Zameranie na prechodový pór mitochondriálnej permeability, aby sa zabránilo poškodeniu buniek súvisiacemu s vekom a neurodegenerácii, časť 2

Uvoľňovanie ROS indukované ROS sa pozoruje počas starnutia a po poranení. Zápal, proces typicky spojený s poranením, vyvoláva extracelulárnu acidifikáciu [57]. Toto okyslenie môže následne viesť k zvýšenej produkcii ROS v bunke [58].

Zápal je prirodzenou reakciou ľudského tela, ale ak sa vyskytuje nadmerne, môže sa stať zdravotným rizikom. Nedávne štúdie ukázali, že zápal ovplyvňuje nielen zdravie tela, ale môže poškodiť aj náš mozog, čo nepriaznivo ovplyvňuje pamäť a schopnosť myslenia. Tu sa však zameriame na pozitívnu stránku a rozoberieme zápal a spôsoby ochrany pamäte.

Po prvé, niektoré štúdie ukázali, že niektoré zdravé životné štýly môžu znížiť rozsah chronického zápalu. Napríklad konzumácia potravín bohatých na antioxidanty a protizápalové prvky, ako sú ryby, orechy, ovocie a zelenina, môže znížiť zápal a pomôcť udržať zdravie nervového systému. Je tiež užitočné vyhnúť sa nadmernému obsahu tukov a cukru v strave, pretože tieto potraviny môžu zhoršiť zápalovú reakciu.

Po druhé, pre tých, ktorí sú už postihnutí určitými chorobami, môžu byť pomocnou liečbou lieky, ktoré zmierňujú zápal. Napríklad sa ukázalo, že nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) znižujú bolesť a zápal a môžu znižovať neurodegeneráciu spojenú s Alzheimerovou chorobou. Treba však poznamenať, že tieto lieky je potrebné užívať pod vedením lekára.

Napokon, pravidelné cvičebné aktivity sú tiež dôležitým spôsobom na udržanie zdravia mozgu. Cvičenie môže znížiť zápal v tele, podporiť zdravie nervového systému a zlepšiť pamäť a kognitívne schopnosti. Či už cvičíte svoje obľúbené športy, alebo chodíte, beháte, bicyklujete atď., je prospešné chrániť pamäť a zdravie mozgu.

Vo všeobecnosti existuje určitá korelácia medzi zápalom a pamäťou, ale môžeme znížiť zápalové reakcie prostredníctvom zdravých životných návykov, chrániť zdravie nášho mozgu a zlepšiť pamäť a schopnosť myslenia. Aj to je pozitívny a zdravý postoj k životu. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidáciu a zápal v mozgu, čím chráni zdravie nervovej sústavy. systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónovej siete. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

Zvýšená produkcia ROS v bunke podnecuje uvoľňovanie ROS z matrice mitochondrií [9], konkrétne pomocou mPTP [59]. Zápal teda môže účinne zmeniť funkciu pórov zvýšením PT.

Tieto účinky sa však neobmedzujú len na zápal. Ischémia je tiež známa tým, že znižuje extracelulárne pH [60], čím sa spúšťa rovnaká dráha stimulujúca ROS opísaná vyššie, v ktorej uvoľňovanie mROS ďalej stimuluje produkciu ROS, čo vedie k mechanizmu pozitívnej spätnej väzby, normálna funkcia pórov je narušená [8].

Intracelulárne pH, podobne ako extracelulárne pH, hrá úlohu pri interakcii medzi zápalom, ischémiou a aktiváciou mPTP. Kerr a kol. [61] použili 2-deoxy-d-[3H]glukózové (2-DG)mitochondriálne zachytenie, aby ukázali, že zotavenie sŕdc potkanov perfundovaných Langendorffom z ischémie je sprevádzané zvratom mitochondriálneho PT [61] .

Toto spojenie závisí od pyruvátu, o ktorom sa predpokladá, že inhibuje PTP znížením intracelulárneho pH. Priaznivé účinky inhibície mPTP zahŕňali obnovenie tlaku v ľavej komore [61].

