmä podiel krvi naivných (CD45RA plus) a indukovaných (CD45RO plus) Treg buniek klesol u ťažko chorých pacientov, čo naznačuje dôležité poškodenie imunoregulačnej vetvy T bunkami sprostredkovanej odpovede [26]. Zvýšený podiel krvných T folikulárnych pomocných buniek reagujúcich na SARS-CoV-2 koreloval so zníženým počtom cirkulujúcich SARS-CoV-2-reaktívnych buniek Treg pomocou rozsiahlej jednobunkovej transkriptomickej analýzy pri COVID{16 }} pacientov [72]. Keďže je známe, že bunky Treg hrajú dôležitú úlohu pri obmedzovaní antivírusovej odpovede hostiteľa a následnej tkanivovej imunopatológii [73,74], ich zníženie môže mať relevantný vplyv na podporu systémového zápalu u pacientov s ťažkým COVID{20}}, čo je hypotéza ktorý si zaslúži byť úplne preskúmaný.

Rozhodujúca môže byť aj kvalita (diferenciácia podskupiny T buniek), okrem rozsahu a regulácie, imunitnej odpovede [75,76]. Najsilnejšie reakcie T buniek na SARS-CoV-2 sú namierené proti spike (S) povrchovému glykoproteínu a SARS-CoV-2-špecifické T bunky prevažne produkujú efektorové a T pomocné bunky (Th)1 (rámček 1 ) cytokíny [6,11,77], odpoveď, ktorá je účinná pri udržiavaní infekcie pod kontrolou prostredníctvom makrofágov a cytotoxických T buniek. U pacientov s ťažkým COVID{11}} však boli hlásené signály imunitnej odpovede Th2 v periférnej krvi, čoho dôkazom je vysoký podiel bazofilov a degranulovaných eozinofilov a zvýšená koncentrácia cytokínov Th2 (ako je IL{{14} }} a IL-10) vzhľadom na kontroly (rámček 1) [6,77,78]. Okrem toho bol tiež hlásený vyšší počet prozápalových buniek CCR6 plus Th17 v periférnej krvi v závažných prípadoch v porovnaní s miernymi prípadmi COVID-19, a preto bol navrhnutý prozápalový cytokín IL-17 súvisiaci s bunkami Th17 ako imunologicky hodnoverný liek použiteľný cieľ, ktorý by mohol pomôcť predchádzať ARDS u týchto pacientov, aj keď to ešte treba ďalej testovať (rámček 1) [58,71,77,79].

V súhrne sa zdá, že dysregulácia T-buniek pri COVID-19 závisí od kvantitatívnej aj kvalitatívnej modifikácie, ktorá môže spôsobiť, že T-bunky budú nadmerne reaktívne a vyčerpané: na jednej strane sú schopné podnecovať zápal a na druhej strane nedostatočne fungujú ich antivírusovú funkciu.

Úloha imunosenescencie T buniek v úmrtnosti na SARS-CoV-2 súvisiacu s vekom a pohlavím

Epidemiologické správy popisujúce úmrtnosť pacientov s COVID-19 naznačujú, že vek, mužské pohlavie a počet už existujúcich komorbidít sú kľúčovými rizikovými faktormi vysokej miery úmrtnosti na infekciu SARS-CoV-2 [ 6,7]. Tieto stavy sú charakterizované vyšším bazálnym prozápalovým stavom spojeným s progresívnou neschopnosťou imunitného systému vytvoriť správne odpovede, čo by sa u starnúcich jedincov mohlo označovať ako „imunosenescencia“ [80] (rámček 2). V súlade s tým SARS-CoV-2 spôsobil závažnejšiu intersticiálnu pneumóniu u starých makakov v porovnaní s mladými makakmi, paralelne s aktívnejšou vírusovou replikáciou (vo výteroch z nosohltanu) u prvých makakov, čo demonštruje na veku závislý, zhoršený klírens vírusu [81].

U pacientov s COVID-19 sa skutočne pozorovalo zníženie počtu T buniek v periférnej krvi závislé od veku, pričom najnižší počet bol hlásený u pacientov starších ako 60 rokov, čo naznačuje, že pokles počtu CD4 plus aj CD8 plus T buniek by mohol byť potenciálnou príčinou zvýšenej náchylnosti na infekciu SARS-CoV-2 u starších pacientov [45]. Okrem toho oslabené adaptívne reakcie a zvýšený systémový zápal môžu dramaticky ohroziť antivírusové reakcie a môžu byť kľúčovými faktormi úmrtnosti vyvolanej SARS-CoV-2- [82], hoci sú potrebné ďalšie rozsiahle štúdie na riešenie týchto možností.

Rámček 2. Imunosenescencia

Imunosenescencia bola opísaná ako komplexná prestavba imunitného systému závislá od veku s mnohými zmenami ovplyvňujúcimi T bunky a najmä: (i) zníženie pomeru CD4 plus/CD8 plus T buniek; (ii) narušený vývoj CD4 plus T folikulárnych pomocných buniek a následne zmenený vývoj plazmatických buniek a pamäťových B buniek; (iii) zmenšenie repertoáru na rozpoznávanie antigénov diverzity receptora T buniek (TCR); (iv) zhoršená proliferácia v reakcii na antigénnu stimuláciu; (v) znížená cytotoxická aktivita prirodzených zabíjačských T buniek (NKT); (vi) prírastok a klonálna expanzia pamäťových a efektorových T buniek; (vii) defektná imunitná obrana proti vírusom, charakterizovaná neúčinnými cytotoxickými CD8 plus T bunkami; a (iii) zvýšené cirkulujúce koncentrácie rozpustných prozápalových cytokínov. Tento pokles imunity súvisiaci s vekom môže mať za následok neúčinnú imunitnú odpoveď na nové antigény a neschopnosť vyvinúť saimunitaproti infekciám po očkovaní.

