Zameranie na energetické dráhy pri ochorení obličiek: Úlohy sirtuínov, AMPK a PGC1 1. časť
Apr 18, 2023
Abstraktné
Obličky majú mimoriadne metabolické nároky na udržanie aktívneho transportu rozpustených látok, čo je rozhodujúce pre renálnu filtráciu a klírens. Mitochondriálne zdravie je životne dôležité pre splnenie týchto požiadaviek a udržanie renálnej kondície. Desaťročia štúdií spájajú zlé mitochondriálne zdravie s ochorením obličiek. Ukázalo sa, že kľúčové regulátory mitochondriálneho zdravia - 5-proteínkináza aktivovaná AMP (AMPK), sirtuíny a koaktivátor receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom-1alfa (PGC1) – všetky zohrávajú významnú úlohu v odolnosti obličiek proti choroba. Tento prehľad zhrnie najnovší výskum aktivít týchto regulátorov a zhodnotí úlohy a terapeutický potenciál zacielenia na tieto regulátory pri akútnom poškodení obličiek, glomerulárnom ochorení obličiek a renálnej fibróze.
Cistancheje tradičná čínska medicína, o ktorej sa predpokladá, že má rôzne zdravotné výhody vrátanezlepšenie funkcie obličiek. Predpokladá sa, že bylina má atonizujúci účinok na obličkya často sa používa pri liečbenedostatok obličieka súvisiace stavy akoimpotencianeplodnosť a časté močenie. Aj keď existujú určité dôkazy, ktoré naznačujú, že cistanche môže pomôcťzlepšiť funkciu obličiek, je potrebný ďalší výskum na úplné pochopenie jeho účinkov na ochorenie obličiek. Je dôležité poznamenať, že cistanche by sa nemal používať ako náhrada lekárskej liečby a osoby s ochorením obličiek by sa mali pred použitím akýchkoľvek bylinných doplnkov poradiť so svojím poskytovateľom zdravotnej starostlivosti.
Kliknite na Cistanche Tubulosa pre ochorenie obličiek
Ďalšie informácie:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Kľúčové slová
mitochondrie; akútne poškodenie obličiek; diabetická nefropatia; fibróza; proteinúria
Úvod
Na udržanie normálnej hladiny sodíka v sére musia ľudské obličky denne prefiltrovať a reabsorbovať takmer 20,000 miliekvivalentov sodíka, čo je viac ako pol kila sodíka aktívne reabsorbovaného proti stonásobnému gradientu. Nie je prekvapením, že špecializované bunky, ktoré vykonávajú túto úlohu, vyžadujú obrovské množstvo energie. Kvôli tejto energetickej závislosti sa veľké množstvo literatúry pýtalo, či sú obličky obzvlášť citlivé na metabolické poruchy a či tieto náchylnosti môžu ponúkať terapeutické príležitosti. Koaktivátor receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR)-1alfa (PGC1) ako hlavný regulátor mitochondriálnej biogenézy a enzýmy, ktoré regulujú PGC1, ponúkajú v tomto smere obrovský potenciál.
PGC1 je členom rodiny transkripčných koaktivátorov PGC1, spolu s PGC1 a PGC 1 -príbuznými koaktivátormi (PRC), ktoré zohrávajú regulačnú úlohu v metabolickej homeostáze „posilňovaním“ aktivity jadrových receptorov. PGC1 špecificky pôsobí ako hlavný regulátor mitochondriálnej biogenézy. PGC1 bol prvýkrát opísaný v roku 1998, keď skupina, ktorá sa zaujímala o obezitu a reguláciu proteínov uncouplingu hnedého tuku, identifikovala tento proteín ako silný transkripčný koaktivátor pre PPAR.1 Ukázali, že PGC1 je vysoko exprimovaný po vystavení chladu so súčasným zvýšením expresie uncouplingu. proteíny, ktoré narúšajú mitochondriálny protónový gradient za vzniku tepla. Čoskoro potom bola opísaná oveľa širšia úloha PGC1. Okrem „plytvania“ metabolickou tepelnou energiou prostredníctvom odpojenia sa ukázalo, že PGC1 riadi mnohostranný program na udržanie celkovej energetickej rovnováhy zvýšením expresie génov oxidatívnej fosforylácie a zvýšením mitochondriálnej biogenézy prostredníctvom upregulovanej mitochondriálnej proliferácie DNA a zvýšenej expresie kľúčových mitochondriálnych transkripčných faktorov, nukleárny respiračný faktor (NRF1/2) a mitochondriálny transkripčný faktor A (TFAM).2 Všetky účinky sa spojili, PGC1 sa ukázal ako silný induktor respiračnej kapacity napriek strate energie z odpojenia.
