Účinky Ludwigie Octovalvis proti starnutiu na myši Drosophila Melanogaster a SAMP8, časť 2

Chemické zloženie LOE

Na identifikáciu mechanizmov, ktorými LOE indukuje predĺženie životnosti múch, sa chemické zloženie LOE analyzovalo pomocou GC-MS. V celkovom iónovom chromatograme (obr. 4) bolo pozorovaných 17 hlavných píkov a boli identifikované ako známe zlúčeniny uvedené v tabuľke 2.

Glykozid cistanche môže tiež zvýšiť aktivitu SOD v tkanivách srdca a pečene a výrazne znížiť obsah lipofuscínu a MDA v každom tkanive, účinne zachytáva rôzne reaktívne kyslíkové radikály (OH-, H₂O₂ atď.) a chráni pred poškodením DNA. OH-radikálmi. Cystanche fenyletanoidové glykozidy majú silnú schopnosť zachytávať voľné radikály, vyššiu redukčnú schopnosť ako vitamín C, zlepšujú aktivitu SOD v suspenzii spermií, znižujú obsah MDA a majú určitý ochranný účinok na funkciu membrány spermií. Polysacharidy Cistanche môžu zvýšiť aktivitu SOD a GSH-Px v erytrocytoch a pľúcnych tkanivách experimentálne starnúcich myší spôsobenú D-galaktózou, ako aj znížiť obsah MDA a kolagénu v pľúcach a plazme a zvýšiť obsah elastínu. dobrý čistiaci účinok na DPPH, predĺženie doby hypoxie u starnúcich myší, zlepšenie aktivity SOD v sére a oddialenie fyziologickej degenerácie pľúc u experimentálne starnúcich myší Experimenty ukázali, že pri bunkovej morfologickej degenerácii má Cistanche dobrú antioxidačnú schopnosť a má potenciál byť liekom na prevenciu a liečbu chorôb starnutia kože. Zároveň má echinakozid v Cistanche významnú schopnosť vychytávať voľné radikály DPPH a dokáže vychytávať reaktívne formy kyslíka, predchádzať voľným radikálom vyvolanej degradácii kolagénu a má tiež dobrý reparačný účinok na poškodenie aniónom voľných radikálov tymínu.

Kliknite na Chemický sklad Cistanche

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

LOE zmierňuje akútne oxidačné poškodenie

Keďže oxidačný stres je najobľúbenejšou teóriou na vysvetlenie toho, ako dochádza k starnutiu na molekulárnej úrovni, rozhodli sme sa preskúmať aktivitu LOE na zachytávanie radikálov DPPH ako kritický indikátor jeho antioxidačnej kapacity. V našich testoch mal LOE silnú aktivitu zachytávania radikálov DPPH (IC50 3,15 ug/ml), medzi aktivitou kyseliny askorbovej (IC50 1,31 ug/ml) a aktivitou resveratrolu ( IC50 7.86 ug/ml), ktoré boli použité ako kontroly (obr. 5a). Avšak aktivity zachytávajúce DPPH radikály dvoch najrozšírenejších zlúčenín identifikovaných v LOE, sitosterolu a skvalénu, boli detegované len v minimálnych hladinách (obr. 5a). Antioxidačnú kapacitu LOE možno pripísať jeho zloženiu bohatému na antioxidanty, pretože v našom prípravku LOE bol prítomný vysoký obsah polyfenolov (146,3 ± 3,1 mg ekvivalentu kyseliny galovej na g suchej hmotnosti; tabuľka 3) a flavonoidy boli hlavná zložka medzi polyfenolmi (90,2 ± 2,6 mg ekvivalentu rutínu na g sušiny).

Preto sme ďalej testovali antioxidačné vlastnosti LOE vystavením 10-dňovej samičky CS múch ošetrených LOE parakvátu (metyl viologén, chemická látka, o ktorej je známe, že vytvára reaktívne formy kyslíka). Zistili sme, že muchy, ktoré dostávali suplementáciu LOE v potrave počas 10 dní, vykazovali zvýšenú odolnosť voči letalite vyvolanej parakvátom (obr. 5b). Tento výsledok bol ďalej potvrdený analýzou úrovní oxidačného poškodenia u múch, ktoré boli ošetrené paraquatom počas 12 hodín. Ako indikátor oxidačného poškodenia sme použili 4-hydroxynonenal (HNE), proteínový adukt generovaný z produktov oxidácie lipidov. Hoci suplementácia LOE nepreukázala žiadny vplyv na bazálnu hladinu HNE u 10-dňových múch, významne znížila akumuláciu HNE u múch liečených 20 mM paraquatom (obr. 5c).