Imunosenescenčne závislý vyšší zápalový stav/nadmerne aktívna sekrécia cytokínov však môže predisponovať starých/slabých pacientov k škodlivým reakciám proti novým antigénom spojeným s neefektívnym vírusovým klírensom [80,124,125]. Nedávna práca využila prístup systémovej imunológie a potvrdila, že ľudské starnutie je charakterizované zníženými funkciami T-buniek a paralelným zvýšením funkcií cytotoxických a monocytových buniek [83].

An additional insight regarding sex-dependent differences in terms of immune-related aging comes from chromatin accessibility and RNA-seq analyses showing that older women (>65 rokov) majú vyššiu genómovú aktivitu v porovnaní so staršími mužmi rovnakého veku, čo dokazuje expresia transkripčného faktora v bunkách adaptívnej imunity; naopak starší muži vykazovali porovnateľne väčší pokles CD4 plus a CD8 plus T buniek súvisiaci s vekom a vyššie koncentrácie cirkulujúcich prozápalových IL-6 a IL{6}} cytokínov [83]. Tento sexuálny dimorfizmus pri starnutí ľudského imunitného systému môže byť kľúčom k vysvetleniu niektorých hlásených rozdielov v klinických charakteristikách COVID-19 špecifických pre pohlavie, v ktorých sú v porovnaní so ženami vek a komorbidity spojené s väčšou náchylnosťou k chorobám mužských pacientov pri zvažovaní prognózy [84].

Okrem veku a pohlavia môže k rozvoju chronického zápalového stavu nízkeho stupňa prispieť niekoľko ďalších rizikových faktorov. Spomedzi nich sa obezita a výsledná dysfunkcia tukového tkaniva ukázala ako hlavný zdroj lokálnych aj systémových zápalových reakcií [85,{2}}]. Vo všeobecnosti môže niekoľko spúšťačov spojených s nadmernou výživou (napr. glukóza, deriváty cholesterolu a voľné mastné kyseliny) podporovať aktiváciu viacerých zápalových dráh, vrátane signalizácie prostredníctvom komplexu IKK-NF-kB a JNK-AP1 alebo indukcie retikulárneho stresu stimuláciou receptory rozpoznávania vzorov (PRR) v adipocytoch aj v imunitných bunkách rezidentných v tukovom tkanive [87]. Lokálna zápalová odpoveď sa odráža v plazme obéznych pacientov, charakterizovaných vysokými cirkulujúcimi koncentráciami viacerých prozápalových mediátorov, ako sú IL-6, IL{10}}, MCP-1, TNF a vysoké senzitivita C reaktívny proteín (hs-CRP) [88,89]; tieto stavy môžu tiež podporiť alebo urýchliť predčasnú imunosenescenciu ex vivo, čo dokazuje znížená expresia CD28 v ľudských periférnych CD8 plus T bunkách [90]. Obézni jedinci sú náchylnejší trpieť vybranými infekčnými chorobami (ako sú infekcie v mieste chirurgického zákroku) a pankreatitídou a kožné infekcie majú zvýšené riziko zlej prognózy pri infekcii [91].

Hoci základné mechanizmy sú stále predmetom skúmania, nedávna metaanalýza naznačila, že obezita ako komorbidita môže zvýšiť riziko hospitalizácie, prijatia na jednotku intenzívnej starostlivosti a úmrtia u pacientov s COVID-19 [92] .

Celkovo, hoci si tieto pozorovania vyžadujú ďalšie a dôsledné skúmanie, naznačujú, že hlbšie pochopenie imunitnej remodelácie počas starnutia u dvoch pohlaví a pri dysmetabolických stavoch môže poskytnúť kľúčové informácie, ktoré by mohli ovplyvniť vývoj cielených liekov na obmedzenie SARS-CoV{{1} }indukovaná úmrtnosť.

Naivné verzus pamäťové frekvencie T buniek: Ochrana pred ťažkou infekciou SARS-CoV-2 u detí

Na rozdiel od infikovaných dospelých má väčšina detí miernejší klinický priebeh COVID{{0}} [93,94]. Pediatrické prípady klasifikované ako závažné a kritické (v uvedenom poradí 2,5 percenta a 0,6 percenta) sú výrazne menej časté ako u dospelých [95–99]. Vekové rozdiely pozorované v závažných prípadoch môžu byť spôsobené nižšou náchylnosťou detí na infekciu, nižším sklonom prejavovať klinické symptómy alebo oboje. Matematický model založený na epidemiologických údajoch z Číny, Talianska, Japonska, Singapuru, Kanady a Južnej Kórey odhadol, že náchylnosť na infekciu u jedincov mladších ako 20 rokov môže byť polovičná v porovnaní s dospelými, pričom klinické príznaky sa prejavujú u 21 percent infekcií v 10- až 19-ročných, na 69 percent u jedincov vo veku nad 70 rokov [100].

Keďže SARS-CoV-2 sa objavil ako nový ľudský vírus, jednotlivci zostávajú naivní a mali by byť rovnako náchylní na infekciu, zatiaľ čo imunologické prostredie, ktoré je v kontakte s vírusom, sa u detí pravdepodobne výrazne líši v porovnaní s dospelými. Počas imunitnej trajektórie od novorodeneckého veku do dospelosti sa klonálne zloženie repertoáru exprimovaného T bunkového receptora (TCR) mení z vysoko diverzifikovaného súboru antigén-špecifických TCR na menej rôznorodú a viac oligoklonálnu zbierku molekúl TCR, pravdepodobne ako výsledkom imunitných reakcií na prekonané infekcie [101].