Regulácia a efektory PGC1
Okrem vystavenia chladu sa ukázalo, že mnohé ďalšie stimuly indukujú expresiu PGC1 vrátane cvičenia prostredníctvom obmedzenia kalórií AMPK,3, oxidačného stresu prostredníctvom SIRT1,4 a hypoxie prostredníctvom AMPK (obrázok 1).5 Následné účinky PGC1 zahŕňajú takmer všetky aspekt mitochondriálnej funkcie. Predovšetkým stimuluje mitochondriálnu biogenézu prostredníctvom zvýšenej translácie TFAM a NRF1/2.6, 7 Ale PGC1 tiež prispieva k obrane proti oxidačnému stresu aktiváciou SIRT 3, 4, 8 zlepšuje zdravie mitochondriálnej zásoby aktiváciou receptora súvisiaceho s estrogénom- ( ERR ) a transkripčný faktor EB (TFEB) na optimalizáciu mitochondriálnej dynamiky,9 stimuluje biosyntézu nikotínamidadeníndinukleotidu (NAD plus),10, 11 a stimuluje oxidáciu mastných kyselín prostredníctvom PPAR a retinoidných X receptorov (RXR).12, 13 PGC1 môže byť downregulovaný mnohými faktormi, ktoré sa tradične podieľajú na prozápalových a profibróznych kaskádach, ako je tumor nekrotizujúci faktor- (TNF), transformujúci rastový faktor- (TGF) a toll-like receptor 4 (TLR4).14–16 PGC1 je upregulovaný rôznymi metabolicky významnými transkripčnými faktormi vrátane homeobox- (HNF1) hepatocytového jadrového faktora 1 (HNF1), TFEB a pyruvátkinázy M2 (PKM2).17–19 Po expresii môže proteín PGC1 podstúpiť posttranslačné modifikácie, ktoré zmenia jeho aktivitu. Najznámejšími a možno najvýznamnejšími posttranslačnými modifikáciami PGC1 sú fosforylácia pomocou 5-AMP-aktivovanej proteínkinázy (AMPK) a deacetylácia pomocou Sirtuin1 (SIRT1). Podrobná diskusia o regulácii PGC1 je mimo rozsahu tohto prehľadu, pretože tento článok sa zameria na účinky PGC1 v obličkách. Stručne budeme diskutovať o AMPK a sirtuínoch, hlavne ako fungujú prostredníctvom PGC1, ale dôkladnejšie diskusie o regulácii PGC1 boli publikované už skôr.20
AMPK
AMPK pôsobí ako monitor a ochranca potreby bunkovej energie prostredníctvom dvoch kritických funkcií: inhibícia spotreby energie a stimulácia produkcie energie. Anabolické dráhy, ktoré spotrebúvajú energiu na konštrukciu a ukladanie väčších molekúl, sú široko inhibované AMPK. Napríklad HMG-CoA reduktáza katalyzuje krok obmedzujúci rýchlosť syntézy cholesterolu a je inhibovaná po fosforylácii prostredníctvom AMPK.21 Podobne AMPK fosforyluje a inhibuje acetyl-CoA karboxylázy ACC1 a ACC2, ktoré iniciujú prvé kroky v syntéze lipidov.22 AMPK inhibuje ukladanie glykogénu inaktiváciou glykogénsyntáz GYS1 a GYS223 a glukoneogenézu inaktiváciou CREB Regulated Transscription Coactivator 2 (CRTC2), silného aktivátora mnohých glukoneogénnych génov.24 AMPK tiež funguje na šetrenie energie inhibíciou rastu buniek a bunkovej translácie proteínov, procesov, ktoré spotrebúvajú predajne ATP. Cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR) je centrálna kináza, ktorá stimuluje rast buniek. AMPK inhibuje mTOR deaktiváciou Raptor, proteínu, ktorý vytvára komplexy s mTOR, aby sa aktivovala translácia proteínu a bunkový rast.25 AMPK navyše fosforyluje a aktivuje kinázu eukaryotického predlžovacieho faktora 2 (eEF2K), ktorá inhibuje predlžovanie proteínov.26