-Sitosterol je hlavnou zložkou LOE, ktorá prispieva k predĺženiu životnosti

Ďalej sme skúmali účinky -sitosterolu a skvalénu na životnosť múch. Je zaujímavé, že - sitosterol indukoval predĺženie životnosti u samíc múch CS (obr. 6a) spôsobom závislým od dávky. Tento účinok na dlhovekosť sa však nepozoroval u samíc múch CS, ktoré dostávali rovnaké dávky skvalénu (obr. 6b).

Ukázalo sa, že dráha AMPK sprostredkováva predĺženie životnosti prostredníctvom DR u C. elegans (Apfeld a kol. 2004; Greer a kol. 2007) aj u múch (Stenesen a kol. 2013). Preto sme skúmali, či LOE a -sitosterol môžu regulovať dĺžku života moduláciou dráhy AMPK. Pomocou buniek Drosophila S2 sme zistili, že LOE a -sitosterol môžu významne zvýšiť fosforyláciu AMPK (obr. 6c). Podobné pozorovania sa uskutočnili, keď sa bunky udržiavali v podmienkach DR (0,5 x médium) (obr. 6c). Ak mal AMPK hlavnú úlohu v predĺžení života múch vyvolanom sitosterolom, strata AMPK by mala oslabiť účinok sitosterolu na dlhovekosť. Testovali sme túto hypotézu tým, že sme potlačili expresiu AMPK, konkrétne v tukových telách dospelých múch (obr. S1). Tukové teleso drozofily je ekvivalentom pečene a tukového tkaniva cicavcov a je zodpovedné za metabolizmus. Nadmerná expresia alebo knockdown AMPK v bunkách tukového tela bola spojená so zvýšenou alebo zníženou životnosťou múch (Stenesen et al. 2013). Skombinovali sme alelu UAS-AMPK.RNAi s RU486- indukovateľným GeneSwitch GAL4 pre tukové telo (S106-GAL4). Dospelé muchy nesúce vhodné genetické prvky boli náhodne rozdelené do potravín obsahujúcich RU486 (aktivačné činidlo pre ovládače GeneSwitch-Gal4) a/alebo sitosterol. Zistili sme, že predĺženie životnosti vyvolané sitosterolom nebolo pozorované, keď bola expresia AMPK špecificky znížená v tukovom tele dospelých múch (obr. 6d). Tieto údaje spolu naznačujú, že sitosterol odvodený od LOE môže modulovať dĺžku života, aspoň čiastočne, prostredníctvom aktivácie AMPK v tukovom tele dospelých múch.

Diskusia

Ovocné mušky majú relatívne krátku životnosť, ktorá sa pohybuje od niekoľkých týždňov do niekoľkých mesiacov, v závislosti od nutričných a iných podmienok prostredia. Napríklad zmenený príjem kalórií, podmienky párenia a okolitá teplota môžu výrazne zmeniť dĺžku života muchy (Bauer et al. 2004). V dobre definovaných podmienkach sme boli schopní preukázať, že potravinový doplnok LOE môže predĺžiť životnosť múch bez zjavného negatívneho kompromisu.

Vývoj DR mimetík sa stal novou oblasťou výskumu proti starnutiu. 2-Deoxyglukóza, inhibítor glykolýzy (Lane a kol. 1998) a metformín, ktorý stimuluje AMPK (Anisimov a kol. 2003), sú dve molekuly, ktoré sa v súčasnosti skúmajú ako mimetiká DR. Avšak dlhodobé podávanie 2- deoxyglukózy alebo metformínu môže vyvolať nežiaduce vedľajšie účinky, vrátane zlyhania srdca a laktátovej acidózy, čo z nich robí nepravdepodobných kandidátov na použitie ako mimetiká DR (Ingram a kol. 2004; Sinclair 2005). Muchy, ktoré dostávali metformín, tiež nepreukázali žiadny priaznivý účinok na predĺženie života (Slack et al. 2012). Alternatívnou možnosťou teda môžu byť polyfenoly rastlinného pôvodu, ako je resveratrol. Ukázalo sa, že resveratrol predlžuje životnosť kvasiniek, červov a múch napodobňovaním DR prostredníctvom cesty závislej od Sira (Wood et al. 2004). Hoci resveratrol nepredĺžil životnosť myší kŕmených ad libitum, zlepšil zdravie a prežitie obéznych myší kŕmených vysokokalorickou stravou (Baur et al. 2006; Pearson et al. 2008). Tieto výsledky naznačujú, že resveratrol môže zvýšiť odolnosť voči vysoko kaloricky vyvolanému stresu, čo je v súlade s výsledkami pozorovanými v štúdiách demonštrujúcich, že resveratrol poskytuje bunkovú ochranu pred stresmi vrátane oxidačného poškodenia (Araki et al. 2004) a gama žiarenia (Howitz et al. 2003).