Navyše pri narodení takmer všetky T lymfocyty exprimujú CD45RA, typický marker naivných buniek [102]. Štúdia analyzujúca imunitnú dynamiku zdravých jedincov vo veku od 5 do 96 rokov ukázala, že počet CD4 plus a CD8 plus T buniek v periférnej krvi lineárne klesá s vekom; Počet cirkulujúcich pamäťových buniek prevyšuje naivné bunky vo veku okolo 35 rokov a subjekty vo veku 65 rokov alebo staršie sa vyznačujú extrémne zníženým repertoárom naivných T buniek (obrázok 2, kľúčový obrázok) [103]. Tieto rôzne bunkové frekvencie boli spojené s nižšou aktiváciou CD4 plus a CD8 plus T buniek a multifunkčnými populáciami zdravých detských T buniek po stimulácii in vitro, ako aj menej závažnou morbiditou súvisiacou so syndrómom toxického šoku u detí v porovnaní s dospelými [104]. Okrem toho naivné CD4 plus T bunky v ranom veku izolované zo zdravých fetálnych tkanív (18–22 gestačných týždňov) majú tendenciu diferencovať sa smerom k fenotypu buniek Foxp3 plus CD25 plus Treg a pretrvávajú dlhšiu dobu (v porovnaní so zdravými dospelými naivnými CD4 plus T bunkami ), formovanie stabilného protizápalového profilu [105].

Na jednej strane akumulácia imunologickej pamäte pri vstupe do dospelého života poskytuje vyššiu ochranu pred infekciami a mladí dospelí skutočne trpia menej infekciami ako deti. Na druhej strane imunologická pamäť môže byť pre hostiteľa škodlivá. Pozoruhodným príkladom je hypotéza, že u mnohých mladých dospelých, ktorí podľahli infekcii chrípkovým vírusom H1N1 z roku 1918, sa vyvinula smrteľná choroba v dôsledku spustenej nadmernej zápalovej bunkovej reakcie a náboru ohromného počtu skrížene reagujúcich CD8 plus T buniek. , pravdepodobne boli infikovaní iným kmeňom chrípkového vírusu v detstve [106]. Z iného uhla pohľadu štúdie na myšiach ukázali, že imunologická pamäť sa získava počas života infekciami a/alebo očkovaním a komenzalizmom, vrátane kože, dýchacieho traktu a črevného mikrobiómu; následne môžu aktivované CD8 plus cytotoxické T bunky „nakopnúť“ v reakcii na nesúvisiace vírusové infekcie prostredníctvom skríženej reaktivity, a teda zvýšiť nešpecifický zápal [107].

Okrem toho, zatiaľ čo sa predpokladá, že proliferácia T-buniek in vivo odráža TCR-sprostredkované rozpoznávanie špecifických exogénnych antigénov, pamäťové CD4 plus a CD8 plus T bunky exprimujúce pamäťový marker CD44 môžu byť aktivované aj prostredníctvom vedľajšieho účinku, čo je uznávaný jav, ktorý indukuje ich proliferáciu prostredníctvom cytokínov namiesto spúšťania TCR [108,109]. Napríklad okolité T bunky nie sú špecifické pre patogén a bolo hlásené, že prispievajú k ochrannej imunitnej odpovedi prostredníctvom rýchlej produkcie IFN- počas akútnych vírusových infekcií hepatitídy A [108]. Pamäťové (ale nie naivné) CD4 plus T bunky produkovali IL{10}}A v neprítomnosti zapojenia TCR a zvýšili expresiu patogénnych génov Th17, ako sú gény kódujúce CCR6 a faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF), na myšom modeli roztrúsenej sklerózy, čo silne naznačuje patogénnu funkciu T buniek aktivovaných okoloidúcimi vautoimunitaa poranenie hostiteľského tkaniva [109].

Preto predpokladáme, že tento vedľajší účinok sprostredkovaný T bunkami môže byť výrazne výraznejší u dospelých ako u detí po infekcii SARS-CoV-2, vzhľadom na vyšší podiel pamäťových (v porovnaní s naivnými) T bunkami u bývalých subjektov. , čo potenciálne prispieva k masívnemu uvoľňovaniu cytokínov odvodených od T buniek u ťažko chorých dospelých pacientov (obrázok 2). Tiež sa domnievame, že ďalším možným faktorom, ktorý prispieva k poškodeniu tkaniva a závažnosti ochorenia u pacientov s COVID{5}}, môžu byť účinky trénovanej imunity (rámček 3) na lokálny aj systémový zápal [110]. Treba poznamenať, že hoci si vakcína Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vyžaduje ďalšie vyšetrovanie, špekulovalo sa, že poskytuje ochranu pred nepríbuznými patogénnymi vírusmi vrátane SARS-CoV-2 prostredníctvom trénovanej imunity: po napadnutí molekulárnymi vzormi spojenými s patogénom (PAMP), vrodené imunitné bunky môžu vykazovať zvýšenú odpoveď, ktorá podporuje antivírusovú obranu hostiteľa [111,112]. U detí infikovaných SARS-CoV-2 teda môže byť posilnenie vrodených antimikrobiálnych mechanizmov prostredníctvom trénovanej imunity (napríklad po očkovaní BCG) potenciálne prospešným mechanizmom vedúcim k efektívnejšej inhibícii replikácie vírusu a následne k zníženiu zápalu.

Naopak, pôvodne zosilnená, ale defektná antivírusová vrodená imunitná odpoveď u niektorých dospelých alebo starších jedincov môže viesť k vysokej vírusovej replikácii a aktivácii neefektívneho systémového zápalu [112, 113], hoci túto hypotézu treba ešte otestovať. Bez ohľadu na to, trénovaná imunita sa skutočne podieľa na pretrvávaní neliečiaceho sa zápalu pri určitých imunitne sprostredkovaných patológiách, ako sú kardiovaskulárne ochorenia, ako dokazujú zvieracie modely a experimenty ex vivo [114]. V súlade s touto hypotézou bol u pacientov s ťažkou infekciou COVID{5}} opísaný výrazný prozápalový aktivačný profil monocytov/makrofágov [42,56,115–117]. Na záver predpokladáme, že abnormálna a nadmerná imunitná reakcia pozorovaná v závažných prípadoch infekcie SARS-CoV{11}} môže potenciálne vzniknúť z patogénnej synergie medzi vedľajšími účinkami súvisiacimi s T bunkami a výraznejšími trénovanými vrodenýmiimunitaúčinky u dospelých v porovnaní s deťmi, čo odráža dysregulovanú adaptívnu a vrodenú imunitu, ako aj zápal poškodzujúci tkanivo (obrázok 2). Túto hypotézu však ešte treba dôkladne preskúmať.