Aby bola k dispozícii energia, AMPK podporuje katabolizmus makromolekúl, zvyšuje využitie glukózy a mobilizuje zásoby lipidov. Deaktiváciou Raptora AMPK odstraňuje prirodzenú brzdu autofágie, procesu, pri ktorom sa bunkové zložky rozkladajú a recyklujú. S aktívnym Raptorom komplexy mTOR inhibujú autofágiu fosforyláciou Unc-51 Podobne ako kináza aktivujúca autofágiu 1 (ULK1).25 AMPK tiež priamo aktivuje ULK1, aby stimulovala autofágiu.27 Aby sa zvýšil vstup a využitie glukózy do buniek, AMPK stimuluje membránovú lokalizáciu glukózy transportéry GLUT1 a GLUT428 a stimuluje tok glukózy prostredníctvom glykolýzy aktiváciou enzýmu obmedzujúceho rýchlosť v glykolýze, fosfofruktokinázy-1.29 AMPK tiež aktivuje lipázy na uvoľnenie mastných kyselín zo zásob triglyceridov30 a indukuje import mastných kyselín do mitochondrií inaktiváciou malonylu- Produkcia CoA, čím sa zmierni inhibícia karnitín palmitoyltransferázy I (CPT1), enzýmu obmedzujúceho rýchlosť mitochondriálnej oxidácie mastných kyselín (obrázok 2).31
Nakoniec, AMPK hrá širokú úlohu pri udržiavaní mitochondriálnej homeostázy a optimalizácii oxidačnej fosforylácie, čo je najefektívnejší proces výroby energie v bunke. Predovšetkým AMPK stimuluje mitochondriálnu biogenézu prostredníctvom aktivácie PGC1 . AMPK fosforyluje aspoň dve jedinečné miesta PGC132 a tiež nepriamo aktivuje PGC1 prostredníctvom aktivácie SIRT1 a TFEB.18, 33 Ako je uvedené vyššie, AMPK uvoľňuje inhibíciu CPT1. To stimuluje transport mastných kyselín do mitochondrií, kde prechádzajú sekvenčnou oxidáciou, aby sa stali kritickými palivovými substrátmi pre Krebsov cyklus a elektrónový transportný reťazec (ETC).31 AMPK tiež moduluje mitochondriálnu dynamiku, koordinovaný proces, pri ktorom mitochondrie podstupujú cykly štiepenia. a fúzie na udržanie vhodnej veľkosti, tvaru a celkového zdravia. V prítomnosti ohromujúceho mitochondriálneho stresu normálny dynamický proces nemôže držať krok a mitochondrie podliehajú fragmentácii.34 AMPK aktivuje primárny receptor pre proteín podobný dynamínu (DRP1), základnú zložku mitochondriálneho štiepenia.35 Podobne, AMPK-aktivovaný Autofágová dráha ULK1 indukuje mitochondriálnu autofágiu – nazývanú mitofágia – na odstránenie poškodených mitochondrií.36 Stručne povedané, AMPK pôsobí ako skutočný strážca výdaja energie tým, že znižuje anabolizmus, zvyšuje katabolizmus paliva na generovanie energie a multidimenzionálne optimalizuje mitochondriálnu zdatnosť.
