Neutropénia vyvolaná klopidogrelom u 80-ročného pacienta s chronickým ochorením obličiek, ktorý podstúpil perkutánnu koronárnu intervenciu: kazuistika a prehľad literatúry

Abstraktné

1. Pozadie

Klopidogrel je široko používaný protidoštičkový liek a pôsobí ako inhibítor adenozíndifosfátového receptora. Neutropénia je zriedkavý, ale závažný nežiaduci účinok klopidogrelu. Nie je známe, či tento nežiaduci účinok súvisí s poruchou funkcie obličiek.

2. Prezentácia prípadu

{{0}}-ročnému mužovi s chronickým ochorením obličiek bol diagnostikovaný infarkt myokardu bez elevácie ST a podstúpil perkutánnu koronárnu intervenciu. Počas hospitalizácie bola pacientovi diagnostikovaná nefropatia vyvolaná kontrastom, bola liečená symptomaticky a prepustený s hladinou kreatinínu na začiatku liečby. O dva týždne sa pacient dostavil na pohotovosť s horúčkou a zimnicou. Kompletný krvný obraz ukázal leukopéniu (0,84×103/mm3) a závažnú neutropéniu (0,13×103/mm3). Krvné kultúry boli pozitívne na Pseudomonas aeruginosa. Klopidogrel bol okamžite zastavený a prešiel na tikagrelor. Pacientovi bol podaný imipeném a faktory stimulujúce kolónie granulocytov. Po štyroch dňoch liečby boli pacientove biele krvinky a absolútny počet neutrofilov v normálnom rozmedzí. Pacient bol prepustený po 10-dňovej hospitalizácii a jeho kompletný krvný obraz bol počas ďalších kontrol v norme.

3. Závery

Klopidogrel bol v našom prípade najpravdepodobnejšou primárnou príčinou neutropénie. Výskyt neutropénie vyvolanej klopidogrelom je nízky a presný mechanizmus nie je úplne vysvetlený. Poskytujeme návrhy na manažment neutropénie spojenej s klopidogrelom a sumarizujeme všetkých päť prípadov neutropénie vyvolanej klopidogrelom u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Kliknite sem, ak chcete vedieť, čo je Cistanche a kúpiť si produkty Cistanche

Kľúčové slová

Klopidogrel, neutropénia, CKD, PCI.

Pozadie

Klopidogrel sa často používa ako súčasť duálnej protidoštičkovej terapie (DAPT) u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom alebo u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). Klopidogrel je protidoštičková látka, ktorá inhibuje väzbu adenozíndifosfátu (ADP) na receptor P2Y12 [1]. Klopidogrel môže spôsobiť potenciálne hematologické vedľajšie účinky a neutropénia je zriedkavý, ale závažný nežiaduci účinok, s pozorovaným výskytom 0,10 percent podľa štúdie CAPRIE [2]. Tu uvádzame prípad neutropénie vyvolanej klopidogrelom u pacienta s chronickým ochorením obličiek (CKD), ktorý podstúpil PCI, a sumarizujeme všetkých päť prípadov neutropénie vyvolanej klopidogrelom u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Prezentácia prípadu

80-ročný muž sa tri týždne sťažoval na občasnú bolesť na hrudníku. Počas tohto obdobia mu bol diagnostikovaný infarkt myokardu bez elevácie ST (NSTEMI). Pacient mal v anamnéze hypertenziu (liečenú amlodipínom a ramiprilom), diabetes mellitus 2. typu (liečenú glargínom, aspartom a voglibózou) a dvojročnú anamnézu chronického ochorenia obličiek (štádium 4). Kvôli obavám zo zhoršenia funkcie obličiek dostal pred prevozom do našej nemocnice liečebnú terapiu. Tri týždne pred prijatím bol liečený aspirínom (100 mg denne), klopidogrelom (75 mg denne) a izosorbidmononitrátom (20 mg denne).