Rámček 3. Trénovaná imunita

Vyškolenýimunitaje proces, ktorý vedie k zvýšenej citlivosti predtým aktivovaných vrodených imunitných buniek, väčšinou myeloidných, na následné spúšťače, preto je definovaný ako „vrodená imunitná pamäť“ [110]. Predpokladá sa, že molekulárne mechanizmy, ktoré sa podieľajú na tejto zvýšenej vrodenej bunkovej schopnosti reagovať, sa týkajú významnej modulácie organizácie chromatínu: vrodená bunková stimulácia je sprevádzaná špecifickými zmenami v stave metylácie DNA, rozvinutím chromatínu a uľahčením génovej expresie [126]. Toto preskupenie DNA sa po ukončení stimulu odstráni len čiastočne, čo umožňuje rýchlejšiu a zvýšenú expresiu prozápalových faktorov po sekundárnej expozícii novým stimulom [126].

Okrem systémových javov vyvolávanie trénovanýchimunitamôže prebiehať aj na úrovni sliznice, kde alveolárne makrofágy s dlhou životnosťou prejavujú klasicky trénovaný fenotyp (epigenetický podpis pripravený na obranu, vysoká rýchlosť metabolizmu a zvýšené uvoľňovanie chemokínov po restimulácii) po respiračnej vírusovej infekcii, čo zabezpečuje vrodenú pamäť nezávisle od monocytov a progenitorov kostnej drene [127]. Rovnako ako v prípade adaptívnej pamäte, trénovaná imunita poskytuje široké výhody pre obranu hostiteľa [128].

Záverečné poznámky

Progresiu COVID-19 môžu predstavovať tri fázy: akútna vírusová replikácia, hyperaktívna imunita a potom buď dysfunkcia orgánov na zotavenie, alebo potenciálna smrť. Kľúčové je to, čo rozhoduje o výsledku medzi vhodnýmimunitaa imunopatológia. Tu sme zhrnuli, ako môže byť imunita sprostredkovaná T bunkami, rozhodujúca pri úspešnom odstraňovaní SARS-CoV-2, dramaticky narušená v závažných prípadoch COVID-19, pričom obe sú obeťami T buniek. “ a aktívnych účastníkov systémovej cytokínovej búrky. Predovšetkým sme vyvolali trénovanú imunitu a aktiváciu T-buniek okoloidúcich ako potenciálne silné predsudky v nadmerných vrodených a adaptívnych imunitných odpovediach na infekciu SARS-CoV-2, ako sa ukázalo u dospelých, ale nie u detí. Predpokladáme, že tieto predpokladané mechanizmy si určite zaslúžia budúce výskumné úsilie.

Hlbšie výskumy vrodených, humorálnych a sprostredkovaných T bunkamiimunita(pozri Nevyriešené otázky) počas kritických prvých týždňov po infekcii SARS-CoV2, keď pacienti buď zomrú, alebo sa zotavia, by mala prispieť k poskytnutiu plánu na prepojenie molekulárnych mechanizmov patogenézy COVID{2}} a reakcie hostiteľa a lepšie informovať o budúcej vakcíne dizajn a kandidátske terapeutiká.

Poďakovanie

Autori chcú úprimne poďakovať lekárom, zdravotným sestrám a všetkým zdravotníckym pracovníkom, ktorí neúnavne pracovali a pracujú na čele pandémie COVID-19. Chceme tiež oceniť vzácne šírenie biológie súvisiacej so SARS-CoV-2, ktoré vykonáva TWiV (This Week in Virology, twiv@microbe.tv). Schematické obrázky boli vytvorené pomocou obrázkov upravených zo Smart Servier Medical Art. Túto prácu podporilo talianske ministerstvo zdravotníctva Ricerca Corrente – IRCCS MultiMedica. PdC je financovaný aj Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM č. 2018/R/4) a GM od FISM (n. 2016/R/18 a 2018/S/5) a Progetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN, 2017 K515HLC ).

Referencie

1. Lu, R. a kol. (2020) Genomická charakterizácia a epidemiológia nového koronavírusu z roku 2019: dôsledky pre pôvod vírusu a väzbu na receptor. Lancet 395, 565–574

2. Zhu, N. a kol. (2020) Nový koronavírus od pacientov s pneumóniou v Číne, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727-733

3. Zhou, P. a kol. (2020) Prepuknutie zápalu pľúc spojené s novým koronavírusom pravdepodobne netopierieho pôvodu. Príroda 579, 270–273

4. Mahase, E. (2020) Covid-19: WHO vyhlasuje pandémiu pre „alarmujúce úrovne“ šírenia, závažnosti a nečinnosti. BMJ 368, m1036

5. Guan, WJ a kol. (2020) Klinické charakteristiky koronavírusovej choroby 2019 v Číne. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720

6. Huang, C. a kol. (2020) Klinické znaky pacientov infikovaných novým koronavírusom z roku 2019 vo Wu-chane v Číne. Lancet 395, 497-506

7. Chen, N. a kol. (2020) Epidemiologické a klinické charakteristiky 99 prípadov novej koronavírusovej pneumónie v roku 2019 vo Wuhan, Čína: popisná štúdia. Lancet 395, 507-513

8. Thevarajan, I. a kol. (2020) Šírka sprievodných imunitných odpovedí pred uzdravením pacienta: kazuistika nezávažného COVID-19. Nat. Med. 26, 453-455