Naše údaje naznačujú, že LOE môže pôsobiť čiastočne ako mimetikum DR. Zistili sme, že LOE významne predĺžil životnosť múch kŕmených vysokokalorickou stravou, ale nevykazoval žiadny aditívny účinok v podmienkach DR (obr. 1). LOE tiež zmiernil kognitívny pokles súvisiaci s vekom a udržiaval ho na úrovni podobnej úrovni pozorovanej u múch v podmienkach DR. Ukázali sme, že tieto účinky LOE podobné DR neboli spôsobené nižšou konzumáciou potravy vyvolanou LOE (obr. 2 a 3). Ani iné typické fyziologické zmeny spojené s DR, ako je znížená plodnosť samíc alebo zvýšená motorická aktivita, neboli pozorované u múch liečených LOE (obr. 2). Ukázalo sa, že DR zvyšuje mitochondriálnu aktivitu (Nisoli et al. 2005; Lopez-Lluch et al. 2006), ale odďaľuje alebo znižuje oxidačný stres a poškodenie u múch (Zheng et al. 2005), myší (Qiu et al. 2010 ), opice (Zainal et al. 2000) a ženy (Buchowski et al. 2012). Predpokladá sa, že tento pozorovaný efekt je efektom „mitohormézy“, hypotézou, že zvýšená mitochondriálna aktivita a produkcia ROS môžu spustiť program vnútornej obrany, čo vedie k zlepšenej odolnosti voči stresu a možno k predĺženiu životnosti (Schulz et al. 2007). Zistili sme, že LOE má silnú aktivitu zachytávania radikálov DPPH a že znižuje oxidačné poškodenie a letalitu múch vyvolané paraquatom (obr. 5), čo ďalej podporuje našu hypotézu, že LOE môže pôsobiť, aspoň čiastočne, ako mimetikum DR.

Naše chemické analýzy potvrdili, že LOE bol bohatým zdrojom antioxidantov, vrátane polyfenolových zlúčenín, fytosterolov a skvalénu (obr. 4 a tabuľka 2). Uvádza sa, že -sitosterol môže zvýšiť expresiu proteínov a antioxidačnú aktivitu mangánovej superoxiddismutázy prostredníctvom estrogén/fosfatidylinozitol 3-kinázy v makrofágoch (Vivancos a Moreno 2005). Ukázalo sa tiež, že suplementácia skvalénom v potrave zmierňuje oxidačné poškodenie súvisiace s vekom a udržiava energetický stav mitochondrií pečene u starých potkanov (Buddhan et al. 2007). Hoci -sitosterol a skvalén boli dve najrozšírenejšie zlúčeniny identifikované v LOE analýzami GC-MS, ani jedna nevykazovala v našom testovacom systéme zjavnú aktivitu zachytávania radikálov DPPH (obr. 5). Je možné, že antioxidačné aktivity LOE by mohli zahŕňať lapače voľných radikálov, ako sú polyfenolové zlúčeniny, zatiaľ čo sitosterol a skvalén môžu pôsobiť inými cestami, ako je uvedené vyššie. Ukázalo sa, že iné tradičné a integrujúce lekárske postupy, ako sú R. rosea a C. longa, predlžujú životnosť múch prostredníctvom dráh spojených s antioxidáciou a reguláciou známych génov súvisiacich so starnutím (Lee a kol. 2010; Schriner a kol. 2013, 2009). Rastlinné extrakty však zvyčajne obsahujú veľa zlúčenín, ktoré si na identifikáciu vyžadujú systematické biochemické analýzy. Mechanistická interpretácia je preto ťažká bez identifikácie čistej zlúčeniny. V tejto štúdii sme identifikovali -sitosterol ako hlavnú zložku, ktorá prispela k aktivite LOE predlžujúcej životnosť. Naše údaje naznačujú, že predĺženie životnosti vyvolané sitosterolom vyžaduje aktiváciu AMPK v tukovom tele dospelých múch. To je do značnej miery v súlade s predchádzajúcimi správami, ktoré dokazujú, že AMPK je hlavným senzorom živín a sprostredkúva predĺženie životnosti DR u C. elegans (Apfeld a kol. 2004; Greer a kol. 2007) a muchy (Stenesen a kol. 2013).