Pri prijatí hematologický nález ukázal normálny hemoglobín (12,3 g/dl), počet leukocytov (7,85×103/mm3), počet neutrofilov (5,13×103/mm3) a počet krvných doštičiek (183×103/mm3). Jeho východisková hladina kreatinínu bola 3,35 mg/dl a jeho odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola 16,42 ml/min/1,73 m2. Pred plánovanou PCI bola podaná nárazová dávka 300 mg klopidogrelu a 300 mg aspirínu. Počas výkonu boli dva stenty umiestnené do ľavej prednej zostupnej artérie a dva stenty boli umiestnené do pravej koronárnej artérie. Pacient po výkone dostával udržiavaciu dávku klopidogrelu 75 mg denne a aspirínu 100 mg denne. Vzhľadom na jeho nízku rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sme mu podávali intravenózne izotonický normálny fyziologický roztok 24 hodín pred zákrokom a po zákroku a dávka kontrastu pre PCI bola 150 ml. Kvôli nízkemu výdaju moču a zvýšenému kreatinínu (z 3,35 na 4,81 mg/dl) bola pacientovi podaná intermitentná venovenózna hemofiltrácia (IVVHF) celkovo šesťkrát (obr. 1). Jeho hemoglobín klesol z 12,3 na 6,5 ​​g/dl, čo bolo s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené obličkovými príčinami a stratou krvi počas IVVHF, a dostal transfúziu troch jednotiek červených krviniek. Medzitým bol počet jeho bielych krviniek a neutrofilov v norme. Na 10. deň po zákroku PCI sa jeho výdaj moču zvýšil na 1590 ml a hladina kreatinínu klesla na 3,16 mg/dl (obr. 1) a hemofiltráciu sme dovtedy zastavili. Potom bol prepustený s východiskovou hladinou kreatinínu 3,37 mg/dl a normálnym počtom leukocytov 7,5×103/mm3. Jeho zoznam liekov na prepustenie zahŕňal klopidogrel (75 mg denne), aspirín (100 mg denne), izosorbidmononitrát (30 mg denne), atorvastatín (20 mg denne), karvedilol (6,25 mg dvakrát denne), furosemid (20 mg denne) a erytropoetín (10,000 IU trikrát týždenne subkutánne).

V 51. deň liečby klopidogrelom išiel pacient na kliniku na kontrolu bez akýchkoľvek symptómov okrem anorexie a jeho kompletný krvný obraz preukázal počet leukocytov 2,5× 103/mm3 a počet neutrofilov z 1.0× 1{{20}}3 /mm3. Pacient bol poučený, aby prišiel na kliniku na dôkladné sledovanie kompletného krvného obrazu. V 55. deň liečby klopidogrelom prišiel na pohotovosť so sťažnosťou na horúčku a triašku s teplotou 39,0 stupňov. Bol ospalý, ale vzrušujúci. Vitálne funkcie ukázali, že srdcová frekvencia bola 110, dýchacia frekvencia bola 22, krvný tlak bol 99/58 mmHg a saturácia O2 bola 100 percent. Kompletný krvný obraz indikoval leukopéniu (0,84 x 103 /mm3) a závažnú neutropéniu (0,13 x 103 /mm3). Keďže neutropenická horúčka je potenciálne život ohrozujúci stav, našou prioritou bolo počiatočné posúdenie a rýchla liečba febrilnej neutropénie. Bol podaný intravenózny normálny fyziologický roztok a doplnkový kyslík. Pred intravenóznymi empirickými širokospektrálnymi antibiotikami (imipeném/cilastatín) sa odobrali dve sady krvných kultúr. Vzhľadom na kritický stav tohto pacienta bol podaný subkutánny faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF). Vzhľadom na možnosť neutropénie vyvolanej liekmi sa klopidogrel už nepoužíval a nahradil ho tikagrelor (90 mg dvakrát denne). Ďalšie krvné testy ukázali normálne elektrolyty a pečeňové testy, hladinu kreatinínu 3,96 mg/dl a zvýšený C-reaktívny proteín 18 ng/dl. Vykonali sme niekoľko laboratórnych testov a zobrazovacích štúdií na identifikáciu potenciálnych patogénov a zdrojov infekcie. Dve sady krvných kultúr vyšli pozitívne na Pseudomonas aeruginosa a testy na antibakteriálnu citlivosť dokázali, že patogén bol citlivý na imipeném. Bežné vírusové štúdie boli negatívne (CMV, EBV, chrípka, HIV, vírus hepatitídy). Pokiaľ ide o zdroj infekcie, pacient nemal žiadne zavedené katétre, žiadne poškodenie kože, žiadne abnormality počas orofaryngeálnych a perirektálnych vyšetrení a nesťažoval sa na žiadne bolesti brucha ani hnačku. Analýza moču bola negatívna na biele krvinky. Pri auskultáciách bolo počuť praskanie a röntgenové snímky hrudníka a CT snímky hrudníka ukázali zákal v pravom dolnom laloku. Primárny zdroj infekcie bol teda s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobený pľúcnou infekciou, ktorá sa neskôr vyvinula do sepsy.