Pri zvažovaní výsledkov ich štúdie je zrejmé, že funkcia mPTP je zmenená pri ischemickom poškodení, konkrétne použitím zvýšenej permeability. Napriek tomu je to rovnaká zmena zvýšenej permeability, ktorá ďalej stimuluje poškodenie, čo dokazujú priaznivé účinky pozorované pri inhibícii mPTP.

Ochranné účinky inhibície mPTP ďalej dokazuje inhibícia výmenníka Na(+)-H(+)-1 (NHE-1). Inhibícia NHE-1 v srdciach podrobených ischémii/reperfúzii použitím rovnakej 2-metódy DG mitochondriálneho zachytenia opísanej vyššie je spojená s oslabením otvárania mPTP [62]. Priaznivé účinky mPTPattenuation tiež zahŕňali obnovenie tlaku v ľavej komore [62].

Starostlivá analýza týchto štúdií ukazuje, že zvýšená PT sa pozoruje pri poranení, inhibícia mPTP môže viesť k zníženiu PT a znížená PT môže zlepšiť srdcovú funkciu.

Obrázok 2: K produkcii ROS prispievajú všetky nasledujúce faktory: fyziologické starnutie, poranenie, ischémia, PD a AD. Poranenie, ischémia, PD a AD to robia pomocou vyvolania zápalu. Extracelulárna acidifikácia je patologický účinok zápalu.

Zníženie extracelulárneho pH vedie k zvýšenej produkcii ROS v bunke, čo zase podnecuje DDR. Starnutie má za následok oxidačné poškodenie buď mtDNA alebo elektrónových transportných komplexov.

To podnecuje chybnú produkciu mROS. Po uvoľnení ROS indukovanom ROS môže ROS poškodiť jadrovú DNA a opäť vyvolať DDR. Výsledkom DDR sú proapoptotické dráhy, ktoré indukujú otvorenie mPTP a ďalšie uvoľňovanie mROS.

Spustí sa mechanizmus pozitívnej spätnej väzby, v ktorom otvory mPTP umožňujú uvoľnenie mROS, ktoré spúšťa DDR. Simultánne s proapoptickým mechanizmom sú ochranné dráhy závislé od NAD+-.

Najmä SIRT3 pôsobí ako inhibítor uvoľňovania mROS. Je dôležité poznamenať, že tieto mechanizmy sú protichodné a po vyčerpaní NAD + proapoptotické dráhy diktujú uvoľňovanie mROS, pretože ochranné dráhy nie sú schopné vykonávať svoju funkciu.

Produkcia ROS v bunke vedie k otvoreniu mPTP a následnému vydaniu macOS. Predpokladá sa, že vonkajší membránový aniónový kanál, VDAC, hrá úlohu pri uvoľňovaní ROS z intramembranózneho priestoru mitochondrií [63].

ROS, ktoré uvoľňuje VDAC, zahŕňa superoxid a H2O2, pretože obe sú dostatočne malé (menej ako 1500 kDa) na to, aby prešli kanálom [64]. Keď sa ROS uvoľní do cytosólu, poškodí jadrovú DNA [11] a spustí reakciu na poškodenie DNA (DDR). DDR indukuje proapoptickú signalizáciu v postmitotických dráhach[12] aj ochranných dráhach [11] (obrázok 2).

Proapoptotické signály zahŕňajú p53, ktorý sa zameriava na mitochondriálnu matricu, a p66Shc, ktorý sa zameriava na medzimembránový priestor. p66Shc indukuje apoptózu špecificky pomocou generovania H2O2.

H2O2 reaguje s cytochrómom c a indukuje oxidáciu mPTP, čo vedie k opuchu mitochondrií a nakoniec k aktivácii mPTP [54–56]. Zvýšenie produkcie ROS vnímané ako vedľajší produkt starnutia teda iniciuje otvorenie mPTP, ale otvorenie mPTP vedie k ďalšej produkcii ROS (H2O2) prostredníctvom proapoptotických signálov.