Pri ochorení obličiek sa ukázalo, že AMPK chráni pred fibrózou, diabetickým ochorením obličiek (DKD) a akútnym poškodením obličiek (AKI). Expresia AMPK zmiernila progresívnu renálnu fibrózu z diéty s vysokým obsahom tukov, starnutia, nefropatie kyseliny listovej a ureterálnej obštrukcie u myší. 37–40 Aktivácia AMPK tiež zoslabila diabetickú nefropatiu u myší a znížila expresiu génov fibrózy v podocytoch spojenú s hyperglykémiou.41, 42 Aktivácia AMPK znížila akútne tubulárne poškodenie u potkanov a myší vystavených cisplatine.43–45 Príprava buniek proximálneho tubulu a myší s aktivátormi AMPK znižovali závažnosť ischemického poškodenia obličiek.46 Prostredníctvom svojich širokých účinkov je aktivita AMPK vo všeobecnosti spojená so zlepšenými výsledkami po rôznych experimentálnych renálnych inzultoch. Aj keď sa tento prehľad zameriava na aktiváciu PGC1, ďalšie účinky riadené AMPK si tiež vyžadujú ďalšiu štúdiu ako potenciálne cesty na moduláciu ochorenia obličiek.
Sirtuíny
Sirtuíny sú triedou NAD plus konzumujúcich deacetyláz, ktoré vykazujú široké spektrum bunkových funkcií. Dva z najviac študovaných sirtuínov a dva najrelevantnejšie pre tento prehľad sú SIRT1 a SIRT3. SIRT1 sídli v jadre, kde reguluje aktivitu kľúčových transkripčných faktorov. Inhibíciou NFκB prostredníctvom deacetylácie SIRT1 znižuje TNF signalizáciu, čím má protizápalový účinok.47 SIRT1 tiež znižuje bunkovú starnutie, bunkovú smrť a náchylnosť na oxidačný stres deacetyláciou transkripčných faktorov p5348 a čelného boxu typu O (FoxO).49 SIRT1 stimuluje Expresia erytropoetínu ako odpoveď na hypoxiu reguláciou hypoxiou indukovateľného faktora-2 .50 Stimuluje tiež mitochondriálnu biogenézu deacetyláciou a aktiváciou PGC1 .51 (obrázok 2)SIRT3 sa nachádza v mitochondriálnej matrici, kde deacetyluje integrálne komplexy ETC, vrátane adenozíntrifosfát (ATP) syntázy, aby sa zvýšila produkcia ATP.52, 53 SIRT3 tiež znižuje oxidačný stres tým, že priamo viaže a mení funkciu mnohých mitochondriálnych enzýmov zapojených do produkcia alebo zachytávanie reaktívnych foriem kyslíka (ROS) vrátane -ketoglutarátdehydrogenázy (KGDH),54 elektrónovej flavoproteíndehydrogenázy (ETFDH),55 a superoxiddismutázy 2 (SOD2).8 Nakoniec, SIRT3 zvyšuje prísun mitochondriálneho paliva deacetyláciou acylu s dlhým reťazcom -koenzým A dehydrogenáza (LCAD), ktorý zvyšuje oxidáciu mastných kyselín.56 Možno je to užitočné zjednodušenie, SIRT1 vo všeobecnosti pôsobí proti stresu prostredníctvom protizápalových účinkov, ktoré tiež zvyšujú PGC1expresiu, zatiaľ čo SIRT3 pôsobí špecificky na zvýšenie mitochondriálnej funkcie a bunkového dýchania.