9. Long, QX a kol. (2020) Protilátkové reakcie na SARS-CoV-2 u pacientov s COVID-19. Nat. Med. 26, 845-848

10. Ni, L. a kol. (2020) Detekcia SARS-CoV-2-špecifickej humorálnej a bunkovej povahyimunitau osôb v rekonvalescencii COVID-19.Imunita 52, 971–977

11. Grifoni, A. a kol. (2020) Ciele odpovedí T buniek na SARSCoV-2 koronavírus u ľudí s ochorením COVID{3}} a neexponovaných jedincov. Cela 181, 1489–1501

12. Robbiani, DF a kol. (2020) Konvergentné protilátkové odpovede na infekciu SARS-CoV-2 u pacientov v rekonvalescencii. Príroda 584, 437–442

13. Gallais, F. a kol. (2020) Intrafamiliárna expozícia SARS-CoV-2 indukuje bunkovú imunitnú odpoveď bez sérokonverzie. medRxiv Publikované online 22. júna 2020.

14. Sekine, T. a kol. (2020) Robustná T bunkaimunitau pacientov v rekonvalescencii s asymptomatickým alebo miernym ochorením COVID-19. Cela 183, 158–168

15. Mortaz, E. a kol. (2020) Imunitná odpoveď a imunopatológia COVID-19. Predné. Immunol. 11, 2037

16. Meng, H. a kol. (2020) CT zobrazenie a klinický priebeh asymptomatických prípadov s COVID-19 pneumóniou pri prijatí vo Wu-chane v Číne. J. Infect. 81, e33–e39

17. Zhang, X. a kol. (2020) Epidemiologické klinické charakteristiky prípadov infekcie SARS-CoV-2 s abnormálnymi zobrazovacími nálezmi. Int. J. Infect. Dis. 94, 81-87

18. Zhang, G. a kol. (2020) Analýza klinických charakteristík a laboratórnych nálezov 95 prípadov novej koronavírusovej pneumónie v roku 2019 vo Wuhan, Čína: retrospektívna analýza. Respir. Res. 21, 74

19. Chen, G. a kol. (2020) Klinické a imunologické znaky závažného a stredne ťažkého koronavírusového ochorenia 2019. J. Clin. investovať. 130, 2620-2629

20. Wang, F. a kol. (2020) Charakteristika zmeny podskupiny periférnych lymfocytov pri COVID-19 pneumónii. J. Infect. Dis. 221, 1762–1769

21. Wang, F. a kol. (2020) Laboratórne testy a hostiteľimunitapacientov s COVID{0}} s rôznou závažnosťou ochorenia. JCI Insight 5, e137799

22. Li, R. a kol. (2020) Klinické charakteristiky 225 pacientov s COVID-19 v terciárnej nemocnici neďaleko Wuhanu v Číne. J. Clin. Virol. 127, 104363

23. Zhang, G. a kol. (2020) Klinické znaky a krátkodobé výsledky 221 pacientov s COVID-19 vo Wu-chane v Číne. J. Clin. Virol. 127, 104364

24. Liu, R. a kol. (2020) Znížené populácie T buniek prispievajú k zvýšenej závažnosti COVID-19. Clin. Chim. Acta 508, 110–114

25. Jiang, M. a kol. (2020) Počty podskupiny T buniek v periférnej krvi možno použiť ako diskriminačné biomarkery na diagnostiku a predpovedanie závažnosti COVID-19. J. Infect. Dis. 222, 198-202

26. Qin, C. a kol. (2020) Dysregulácia imunitnej odpovede u pacientov s COVID-19 vo Wuhan, Čína. Clin Infect Dis. 71, 762-768

27. Huang, W. a kol. (2020) Počty podskupiny lymfocytov u pacientov s COVID{2}}: metaanalýza. Cytometria A 97, 772-776

28. Liu, Z. a kol. (2020) Počty lymfocytov (CD4 plus, CD8 plus) odrážajú závažnosť infekcie a predpovedajú klinické výsledky u pacientov s COVID-19. J Infect. 81, 318-356

29. Zhou, F. a kol. (2020) Klinický priebeh a rizikové faktory úmrtnosti dospelých hospitalizovaných pacientov s COVID-19 vo Wu-chane, Čína: retrospektívna kohortová štúdia. Lancet 395, 1054–1062

30. Luo, M. a kol. (2020) Kombinované počty IL-6 a CD8 plus T buniek sú skorým prediktorom nemocničnej úmrtnosti pacientov s COVID-19. JCI Insight 5, e139024

31. Wang, L. a kol. (2020) Koronavírusová choroba 2019 u starších pacientov: charakteristiky a prognostické faktory na základe 4-týždňového sledovania. J Infect. 80, 639-645

32. Duan, K. a kol. (2020) Účinnosť rekonvalescentnej plazmovej terapie u pacientov s ťažkým COVID{2}}. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 117, 9490–9496

33. Falsey, AR a kol. (2002) Hospitalizácie u starších dospelých spojené s rinovírusmi a koronavírusmi. J. Infect. Dis. 185, 1338–1341

34. Vabret, A. a kol. (2003) Prepuknutie respiračnej infekcie koronavírusom OC43 v Normandii vo Francúzsku. Clin. Infikovať. Dis. 36, 985-989

35. He, Z. a kol. (2005) Účinky infekcie koronavírusom ťažkého akútneho respiračného syndrómu (SARS) na lymfocyty periférnej krvi a ich podskupiny. Int. J. Infect. Dis. 9, 323-330

36. Wong, RS a kol. (2003) Hematologické prejavy u pacientov s ťažkým akútnym respiračným syndrómom: retrospektívna analýza. BMJ 326, 1358–1362

37. Hamming, I. a kol. (2004) Tkanivová distribúcia proteínu ACE2, funkčného receptora pre koronavírus SARS. Prvý krok k pochopeniu patogenézy SARS. J. Pathol. 203, 631-637