Je žiaduce, aby zásahy na dlhovekosť nielen predĺžili dĺžku života, ale aj oddialili nástup a chorobnosť chorôb súvisiacich s vekom, to znamená, že predĺžili dĺžku života aj dĺžku zdravia. Prekognitívne účinky LOE, ktoré popisujeme u múch a myší SAMP8, môžu byť tiež veľmi zaujímavé pre oblasť starnutia. Ukázalo sa, že myši SAMP8 vykazujú deficity súvisiace s vekom v retencii pamäti od veku 2 mesiacov, keď sa testovali úlohy pasívneho vyhýbania sa (Miyamoto et al. 1986). V teste vyhýbania sa šoku do nôh myši SAMP8 tiež vykazujú významné zhoršenie získavania a uchovávania pamäti od 6 do 9 mesiacov veku v porovnaní s mladými myšami SAMP8 (Flood a Morley 1993). Pomocou nového rozpoznávania objektov a úloh v bludisku so zvýšeným T sme mohli pozorovať jasné deficity súvisiace s vekom v uchovávaní pamäte medzi 3- a 8-mesačnými myšami SAMP8, hoci počas obdobia akvizície neboli žiadne rozdiely úloha vyvýšeného T bludiska (obr. 3). Tieto pozorovania sú ďalším dôkazom toho, že myši SAMP8 vykazujú skorý nástup kognitívnych deficitov súvisiacich s vekom a že poškodenie sa s vekom zhoršuje. Avšak dlhodobá liečba LOE (viac ako 5 mesiacov) u myší SAMP8 zmiernila pokles retencie pamäti súvisiaci s vekom bez ovplyvnenia fyzickej aktivity, príjmu potravy, spotreby vody alebo telesnej hmotnosti (obr. 3). Nepozorovali sme žiadne vedľajšie účinky u myší, ktoré dostávali 5-mesačnú liečbu LOE (nepublikované pozorovania). Tieto zistenia sú vo veľkej miere v súlade s nedávnou správou, ktorá dokazuje, že opakované podávanie L. octovalvis počas 28 dní myšiam (800 mg/kg≈2 400 ug/deň oproti 400 ug/deň použitým v našej štúdii) nespôsobilo letalitu ani toxikologické účinky (Kadum Yakob et al. 2012).

Stručne povedané, identifikovali sme LOE ako nový zásah proti starnutiu, ktorý je schopný predĺžiť životnosť múch a zmierniť kognitívny pokles súvisiaci s vekom u múch aj myší SAMP8. GC-MS a ďalšie biochemické analýzy naznačujú, že LOE môže uplatniť svoje účinky proti starnutiu zmiernením oxidačného poškodenia a aktiváciou dráh súvisiacich s AMPK.

Poďakovanie Radi by sme poďakovali Chuan-Hao Lai a Hao-Wei Wang (Hsiehyu Biotech Company Ltd.) a Shang-Tse Lee (Národná taiwanská univerzita) za ich technickú pomoc. Radi by sme poďakovali spoločnosti Fly Core na Taiwane za muškárske zásoby a činidlá. Pei-Yu Wang je čiastočne podporovaný Národnou vedeckou radou (NSC 98-2320-B-004-003-MY2 a NSC 100- 2311-B-002-017-MY3), Taiwan.