Tento mechanizmus pozitívnej spätnej väzby je prostriedkom, ktorým pokračujúce ich otváranie PTP vedie k deštrukcii membránového potenciálu, opuchu a prasknutiu vonkajšej mitochondriálnej membrány.

mPTP zhoršuje účinky starnutia, pretože prasknutie vonkajšej mitochondriálnej membrány vedie k uvoľneniu ROS, Ca{0}} a ďalších metabolitov, ktoré môžu následne vyvolať oxidačné poškodenie proteínov, transportérov a jadrovej DNA, čo v konečnom dôsledku naruší bunkovú homeostázu [ 9, 50].

Frekvencia otvárania mPTP sa ďalej zvyšuje preťažením Ca2+ v matrici [49, 50, 65] Koncentrácia Ca{4}} v mitochondriách je riadená hladinami cytosolického Ca2+a sprostredkovaná Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

Je známe, že starnutie narúša homeostázu Ca{0}} [68, 69] a interferuje s interakciou medzi ER a mitochondriami[70]. Narušenie homeostázy Ca2+ sa považuje za produkt oxidačného poškodenia transportérov Ca2+, čo zvyšuje únik Ca2+ do cytosolu a následne zvyšuje preťaženie Ca2+ mitochondrie [71, 72] (obrázok 3).

Keďže oxidačné poškodenie transportérov Ca2+ je produktom zvýšených hladín ROS, pokračujúce otváranie mPTP by viedlo k ďalšiemu poškodeniu, ktoré by najskôr iniciovalo starnutie buniek. Okrem poškodených Ca2+ transportérov priamy prenos vápnika z ER do mitochondrií zvyšuje preťaženie Ca2+ v matrici [73].

Aby sa zabránilo preťaženiu vápnikom v dôsledku otvorenia mPTP, MICU1, podjednotka MCU, obmedzuje akumuláciu vápnika v matrici, pretože udržuje prah pre príjem vápnika [66, 74].

Vo starých bunkách však cytosolový voľný vápnik často prekračuje prahovú hodnotu MICU1 pre absorpciu vápnika, zatiaľ čo prah vápnika kontrolujúci aktiváciu mPTP je nižší ako normálny prah [75].

To by naznačovalo, že vo starých bunkách je potrebné pozorovať viac otvorov mPTP vyvolaných Ca2+-.

Keďže uvoľňovanie ROS môže viesť k oxidačnému poškodeniu prenášačov Ca2+ a následne k preťaženiu Ca{1}}, zvýšená citlivosť na mPTP s vekom môže byť vnímaná ako vedľajší produkt preťaženia Ca2+ a uvoľňovania ROS. Okrem toho otvorenie mPTP možno považovať za kľúčovú hnaciu silu procesov (oxidačné poškodenie transportérov Ca2+ atď.), ktoré sa prvýkrát spustili starnutím.

Obrázok 3: Komponenty mPTP sú veľmi kontroverzné. Napriek tomu sú CyPD a kontroverzná F1F0 (F)-ATP syntáza zobrazené ako zložky pórov.

Hoci sa VDAC nepovažuje za súčasť mPTP, predpokladá sa, že spôsob, akým sa mROS, Ca{0}} atď. presúvajú z medzimembránového priestoru do cytosólu. Uvoľňovanie mROS cez mPTP vedie k poškodeniu transportéra DNA a Ca2+.

Poškodenie DNA indukuje reakciu DDR alebo poškodenie DNA. DDR následne indukuje proapoptotické signály aj ochranné dráhy. Proapoptotické signály regrutujú p53 a p66Shc, ktoré pôsobia na mPTP (p53 špecificky interaguje s CypD a p66Shc sa zameriava na medzimembránový priestor generujúci ROS), aby ďalej indukovali otvorenie mPTP.