38. Zou, X. a kol. (2020) Analýza údajov jednobunkovej RNA-seq o expresii receptora ACE2 odhaľuje potenciálne riziko rôznych ľudských orgánov náchylných na infekciu 2019-nCoV. Predné Med. 14, 185-192

39. Gu, J. a kol. (2005) Infekcia viacerých orgánov a patogenéza SARS. J. Exp. Med. 202, 415-424

40. Xia, XY a kol. (2020) Epidemiologické a počiatočné klinické charakteristiky pacientov s rodinnou agregáciou COVID-19. J. Clin. Virol. 127, 104360

41. Liu, Y. a kol. (2020) Pomer neutrofilov a lymfocytov ako nezávislý rizikový faktor úmrtnosti u hospitalizovaných pacientov s COVID-19. J Infect. 81, e6–e12

42. Liao, M. a kol. (2020) Jednobunková krajina bronchoalveolárnych imunitných buniek u pacientov s COVID-19. Nat. Med. 26, 842-844

43. Lagunas-Rangel, FA (2020) Pomer neutrofilov k lymfocytom a pomer lymfocytov k C reaktívnemu proteínu u pacientov s ťažkým koronavírusovým ochorením 2019 (COVID-19): metaanalýza. J. Med. Virol. Publikované online 3. apríla 2020. http://doi/org/10.1002/ jmv.25819

44. Zeng, F. a kol. (2020) Dokážeme predpovedať závažnosť COVID-19 pomocou bežného krvného testu? Pol. Arch. Stážista. Med. 130, 400-406

45. Diao, B. a kol. (2020) Zníženie a funkčné vyčerpanie T buniek u pacientov s koronavírusovým ochorením 2019 (COVID-19). Predné. Immunol. 11, 827

46. ​​Li, S. a kol. (2020) Klinické a patologické vyšetrenie pacientov so závažným ochorením COVID-19. JCI Insight 5, e138070

47. Liu, J. a kol. (2020) Pozdĺžne charakteristiky lymfocytových odpovedí a cytokínové profily v periférnej krvi pacientov infikovaných SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763

48. Urra, JM a kol. (2020) Selektívna redukcia buniek CD8 prostredníctvom SARSCoV-2 je spojená s horšou prognózou a systémovým zápalom u pacientov s COVID-19. Clin. Immunol. 217, 108486

49. Giamarellos-Bourboulis, EJ a kol. (2020) Komplexná imunitná dysregulácia u pacientov s COVID-19 s ťažkým respiračným zlyhaním. Cell Host Microbe 27, 992-1003

50. Bordoni, V. a kol. (2020) Zápalový profil koreluje so zníženou frekvenciou cytotoxických buniek pri COVID-19. Clin. Infikovať. Dis. 71, 2272-2275

51. Chen, Y. a kol. (2020) Nový koronavírus 2 závažného akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2) priamo decimuje ľudské sleziny a lymfatické uzliny. medRxiv Publikované online 31. marca 2020.

52. Kaneko, N. a kol. (2020) Strata Bcl-6-exprimujúcich T folikulárnych pomocných buniek a germinálnych centier pri COVID-19. Cela 183, 143–157

53. Huet, T. a kol. (2020) Anakinra pre ťažké formy COVID-19: kohortová štúdia. Lancet Rheumatol. 2, e393–e400

54. Kim, KD a kol. (2007) Adaptívne imunitné bunky zmierňujú počiatočné vrodené reakcie. Nat. Med. 13, 1248–1252

55. Palm, NW a Medzhitov, R. (2007) Nie tak rýchlo: adaptívne potlačenie vrodenej imunity. Nat. Med. 13, 1142–1144

56. Zhou, Y. a kol. (2020) Patogénne T-bunky a zápalové monocyty podnecujú zápalové búrky u ťažkých pacientov s COVID-19. Natl. Sci. Rev. 7, 998-1002

57. Schulte-Schrepping, J. a kol. (2020) Ťažký COVID-19 je poznačený dysregulovaným kompartmentom myeloidných buniek. Cela 182, 1419–1440

58. Xu, Z. a kol. (2020) Patologické nálezy COVID-19 spojené so syndrómom akútnej respiračnej tiesne. Lancet Respir. Med. 8, 420-422

59. Song, JW a kol. (2020) Imunologické a zápalové profily v miernych a závažných prípadoch COVID-19. Nat. komun. 11, 3410
60. Zheng, HY a kol. (2020) Zvýšené úrovne vyčerpania a znížená funkčná diverzita T buniek v periférnej krvi môžu predpovedať závažnú progresiu u pacientov s COVID{2}}. Cell Mol. Immunol. 17, 541-543

61. Ong, EZ a kol. (2020) Dynamická imunitná odpoveď formuje progresiu COVID-19. Cell Host Microbe 27, 879-882

62. Zheng, M. a kol. (2020) Funkčné vyčerpanie antivírusových lymfocytov u pacientov s COVID-19. Cell Mol. Immunol. 17, 533-535

63. Gimenez, E. a kol. (2020) SARS-CoV-2-reaktívne CD8 plus T bunky produkujúce interferón-gama u pacientov hospitalizovaných s koronavírusovým ochorením 2019. J. Med. Virol. Zverejnené online 24. júna 2020.