Rozsiahle štúdie objasnili ochrannú úlohu sirtuínov pri ochorení obličiek.57 Expresia SIRT1 aj SIRT3 bola znížená v starnúcich obličkách.58–60 Strata SIRT1 urýchlila glomerulosklerózu a albuminúriu u starnúcich myší,61 kým upregulácia bola spojená s dlhovekosťou.58– 62 SIRT1 zmiernil renálnu fibrózu u myší s ureterálnou obštrukciou63 a 5/6 nefrektómiou64, 65 kým SIRT3 zmiernil fibrózu spojenú s hypertenziou.66 V AKI sú sirtuíny downregulované neznámymi mechanizmami. Knokaut SIRT3 viedol k závažnejšiemu poškodeniu v modeli sepsy u myší.67 Experimentálne aktivácie SIRT1 chránili pred ischemicko-reperfúznym poškodením (IRI);68 Nadmerná expresia SIRT3 chránila pred AKI spojenou so sepsou;69 a nadmerná expresia SIRT1 alebo farmakologická aktivácia SIRT3 bola chránená proti poraneniu vyvolanému cisplatinou.70, 71 V ľudských glomerulách diabetes znížil SIRT1, čo zhoršilo albuminúriu a progresiu ochorenia u myší.72
Okrem SIRT1 a SIRT3 hrajú iné sirtuíny úlohu pri ochorení obličiek, aj keď možno nie v priamom súlade s PGC1. SIRT6 bol upregulovaný v myšom modeli fibrózy a inhibícia alebo genetický knockout viedli k závažnejšej fibróze73 a závažnejšiemu ochoreniu obličiek súvisiacemu s vekom.74 V bunkových modeloch SIRT6 interagoval s -catenínom, aby deacetyloval históny a zabránil expresii fibrogénneho génu.73 SIRT7 a SIRT5 nemusí byť renoprotektívny ako iné sirtuíny. Napríklad knockout SIRT7, ďalšej histónovej deacetylázy, viedol k zníženej expresii TNF a chránil pred AKI indukovanou cisplatinou. -oxidácia.76 V bunkových modeloch sa SIRT5 javil ako ochrannejší, keďže nadmerná expresia zmierňovala poškodenie cisplatinou.77 Rovnako ako v prípade AMPK je široká úloha sirtuínov pri hľadaní renálnych terapií aktívnou oblasťou štúdie.
PGC1 a ochorenie obličiek
V obličkách je PGC1 vysoko exprimovaný v obličkovej kôre a kortikomedulárnom spojení, oblastiach, kde je bunkové dýchanie najvyššie.78 PGC1 bol široko študovaný ako súčasť širšieho úsilia o pochopenie úlohy mitochondriálneho zdravia pri získaných ochoreniach obličiek. Abnormálne vyzerajúce mitochondrie sú spojené s poškodením ľudských obličiek už od skorých štúdií elektrónovej mikroskopie zo 70. rokov 20. storočia.79 Novšie štúdie ukázali, že v bunkách obličkových tubulov pretrvávajúcich AKI sa vyvíja mitochondriálna dysfunkcia s menej účinnou spotrebou kyslíka,80 akumuláciou mastných kyselín,81 narušené biosyntézy NAD plus,82 znížili mitochondriálnu biogenézu a posun mitochondriálnej dynamiky smerom od fúzovaného stavu. Každá z týchto zmien zmenšuje zdravú zásobu mitochondrií nevyhnutnú pre normálne zdravie a funkciu obličiek.83 Rastúce množstvo literatúry preukázalo, že PGC1 môže hrať významnú úlohu pri zmierňovaní nielen AKI, ale aj glomerulárnej obličkovej choroby a renálnej fibrózy.
PGC1 a akútne poškodenie obličiek
V obličkách sú renálne tubulárne bunky najpočetnejšie v mitochondriách, najviac oxidačné a najviac postihnuté AKI. Mitochondriálna dysfunkcia spojená s AKI však nie je len dôsledkom zníženého prietoku krvi obličkami a dodávky kyslíka; v skutočnosti sa zdá, že hladiny kyslíka v tkanivách sa nemenia ani v prípade zníženého prísunu kyslíka.78 Mitochondriálny bazén „ochorie“ v reakcii na ischemický, zápalový alebo toxický stres. Identifikácia mechanizmov, ktorými sú mitochondrie ovplyvnené AKI, môže viesť k stratégiám, ktoré optimalizujú zdravie renálneho mitochondriálneho fondu na prevenciu a boj proti AKI.