Oxidačné poškodenie transportérov Ca2+ môže viesť k preťaženiu vápnikom a následnému zvýšenému otvoreniu mPTP. Najmä MCU môže byť ovplyvnená oxidačným poškodením, čo vedie k narušeniu hladín mitochondriálneho Ca2+.

Ochranné dráhy, ako je PARP1, pomáhajú pri oprave DNA a SIRT3 inhibuje produkciu mROS. Keď dôjde k ďalšiemu oxidačnému poškodeniu DNA, obe ochranné cesty naďalej využívajú NAD+.

Výsledkom môže byť vyčerpanie NAD+, čo vedie k inaktivácii ochranných ciest. Na druhej strane, proapoptotické signály zostávajú nenapadnuté a otváranie mPTP sa stáva častejšie.

1.3. Ochranné cesty zahŕňajúce PARP1 a SIRT3 môžu brániť otvoreniu mPTP.

Hoci starnutie môže zvýšiť produkciu ROS, ROS nie vždy vyvolávajú škodlivé účinky. Je to preto, že existujú ochranné cesty, ktoré bránia oxidačnému poškodeniu ROS.

Preto kvôli duálnej povahe ROS, ktorá môže mať ochranné aj škodlivé účinky, je potrebné riešiť súhru medzi oboma, aby sa preskúmali celkové účinky otvorenia mPTP.

Predtým, ako bude možné diskutovať o súhre v súvislosti so starnutím, je potrebné preskúmať ochranné dráhy stimulované mROS, ktoré existujú na udržanie bunkovej homeostázy.

Jedna z najdôležitejších dráh začína intranukleárnym proteínom PARP1. Keď je DNA poškodená oxidačným stresom, PARP1 opravuje DNA spôsobom, ktorý je závislý od NAD+ [76].

V spojení s PARP1 fungujú sirtuíny, ktoré sú podobne klasifikované ako NAD-dependentné deacetylázy [77]. Predpokladá sa, že SIRT3 hrá obzvlášť dôležitú úlohu pri inhibícii produkcie ROS a aktivácii mPTP v kmeňových bunkách [78].

Prostredníctvom metabolického preprogramovania sa navrhuje, aby SIRT3 efektívne zvýšil účinný transport elektrónov preč od katabolizmu sacharidov, čo vedie k zníženej produkcii ROS [79, 80]. Pretože je teda produkcia ROS znížená a aktivácia mPTP je inhibovaná, vyššie uvedené ochranné cesty antagonizujú mPTP pred exacerbáciou procesov iniciovaných starnutím.

S ohľadom na túto skutočnosť je jasné, že akákoľvek regulácia vyššie opísaných ochranných ciest prostredníctvom vyčerpania NAD + by viedla k dominancii otvorov mPTP a následnej pozitívnej spätnej väzbe, pokiaľ ide o uvoľňovanie a produkciu mROS.

S postupujúcim starnutím vedie deplécia NAD+, otvorenie mPTP a produkcia a uvoľňovanie mROS k poškodeniu DNA. Ochranné dráhy uvedené vyššie, ako aj aktivácia nukleárneho faktora erytroidného 2-faktora 2 (Nrf2), sa spúšťajú, aby pôsobili proti oxidácii. poškodenie; avšak pokračujúca aktivácia týchto dráh vedie k vyčerpaniu NAD+.

Pretože obe ochranné dráhy PARP1 a sirtuínu sú závislé od NAD+, už nie sú schopné vykonávať svoju funkciu ako inhibítor otvárania mPTP a následného uvoľňovania a produkcie mROS [81, 82].

V konečnom dôsledku postupuje starnutie, oxidačné poškodenie jadrovej DNA vedie k aktivácii ochranných dráh, čo následne vedie k vyčerpaniu NAD+. Bez NAD+ nie sú ochranné dráhy zahŕňajúce PARP1 a SIRT3 schopné vykonávať svoju funkciu ako inhibítor otvárania mPTP.

V dôsledku toho môže mPTP účinne zhoršiť procesy iniciované starnutím.

For more information:1950477648nn@gmail.com