Referencie

1. Alcedo J, Kenyon C (2004) Regulácia dlhovekosti C. elegans špecifickými chuťovými a čuchovými neurónmi. Neurón 41(1):45–55

2. Anisimov V, Semenchenko A, Yashin A (2003) Inzulín a dlhovekosť: antidiabetické biguanidy ako geroprotektory. Biogerontology 4 (5): 297–307

3. Apfeld J, O'Connor G, McDonagh T, DiStefano PS, Curtis R (2004) AMP-aktivovaná proteínkináza AAK-2 spája hladiny energie a inzulínu podobné signály s dĺžkou života u C. elegans. Genes Dev 18(24):3004–3009

4. Araki T, Sasaki Y, Milbrandt J (2004) Zvýšená biosyntéza jadrovej NAD a aktivácia SIRT1 zabraňujú axonálnej degenerácii. Science 305(5686):1010–1013

5. Bauer JH, Goupil S, Garber GB, Helfand SL (2004) Zrýchlený test na identifikáciu zásahov predlžujúcich životnosť u Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 101(35):12980–12985

6. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu VV, Allard JS, Lopez-Lluch G, Lewis K, Pistell PJ, Poosala S, Becker KG, Boss O, Gwinn D, Wang M, Ramaswamy S, Fishbein KW, Spencer RG, Lakatta EG, Le Couteur D, Shaw RJ, Navas P, Puigserver P, Ingram DK, de Cabo R, Sinclair DA (2006) Resveratrol zlepšuje zdravie a prežitie myší na vysokej úrovni kalorická diéta. Príroda 444(7117): 337–342

7. Bishop NA, Guarente L (2007) Dva neuróny sprostredkúvajú dlhovekosť vyvolanú diétou u C. elegans. Príroda 447(7144): 545–549

8. Bonkowski MS, Rocha JS, Masternak MM, Al Regaiey KA, Bartke A (2006) Cielené narušenie receptora rastového hormónu interferuje s prospešnými účinkami obmedzenia kalórií. Proc Natl Acad Sci USA 103(20):7901–7905

9. Boyd O, Weng P, Sun X, Alberico T, Laslo M, Obenland DM, Kern B, Zou S (2011) Nektarinka podporuje dlhovekosť u Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med 50(11):1669–1678

10. Brand-Williams W, Cuvelier ME, Berset C (1995) Použitie metódy voľných radikálov na vyhodnotenie antioxidačnej aktivity. LWT Food Sci Technol 28(1):25–30

11. Buchowski MS, Hongu N, Acra S, Wang L, Warolin J, Roberts LJ II (2012) Vplyv mierneho kalorického obmedzenia na oxidačný stres u žien, randomizovaná štúdia. PLoS ONE 7(10):e47079

12. Buddhan S, Sivakumar R, Dhandapani N, Ganesan B, Anandan R (2007) Ochranný účinok doplnkov stravy skvalénom na mitochondriálnu funkciu v pečeni starých potkanov. Prostaglandíny Leukot Essent Mast Acids 76(6):349–355

13. Chan YC, Hosoda K, Tsai CJ, Yamamoto S, Wang MF (2006) Priaznivé účinky čaju na zníženie kognitívnych deficitov a morfologických zmien mozgu u myší s zrýchleným starnutím. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio) 52 (4): 266–273

14. Chang CI, Kuo CC, Chang JY, Kuo YH (2004) Tri nové triterpény oleanového typu z Ludwigia octovalvis s cytotoxickou aktivitou proti dvom ľudským rakovinovým bunkovým líniám. J Nat Prod 67(1):91-93

15. Chen CP, Lin CC, Namba T (1989) Skríning taiwanských surových liečiv na antibakteriálnu aktivitu proti Streptococcus mutans. J Ethnopharmacol 27(3):285-295

16. Choi JH, Kim D (2000) Účinky veku a obmedzenia stravy na dĺžku života a oxidačný stres myší SAMP8 s poruchami učenia a pamäti. J Nutr Health Ageing 4(3):182–186

17. Chou HJ, Lai DM, Huang CW, McLennan IS, Wang HD, Wang PY (2013) BMP4 je periférne odvodený faktor pre motorické neuróny a zoslabuje glutamátom indukovanú excitotoxicitu in vitro. PLoS ONE 8(3):e58441

18. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, Weindruch R (2009) Kalorické obmedzenie oneskoruje nástup ochorenia a mortalitu u opíc rhesus. Science 325(5937):201–204

19. Cruz-Morales SE, García-Saldívar NL, González-López MR, Castillo-Roberto G, Monroy J, Domínguez R (2008) Akútna reštrikcia zhoršuje pamäť vo zvýšenom T-bludisku (ETM) a modifikuje serotonergickú aktivitu v dorzolaterálnej oblasti striatum. Behav Brain Res 195 (1): 187–191