Takmer každý aspekt mitochondriálnej funkcie je v AKI narušený bez ohľadu na etiológiu (obrázok 3). Mitochondriálny opuch je skorým znakom ľudskej renálnej ischémie, aj keď sa AKI nevyskytuje;84 ide o bežný nález v experimentálnych modeloch AKI a považuje sa za štrukturálny dôkaz mitochondriálnej depolarizácie a dysfunkcie.85, 86 Toxický, zápalový , a ischemické formy AKI majú za následok kortikálnu akumuláciu triglyceridov, ktoré sa môžu peroxidovať a ďalej zhoršovať poškodenie obličiek.87, 88 Dynamika mitochondrií je tiež zmenená AKI, čo má za následok zníženú fúziu, zvýšenú fragmentáciu, zvýšené uvoľňovanie cytochrómu C a ROS, a zvýšenú apoptózu.45, 71, 89 Zásahy, ktoré posúvajú mitochondriálnu dynamiku preč od fragmentácie, či už vo veľkej miere aktiváciou SIRT1 alebo špecificky potlačením štiepneho mediátora DRP1, ukázali, že znižujú závažnosť AKI.71, 90 Bunkové dýchanie je tiež výrazne narušená AKI so zníženou spotrebou kyslíka, zníženou expresiou zložiek ETC vrátane ATP syntázy, depolarizáciou mitochondriálnej membrány, zníženými hladinami mitochondriálneho NAD plus a zníženou produkciou ATP.10, 78, 91, 92
Dôkazy z modelov IRI a sepsy ukázali, že poškodenie mitochondriálneho zdravia viedlo k posunu produkcie energie z oxidatívnej fosforylácie na glykolýzu v tubulárnych epiteliálnych bunkách, čo zhoršilo poškodenie, hoci spúšťacie mechanizmy tohto posunu neboli objasnené.93, 94 Bunky, ktoré sa presunuli späť do oxidačné dýchanie sa nakoniec obnovilo, zatiaľ čo tie, ktoré nedokázali obnoviť oxidačnú fosforyláciu, atrofovali a prispeli k rozvoju fibrózy.94 Inhibícia glykolytického posunu pomocou 2-deoxyglukózy (2DG) v bunkách viedla k zlepšeniu mitochondriálnej funkcie,93 zatiaľ čo inhibícia posledného kroku glykolýza prostredníctvom renálneho tubulárneho špecifického knockoutu PKM2 viedla k rezistencii voči IRI.95 Ukázalo sa, že iné zásahy, ktoré chránia potenciál mitochondriálnej membrány, zachovávajú ATP syntázu a produkciu ATP, alebo dopĺňajú hladiny NAD plus, zmierňujú poškodenie obličiek. 10, 96, 97
PGC1, spolu s jeho downstream cieľovými génmi, sú široko hlásené ako downregulované v AKI.10, 78, 98–100 V modeli septických myší bola potlačená ako expresia samotného PGC1, tak aj expresia downstream ETC komponentov a oxidačných enzýmov. priamo úmerné závažnosti poškodenia obličiek. Navyše, hladiny transkriptu PGC1 a jeho cieľov sa odrazili po vyriešení poranenia.78 PGC1 knockout myši boli náchylnejšie na AKI zo sepsy, kyseliny listovej a cisplatiny11, 78, 99, zatiaľ čo myši s nadmernou expresiou PGC1 špecifickou pre obličkové tubuly boli odolnejšie voči IRI a cisplatinou indukované AKI.10, 11 Modulácia upstream regulátorov PGC1 preukázala podobné účinky: AICAR a resveratrol – v uvedenom poradí, malomolekulárne aktivátory AMPK a sirtuínov – znížili závažnosť cisplatinového AKI a renálneho ischemického poškodenia44, 101–103 Je zaujímavé, že nadmerná expresia PGC1 sa môže stať škodlivým v AKI, keď sú inhibované jeho downstream mediátory, potenciálne prostredníctvom oxidačných voľných radikálov a iných toxických účinkov rozšírenej populácie poškodených mitochondrií. Napríklad inhibícia lyzozómov chlorochínom a tým inhibícia pozitívneho účinku PGC1 na indukciu mitofágie nielenže eliminovala ochranný účinok PGC1, ale urobila nadmernú expresiu PGC1 toxickou so zhoršenou nefrotoxicitou vyvolanou cisplatinou a zvýšeným oxidačným stresom.11