64. Mazzoni, A. a kol. (2020) Zhoršená cytotoxicita imunitných buniek pri ťažkom ochorení COVID-19 závisí od IL-6. J. Clin. investovať. 130, 4694-4703

65. Ng, CT a kol. (2013) Vytváranie sietí na úrovni hostiteľskej imunity: interakcie imunitných buniek počas pretrvávajúcich vírusových infekcií. Cell Host Microbe 13, 652-664

66. Yi, JS a kol. (2010) Vyčerpanie T-buniek: charakteristiky, príčiny a konverzia. Immunology 129, 474-481

67. Wherry, EJ (2011) Vyčerpanie T buniek. Nat. Immunol. 12, 492-499

68. Jones, RB a kol. (2008) Tim-3 expresia definuje novú populáciu dysfunkčných T buniek s vysoko zvýšenými frekvenciami pri progresívnej HIV-1 infekcii. J. Exp. Med. 205, 2763-2779

69. Barber, DL a kol. (2006) Obnovenie funkcie vo vyčerpaných CD8 T bunkách počas chronickej vírusovej infekcie. Príroda 439, 682–687

70. Andre, P. a kol. (2018) Anti-NKG2A mAb je inhibítor kontrolného bodu, ktorý podporuje protinádorovéimunitauvoľnením T aj NK buniek. Cela 175, 1731–1743

71. De Biasi, S. a kol. (2020) Výrazná aktivácia T buniek, starnutie, vyčerpanie a vychýlenie smerom k TH17 u pacientov s COVID-19 pneumóniou. Nat. komun. 11, 3434

72. Meckiff, BJ a kol. (2020) Jednobunková transkriptomická analýza SARS-CoV-2 reaktívnych CD4 plus T buniek. SSRN 7. júla 2020.

73. Belkaid, Y. a Tarbell, K. (2009) Regulačné T bunky pri kontrole interakcií hostiteľ-mikroorganizmus (*). Annu. Rev. Immunol. 27, 551-589

74. Suvas, S. a kol. (2004) CD4 plus CD25 plus regulačné T bunky kontrolujú závažnosť vírusových imunozápalových lézií. J. Immunol. 172, 4123-4132

75. Li, CK a kol. (2008) Odpovede T buniek na celý koronavírus SARS u ľudí. J. Immunol. 181, 5490-5500

76. Huang, JL a kol. (2005) Prevaha Th2 a deplécia CD8 plus pamäťových T buniek u pacientov s ťažkým akútnym respiračným syndrómom. Mikróby infikujú. 7, 427-436

77. Weiskopf, D. a kol. (2020) Fenotyp a kinetika SARSCoV-2-špecifických T buniek u pacientov s COVID-19 so syndrómom akútnej respiračnej tiesne. Sci. Immunol. 5, eabd2071

78. Roncati, L. a kol. (2020) Signály imunitnej odpovede Th2 od pacientov s COVID-19 vyžadujúcich intenzívnu starostlivosť. Ann. Hematol. 99, 1419-1420

79. Pacha, O. a kol. (2020) COVID-19: prípad inhibície IL-17? Nat. Rev. Immunol. 20, 345-346

80. Fulop, T. a kol. (2017) Imunosenescencia a zápalové starnutie ako dve strany tej istej mince: priatelia alebo nepriatelia? Predné. Immunol. 8, 1960

81. Yu, P. a kol. (2020) Modely makaka rhesus súvisiace s vekom COVID-19. Anim. Model Exp. Med. 3, 93-97

82. Lin, L. a kol. (2020) Hypotéza potenciálnej patogenézy infekcie SARS-CoV-2 – prehľad imunitných zmien u pacientov s vírusovou pneumóniou. Emerg. Mikróby infikujú. 9, 727-732

83. Marquez, EJ a kol. (2020) Sexuálny dimorfizmus pri starnutí ľudského imunitného systému. Nat. komun. 11, 751

84. Meng, Y. a kol. (2020) Pohlavne špecifické klinické charakteristiky a prognóza infekcie koronavírusovou chorobou-19 vo Wu-chane, Čína: retrospektívna štúdia 168 ťažkých pacientov. PLoS Pathog. 16, e1008520

85. Hotamisligil, GS (2017) Zápal, metaflamácia a imunometabolické poruchy. Príroda 542, 177–185

86. Prattichizzo, F. a kol. (2018) Zápal a metazápal: jin a jang cukrovky 2. Ageing Res. 41, 1–17

87. Lee, YS a kol. (2018) Integrovaný pohľad na imunometabolizmus. Cela 172, 22–40

88. Mohamed-Ali, V. a kol. (1997) Subkutánne tukové tkanivo uvoľňuje in vivo interleukín-6, ale nie tumor nekrotizujúci faktor alfa. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 4196-4200

89. Prattichizzo, F. a kol. (2020) Prevalencia reziduálneho zápalového rizika a súvisiace klinické premenné u pacientov s diabetom 2. Diabetes Obes. Metab. 22, 1696–1700

90. Parisi, MM a kol. (2017) Imunosenescencia vyvolaná plazmou od jedincov s obezitou spôsobila dysfunkciu bunkovej signalizácie a zápal. Obezita (Strieborná jar) 25, 1523–1531

91. Huttunen, R. a Syrjänen, J. (2013) Obezita a riziko a výsledok infekcie. Int. J. Obes. 37, 333-340

92. Huang, Y. a kol. (2020) Obezita u pacientov s COVID-19: systematický prehľad a metaanalýza. Metabolizmus 113, 154378

93. Lu, X. a kol. (2020) Infekcia SARS-CoV-2 u detí. N. Engl. J. Med. 382, 1663–1665

94. Bai, K. a kol. (2020) Klinická analýza 25 nových koronavírusových infekcií u detí. Pediatr. Infikovať. Dis. J. 39, e100–e103

95. Dong, Y. a kol. (2020) Epidemiológia COVID-19 medzi deťmi v Číne. Pediatria 145, e20200702

96. Tím CDC COVID{1}} Response Team (2020) Závažné následky u pacientov s koronavírusovou chorobou 2019 (COVID-19) – Spojené štáty americké. MMWR Morb. Wkly. Rep. 69, 343-346

97. Onder, G. a kol. (2020) Miera úmrtnosti a charakteristiky pacientov zomierajúcich na COVID-19 v Taliansku. JAMA 323, 1775–1776

98. Wu, Z. a McGoogan, JM (2020) Charakteristika a dôležité ponaučenia z prepuknutia koronavírusovej choroby 2019 (COVID-19) v Číne: súhrn správy o 72 314 prípadoch z Čínskeho centra pre kontrolu chorôb a Prevencia. JAMA 323, 1239–1242