20. De-Mello N, Carobrez AP (2002) Zvýšené T-bludisko ako zvierací model pamäti: účinky skopolamínu. Behav Pharmacol 13(2):139-148

21. Flatt T, Min KJ, D'Alterio C, Villa-Cuesta E, Cumbers J, Lehmann R, Jones DL, Tatar M (2008) Drosophila zárodočná modulácia inzulínovej signalizácie a dĺžky života. Proc Natl Acad Sci USA 105(17):6368–6373

22. Flood JF, Morley JE (1992) Skorý nástup poškodenia averzívneho a apetitívneho učenia súvisiaceho s vekom u myši SAM-P/8. J Gerontol 47(2): B52–B59

23. Flood JF, Morley JE (1993) Zmeny súvisiace s vekom v akvizícii a retencii otrasov nôh u myši s akcelerovanou starnutím (SAM). Neurobiol Aging 14 (2): 153–157

24. Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI, Fraga CG (2010) Antioxidačné účinky flavonoidov: termodynamická a kinetická analýza. Arch Biochem Biophys 501 (1): 23–30

25. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A (2007) Dráha AMPKFOXO sprostredkuje dlhovekosť vyvolanú novým spôsobom obmedzenia stravy u C. elegans. Curr Biol 17(19):1646-1656

26. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, Lamming DW, Lavu S, Wood JG, Zipkin RE, Chung P, Kisielewski A, Zhang LL, Scherer B, Sinclair DA (2003) Malé molekulové aktivátory sirtuínov predlžujú životnosť Saccharomyces cerevisiae. Nature 425(6954):191–196

27. Hubbard BP, Gomes AP, Dai H, Li J, Case AW, Considine T, Riera TV, Lee JE, SY E, Lamming DW, Pentelute BL, Schuman ER, Stevens LA, Ling AJY, Armor SM, Michan S, Zhao H, Jiang Y, Sweitzer SM, Blum CA, Disch JS, Ng PY, Howitz KT, Rolo AP, Hamuro Y, Moss J, Perni RB, Ellis JL, Vlasuk GP, Sinclair DA (2013) Dôkaz spoločného mechanizmu Regulácia SIRT1 alosterickými aktivátormi. Science 339(6124):1216–1219

28. Ingram DK, Anson RM, De Cabo R, Mamczarz J, Zhu MIN, Mattison J, Lane MA, Roth GS (2004) Vývoj mimetík s obmedzením kalórií ako stratégie pre dlhovekosť. Ann NY Acad Sci 1019 (1): 412–423

29. Kadum Yakob H, Manaf Uyub A, Fariza Sulaiman S (2012) Toxikologické hodnotenie 80-percentného metanolového extraktu Ludwigia octovalvis (Jacq.) PH Listy havrana (Onagraceae) u myší BALB/c. J Ethnopharmacol 142(3):663-668

30. Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, ​​Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK (2005) Regulácia dĺžky replikatívneho života kvasiniek pomocou TOR a Sch9 v reakcii na živiny. Science 310(5751):1193–1196

31. Lane MA, Ingram DK, Roth GS (1998) 2-Kŕmenie deoxy-D-glukózou u potkanov napodobňuje fyziologické účinky obmedzenia kalórií. J Anti Aging Med 1(4):327-337

32. Lee KS, Lee BS, Semnani S, Avanesian A, Um CY, Jeon HJ, Seong KM, Yu K, Min KJ, Jafari M (2010) Kurkumín predlžuje životnosť, zlepšuje zdravie a moduluje prejavy súvisiace s vekom gény starnutia v Drosophila melanogaster. Rejuvenation Res 13(5):561–570

33. Lin SJ, Defossez PA, Guarente L (2000) Požiadavka NAD a SIR2 na predĺženie životnosti obmedzením kalórií v Saccharomyces cerevisiae. Science 289(5487):2126–2128

34. Lin SJ, Ford E, Haigis M, Liszt G, Guarente L (2004) Obmedzenie kalórií predlžuje životnosť kvasiniek znížením hladiny NADH. Gény Dev 18 (1): 12–16

35. Lopez-Lluch G, Hunt N, Jones B, Zhu M, Jamieson H, Hilmer S, Cascajo MV, Allard J, Ingram DK, Navas P, de Cabo R (2006) Obmedzenie kalórií indukuje mitochondriálnu biogenézu a bioenergetickú účinnosť. Proc Natl Acad Sci USA 103 (6): 1768–1773