O mechanizmoch, ktoré spájajú supresiu AKI a PGC1, je stále čo učiť. Je dobre známe, že sirtuíny môžu byť downregulované v AKI;67 a tiež, že biosyntéza NAD plus, nevyhnutného kofaktora pre funkciu sirtuínu, je znížená v AKI.10, 82 Existuje tiež dôkaz, že zápalové dráhy spojené s TLR4, IL{{ 5}}, NKK a ERK1/2 – z ktorých všetky inhibujú PGC1 – sú v AKI upregulované; blokovanie týchto zápalových dráh buď geneticky alebo farmakologickým zacielením môže chrániť hladiny PGC1 a zmierniť poškodenie obličiek na zvieracích modeloch.16, 98, 104 Ďalšie objasnenie komplexnej súhry regulátorov a efektorov PGC1 bude prvoradé pre vývoj cielených AKI terapií.
PGC1 a glomerulárna choroba
Zatiaľ čo in situ hybridizačné zobrazovanie neukazuje silnú lokalizáciu PGC1 do glomerulu, 78 viaceré štúdie načrtli dôležitú úlohu tohto transkripčného koaktivátora pri udržiavaní glomerulárneho zdravia. Táto úloha bola najlepšie študovaná cez šošovku DKD.105 (obrázok 4) Metabolomický odber ľudských obličiek ukázal panel rôzne bohatých metabolitov, ktoré implikovali potlačenie mitochondriálnej aktivity v obličkách diabetika. Podobne renálna kôra pacientov s DKD vykazovala zníženú expresiu PGC1 .106 Je to prinajmenšom čiastočne spôsobené znížením regulácie kľúčových regulátorov PGC1 vrátane sirtuínov72, 107 a FoxO1.108 V skutočnosti existujú dôkazy, že schopnosť podocytu regulovať mitochondriálnu biogenézu je pri cukrovke narušená. Sekvenovanie RNA glomerulov odhalilo, že dlhá nekódujúca RNA (lncRNA) nazývaná gén 1 regulovaný taurínom (Tug1) je v diabetických glomeruloch znížená. Potom sa ukázalo, že Tug1 sa viaže upstream od lokusu PPARGC1A na zvýšenie expresie PGC1. Okrem toho Tug1 interagoval s PGC1, aby ďalej zvýšil expresiu PGC1. Podocytovo špecifická nadmerná expresia Tug1 u diabetických myší viedla k zvýšenej expresii PGC1, zlepšeniu histológie spojenej s hyperglykémiou a zníženiu albuminúrie.109 Ďalšia štúdia ukázala, že diabetické aberácie v glykolytickej dráhe ovplyvnili PGC1 klinicky významným spôsobom. Proteomická analýza vypreparovaných glomerulov od diabetických ľudí s ochorením obličiek a bez ochorenia obličiek ukázala, že diabetickí pacienti bez ochorenia obličiek mali zvýšenú aktivitu metabolických dráh. Konkrétne, PKM2, konečný enzým glykolytickej dráhy, bol upregulovaný. Ukázalo sa, že hyperglykémia znižuje PKM2, zatiaľ čo u podocytovo špecifických PKM2 knock-out myší sa vyvinula horšia nefropatia. Je zaujímavé, že aktivátor PKM2 s malou molekulou viedol k zvýšenej expresii PGC1 a zvráteniu metabolických abnormalít vyvolaných hyperglykémiou a mitochondriálnej dysfunkcie.19