99. Feldstein, LR a kol. (2020) Multisystémový zápalový syndróm u detí a dospievajúcich v USA. N. Engl. J. Med. 383, 334-346

100. Davies, NG a kol. (2020) Účinky na prenos a kontrolu epidémií COVID-19 v závislosti od veku. Nat. Med. 26, 1205-1211

101. Wedderburn, LR a kol. (2001) Vyvíjajúci sa ľudský imunitný systém: Repertoár receptorov T-buniek detí a mladých dospelých vykazuje veľké rozdiely vo frekvencii pretrvávajúcich expanzií oligoklonálnych T-buniek. Immunology 102, 301–309

102. Shearer, WT a kol. (2003) Podskupiny lymfocytov u zdravých detí od narodenia do veku 18 rokov: štúdia Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009. J. Allergy Clin. Immunol. 112, 973-980

103. Saule, P. a kol. (2006) Akumulácia pamäťových T buniek od detstva do staroby: centrálne a efektorové pamäťové bunky v CD4(plus) verzus efektorová pamäť a terminálne diferencované pamäťové bunky v CD8(plus) kompartmente. Mech. Starnutie Dev. 127, 274-281

104. Rudolph, ME a kol. (2018) Rozdiely medzi pediatrickými a dospelými odpoveďami T buniek na stimuláciu stafylokokového enterotoxínu B in vitro. Predné. Immunol. 9,498

105. Mold, JE a kol. (2010) Fetálne a dospelé hematopoetické kmeňové bunky vedú k vzniku odlišných T bunkových línií u ľudí. Veda 330, 1695–1699

106. McAuley, JL a kol. (2015) Hostiteľské imunologické faktory zvyšujúce úmrtnosť mladých dospelých počas pandémie chrípky v roku 1918. Predné. Immunol. 6,419

107. Selin, LK a kol. (1994) Krížové reaktivity pri rozpoznávaní heterológnych vírusov pamäťovými cytotoxickými T lymfocytmi. J. Exp. Med. 179, 1933–1943

108. Kim, T.-S. a Shin, E.-C. (2019) Aktivácia nezúčastnených CD8 plus T buniek a ich úlohy pri vírusovej infekcii. Exp. Mol. Med. 51, 154

109. Lee, HG a kol. (2019) Patogénna funkcia okoloidúcich aktivovaných pamäťových CD4 (plus) T buniek pri autoimunitnej encefalomyelitíde. Nat. komun. 10, 709

110. Netea, MG a van der Meer, JW (2017) Trénovaná imunita: starodávny spôsob zapamätania si. Cell Host Microbe 21, 297-300

111. Ozdemir, C. a kol. (2020) Ovplyvňuje očkovanie BCG šírenie a závažnosť COVID-19? Alergia 75, 1824–1827

112. O'Neill, LAJ a Netea, MG (2020) Trénovaná imunita vyvolaná BCG: môže poskytnúť ochranu proti COVID-19? Nat. Rev. Immunol. 20, 335-337

113. Mehta, P. a kol. (2020) COVID-19: zvážte syndrómy cytokínovej búrky a imunosupresiu. Lancet 395, 1033–1034

114. Riksen, NP (2019) Trénovanýimunitaa aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením. Curr. Opin. Lipidol. 30, 395-400

115. Zhou, Y. a kol. (2020) Aberantné patogénne GM-CSF plus T bunky a zápalové CD14 plus CD16 plus monocyty u pacientov s ťažkým pľúcnym syndrómom nového koronavírusu. Natl. Sci. Rev. 7, 998-1002

116. Hadjadj, J. a kol. (2020) Zhoršená aktivita interferónu typu I a exacerbované zápalové reakcie u pacientov s ťažkým Covid{2}}. Science 369, 718–724

117. Merad, M. a Martin, JC (2020) Patologický zápal u pacientov s COVID-19: kľúčová úloha monocytov a makrofágov. Nat. Rev. Immunol. 20, 355-362

118. Schmidt, ME a Varga, SM (2018) CD8 T bunková odpoveď na respiračné vírusové infekcie. Predné. Immunol. 9,678

119. Swain, SL a kol. (2012) Rozšírenie úloh CD4 (plus) T buniek v imunite voči vírusom. Nat. Rev. Immunol. 12, 136-148

120. Mitchison, NA (2004) Spolupráca T-buniek a B-buniek. Nat. Rev. Immunol. 4, 308-312

121. Kleinewietfeld, M. a Hafler, DA (2013) Plasticita ľudských buniek Treg a Th17 a jej úloha v autoimunite. Semin. Immunol. 25, 305-312

122. Bluestone, JA a kol. (2009) Funkčná plasticita podskupín T buniek. Nat. Rev. Immunol. 9, 811-816

123. Ohkura, N. a kol. (2013) Vývoj a údržba regulačných T buniek.Imunita 38, 414–423

124. Pangrazzi, L. a Weinberger, B. (2020) T bunky, starnutie a starnutie. Exp. Gerontol. 134, 110887

125. Olivieri, F. a kol. (2018) Bunková starnutie a zápal pri chorobách súvisiacich s vekom. Mediat. Inflamm. 2018, 9076485

126. Netea, MG a kol. (2020) Definovanie vyškolenýchimunitaa jeho úloha v zdraví a chorobe. Nat. Rev. Immunol. 20, 375-388

127. Yao, Y. a kol. (2018) Indukcia autonómnych pamäťových alveolárnych makrofágov vyžaduje pomoc T buniek a je rozhodujúca pre trénovanú imunitu. Cela 175, 1634–1650

128. Ciarlo, E. a kol. (2019) Vyškolenýimunitaposkytuje širokospektrálnu ochranu proti bakteriálnym infekciám. J. Infect. Dis. 222, 1869–1881