36. Maia CSF, Ferreira VMM, Diniz JSV, Carneiro FP, de Sousa JB, da Costa ET, Tomaz C (2010) Získanie inhibičného vyhýbania u dospelých potkanov vystavených kombinácii etanolu a metylortuti počas vývoja centrálneho nervového systému. Behav Brain Res 211 (2): 191–197

37. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, Herbert RL, Longo DL, Allison DB, Young JE, Bryant M, Barnard D, Ward WF, Qi W, Ingram DK, de Cabo R (2012) Vplyv kalorického obmedzenia na zdravie a prežitie u opíc rhesus zo štúdie NIA. Nature 489(7415):318–321

38. Miyamoto M, Kiyota Y, Yamazaki N, Nagaoka A, Matsuo T, Nagawa Y, Takeda T (1986) Zmeny v učení a pamäti súvisiace s vekom u myši s zrýchleným starnutím (SAM). Physiol Behav 38 (3): 399-406

39. Nisoli E, Tonello C, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Falcone S, Valerio A, Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO (2005) Obmedzenie kalórií podporuje mitochondriálnu biogenézu vyvolaním expresie eNOS. Science 310(5746):314–317

40. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, Labinskyy N, Swindell WR, Kamara D, Minor RK, Perez E, Jamieson HA, Zhang Y, Dunn SR, Sharma K, Pleshko N, Woollett LA, Csiszar A, Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari Z, Sinclair DA, de Cabo R (2008) Resveratrol odďaľuje zhoršenie súvisiace s vekom a napodobňuje transkripčné aspekty obmedzenia stravovania bez predĺženia životnosti. Cell Metab 8(2):157-168

41. Peng C, Chan HYE, Huang Y, Yu H, Chen ZY (2011) Jablkové polyfenoly predlžujú strednú životnosť Drosophila melanogaster. J Agric Food Chem 59(5):2097-2106

42. Qiu X, Brown K, Hirschey MD, Verdin E, Chen D (2010) Obmedzenie kalórií znižuje oxidačný stres aktiváciou SOD2 sprostredkovanou SIRT3-. Cell Metab 12(6):662-667

43. Santos P, Bittencourt AS, Schenberg LC, Carobrez AP (2006) Hodnotenie úzkostných a pamäťových účinkov ligandov miesta NMDA/glycín-B injikovaných do dorzálnej periakvaduktálnej šedej hmoty a colliculus superior potkanov vo zvýšenom T-bludisku. Neuropharmacology 51 (2): 203–212

44. Schriner SE, Abrahamyan A, Avanessian A, Bussel I, Maler S, Gazarian M, Holmbeck MA, Jafari M (2009) Znížené hladiny mitochondriálneho superoxidu a zvýšená ochrana proti parakvátu v Drosophila melanogaster doplnenom o Rhodiola rosea. Free Radic Res 43 (9): 836–843

45. Schriner SE, Lee K, Truong S, Salvadora KT, Maler S, Nam A, Lee T, Jafari M (2013) Predĺženie životnosti Drosophila Rhodiola rosea prostredníctvom mechanizmu nezávislého od obmedzenia v strave. PLoS ONE 8(5):e63886

46. ​​Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M (2007) Obmedzenie glukózy predlžuje životnosť Caenorhabditis elegans indukciou mitochondriálneho dýchania a zvýšením oxidačného stresu. Cell Metab 6(4):280-293

47. Shih PH, Chan YC, Liao JW, Wang MF, Yen GC (2010) Antioxidačné a kognitívne podporné účinky moruše bohatej na antokyány (Morus atropurpurea L.) na myši s akcelerovaným starnutím a prevencia Alzheimerovej choroby. J Nutr Biochem 21(7):598-605

48. Simons MJP, Koch W, Verhulst S (2013) Diétne obmedzenie hlodavcov znižuje mieru starnutia bez ovplyvnenia počiatočnej miery úmrtnosti – metaanalýza. Starnúca bunka 12(3):410–414

49. Sinclair DA (2005) Smerom k jednotnej teórii kalorického obmedzenia a regulácie dlhovekosti. Mech Aging Dev 126(9):987–1002