Downregulácia PGC1 pri hyperglykémii viedla k zhoršenej mitochondriálnej dynamike so zvýšenou fragmentáciou mitochondrií a zhoršeným bunkovým dýchaním.110 Zvýšenie PGC1 prostredníctvom nadmernej expresie alebo farmakologickej stimulácie SIRT1 znížilo albuminúriu u diabetických myší a chránilo podocyty pred znížením aktivity respiračného komplexu sprostredkovaným glukózou, zmeny v mitochondriálny membránový potenciál a narušená autofágia. 72, 107, 111, 112 Nadmerná expresia cieľov PGC1 s použitím agonistu PPAR, rosiglitazónu, chránia obličky diabetických myší a kultivované podocyty proti oxidačnému poškodeniu a glomeruloskleróze. Analogicky stimulácia metformínom alebo AICAR (obe aktivujú AMPK) alebo resveratrolom znížila renálnu expresiu profibrotického TGF 1 a alfa-aktínu hladkého svalstva (SMA).91, 92, 111, 112 Existujú aj dôkazy od diabetických potkanov a kultivované podocyty, že expresia PGC1 podporovala expresiu kľúčových génov podocytov, nefrínu a podokalyxínu, ktoré udržiavajú integritu filtračnej bariéry.107, 113 V myšom modeli diabetu 2. typu viedla hyperglykémia aj k akumulácii lipidov v obličkách diabetika114 s výslednou lipotoxicitou a oxidačný stres, ktorý je dlho spojený s progresiou DKD.115 Diabetické myši, ktoré dostávali fenofibrát, agonistu PPAR, vykazovali zvýšenú expresiu cieľových génov AMPK, PGC1 a PGC1; tieto zmeny súviseli so zníženou albuminúriou, akumuláciou mastných kyselín v obličkách, mezangiálnou expanziou a zápalovým infiltrátom.114 Mimo DKD je potenciálne ochranná úloha PGC1 pri nefrotickom syndróme vzrušujúcou novou príležitosťou, ktorá sa len začína skúmať. U potkanov liečba pioglitazónom v modeli FSGS chránila pred glomerulosklerózou.116 A ako sa uvádza v štúdiách hyperglykémie, aktivácia dráhy PGC1 znížila proteinúriu so zvýšenou expresiou nefrínu a synaptopodínu na myšom modeli akútneho nefrotického syndrómu.117 Najsľubnejšie údaje týkajúce sa PGC1 cieľové gény zlepšujúce nefrózu pochádzajú zo skúšok agonistov PPAR u pacientov s nefrotickým syndrómom. V štúdii fázy I s rosiglitazónom malo päť z jedenástich pacientov s primárnou fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou (FSGS) oneskorené zhoršenie funkcie obličiek počas 16-mesačného obdobia sledovania v porovnaní s trendmi pred liečbou.118 Nedávno objavujú sa série prípadov detí s nefrotickým syndrómom rezistentným na steroidy, ktorých ochorenie reagovalo na liečbu pioglitazónom.119 So zreteľom na údaje o DKD a nefrotickom syndróme bol vytvorený myšací model nadmernej expresie PGC1 špecifickej pre podocyty. Prekvapivo nadmerná expresia PGC1 viedla k albuminúrii, azotémii a histológii v súlade s kolapsom FSGS, ktorý reagoval na dávku génu. Nadmerná expresia PGC1 tiež zmenila energetickú preferenciu podocytov z glukózy na oxidáciu mastných kyselín.120 Nie je jasné, prečo nepriama stimulácia PGC1 prostredníctvom aktivácie upstream regulátorov alebo agonizmu PGC1 downstream cieľa, PPAR, chráni zdravie podocytov, zatiaľ čo priama transgénna nadmerná expresia je škodlivá . Stále sa treba veľa naučiť, ale existujú nádejné signály, že aspoň určité ciele v dráhe PGC1 sú sľubné pre glomerulárne cielené terapie.
Viac informácií: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