50. Slack C, Foley A, Partridge L (2012) Aktivácia AMPK predpokladaným mimetikom s diétnym obmedzením metformínom nestačí na predĺženie života u Drosophila. PLoS ONE 7(10):e47699

51. Slinkard K, Singleton VL (1977) Analýza celkového fenolu: automatizácia a porovnanie s manuálnymi metódami. Am J Enol Vitic 28 (1): 49–55

52. Soh JW, Marowsky N, Nichols TJ, Rahman AM, Miah T, Sarao P, Khasawneh R, Unnikrishnan A, Heydari AR, Silver RB, Arking R (2013) Kurkumín je včasne pôsobiaci fázovo špecifický induktor rozšírených funkčných dlhovekosť u Drosophila. Exp Gerontol 48(2):229–239

53. Sohal RS, Buchan PB (1981) Vzťah medzi fyzickou aktivitou a dĺžkou života u dospelej muchy domácej, Musca domestica. Exp Gerontol 16 (2): 157–162

54. Stenesen D, Suh JM, Seo J, Yu K, Lee KS, Kim JS, Min KJ, Graff JM (2013) Biosyntéza adenozínových nukleotidov a AMPK regulujú dĺžku života v dospelosti a sprostredkujú dlhovekosť kalorickej reštrikcie u múch. Cell Metab 17(1):101-112

55. Takahashi RN, Pamplona FA, Fernandes MS (2005) Kanabinoidný antagonista SR141716A uľahčuje získavanie pamäte a konsolidáciu v myšom zvýšenom T-bludisku. Neurosci Lett 380(3):270–275

56. Takeda T (2009) Myš akcelerovaná starnutím (SAM) so špeciálnymi odkazmi na modely neurodegenerácie, myši SAMP8 a SAMP10. Neurochem Res 34(4):639-659

57. Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A (2006) Resveratrol predlžuje životnosť a spomaľuje nástup markerov súvisiacich s vekom u stavovcov s krátkou životnosťou. Curr Biol 16(3):296-300

58. Vivancos M, Moreno JJ (2005) Beta-sitosterol moduluje antioxidačnú enzýmovú odpoveď v makrofágoch RAW 264.7. Free Radic Biol Med 39(1):91-97

59. Wang PY, Koishi K, McGeachie AB, Kimber M, MacLaughlin DT, Donahoe PK, McLennan IS (2005) Mullerian inhibičná látka pôsobí ako faktor prežitia motorických neurónov in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 102(45):16421–16425

60. Wang PY, Neretti N, Whitaker R, Hosier S, Chang C, Lu D, Rogina B, Helfand SL (2009) Long-lived Indy a kalorické obmedzenie sa vzájomne ovplyvňujú, aby sa predĺžila dĺžka života. Proc Natl Acad Sci USA 106(23):9262–9267

61. Weindruch R, Walford R (1982) Diétne obmedzenie u myší začínajúce vo veku 1 roku: vplyv na dĺžku života a spontánny výskyt rakoviny. Science 215(4538):1415–1418

62. Wood JG, Rogina B, Lavu S, Howitz K, Helfand SL, Tatar M, Sinclair D (2004) Sirtuínové aktivátory napodobňujú kalorickú reštrikciu a oneskorujú starnutie u metazoán. Nature 430 (7000): 686–689

63. Wu Z, Liu SQ, Huang D (2013) Diétne obmedzenie závisí od zloženia živín, aby sa predĺžila chronologická dĺžka života u pučiacich kvasiniek Saccharomyces cerevisiae. PLoS ONE 8(5): e64448

64. Xiao B, Sanders MJ, Underwood E, Heath R, Mayer FV, Carmena D, Jing C, Walker PA, Eccleston JF, Haire LF, Saiu P, Howell SA, Aasland R, Martin SR, Carling D, Gamblin SJ ( 2011) Štruktúra AMPK cicavcov a jej regulácia pomocou ADP. Nature 472(7342):230–233

65. Zainal TA, Oberley TD, Allison DB, Szweda LI, Weindruch R (2000) Kalorické obmedzenie opíc rhesus znižuje oxidačné poškodenie v kostrovom svale. FASEB J 14(12):1825–1836

66. Zheng J, Mutcherson R, Helfand SL (2005) Obmedzenie kalórií oneskoruje oxidačné poškodenie lipidov u Drosophila melanogaster. Starnúca bunka 4(4):209–216

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】