Doplnok Cistanche

Vykonali sme dôkladnú diferenciálnu diagnostiku potenciálnych príčin neutropénie. Boli získané ďalšie laboratórne hodnotenia, vrátane hladín vitamínu B12 a kyseliny listovej, autoimunitných protilátok, náterov z periférnej krvi a ultrazvuku brucha (na vylúčenie splenomegálie) a všetky nepreukázali žiadne abnormality. Bežné etiológie neutropénie u starších ľudí zahŕňajú infekciu, lieky, nutričné ​​deficity, hematologické malignity a autoimunitné poruchy [3]. Nutričné ​​príčiny boli vylúčené, pretože hladiny vitamínu B12 a kyseliny listovej boli v normálnom rozmedzí. Autoimunitné poruchy boli nepravdepodobné v dôsledku negatívnych autoimunitných protilátok. Čo sa týka hematologických príčin, rýchla odpoveď tohto pacienta na liečbu a normálne nátery periférnej krvi znížili pravdepodobnosť hematologických malignít a ultrazvuk brucha ukázal slezinu normálnej veľkosti, ktorá vylúčila hypersplenizmus. Čo sa týka infekcií, vírusové sérológie (CMV, EBV, chrípka, HIV, vírus hepatitídy) boli negatívne, ale pozitívne hemokultúry preukázali, že Pseudomonas sepsa môže byť potenciálnou príčinou neutropénie. Na druhej strane, liekom indukovaná neutropénia bola ďalším prijateľným vysvetlením. Spomedzi všetkých liekov, ktoré používal, klopidogrel, aspirín a furosemid mohli viesť k neutropénii. Klopidogrel bol však jediným liekom, ktorý sa začal používať po prvýkrát v priebehu posledných troch mesiacov, v dôsledku čoho je nepravdepodobné, že by príčinou neutropénie boli iné lieky. Spomedzi týchto dvoch pravdepodobných príčin nemal pacient žiadnu horúčku ani príznaky infekcie, keď sa neutropénia prvýkrát zistila v 51. deň liečby klopidogrelom. Preto bolo pravdepodobnejšie, že neutropénia sa vyskytla skôr pred sepsou ako naopak. Okrem toho podľa monocentrickej kohortovej štúdie malo 34 percent pacientov s agranulocytózou vyvolanou liekmi primárne septikémiu alebo septický šok [4] a percento sa zvýšilo na 64 percent u starších pacientov [5], čo naznačuje, že septikémia nebola u pacientov nezvyčajná. s neutropéniou vyvolanou liekmi. Aplikovaním stupnice pravdepodobnosti Naranjo ADR (adverse drug response) na tohto pacienta sme dosiahli skóre 5, čo naznačuje, že pravdepodobnou príčinou bol klopidogrel [6]. To urobilo klopidogrelom najpravdepodobnejším primárnym vinníkom neutropénie u tohto pacienta a akútna sepsa spôsobená nedostatočnou rezervou kostnej drene by mohla ďalej zhoršiť progresiu neutropénie.

Počas hospitalizácie sme pokračovali v monitorovaní jeho vitálnych funkcií, kompletného krvného obrazu, zápalových markerov a srdcových biomarkerov (tabuľka 1). Zmena počtu bielych krviniek a absolútneho počtu neutrofilov bola znázornená na obr. 2. Po štyroch dňoch liečby G-CSF a imipeném/cilastatín bol klinicky stabilný s normálnou teplotou a počtom bielych krviniek a jeho absolútny počet neutrofilov mal zotavená na 3,53 × 103 /mm3. Preto sa G-CSF a imipeném/cilastatín vysadili a antibiotiká sa prešli na perorálny moxifloxacín, ktorý sa užíval ďalšie štyri dni. Klinický stav pacienta, teplota, počet neutrofilov a zápalové markery boli odvtedy normálne. Po 10 dňoch hospitalizácie bol prepustený a bol poučený, aby si pravidelne kontroloval kompletný krvný obraz. Na kontroly prišiel po užívaní tikagreloru 23 a 68 dní a jeho kompletný krvný obraz bol v rámci normy. Pacient nehlásil žiadne nežiaduce účinky spojené s užívaním tikagreloru.

Diskusia a závery

Duálna protidoštičková terapia (DAPT) zahŕňa aspirín plus klopidogrel. Smernice Európskej kardiologickej spoločnosti navrhujú použitie duálnej antiagregačnej terapie (DAPT) u pacientov s diagnostikovaným akútnym koronárnym syndrómom alebo u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu [7]. Klopidogrel môže spôsobiť potenciálne hematologické nežiaduce účinky a najčastejšie je krvácanie. Medzi ďalšie hematologické vedľajšie účinky patrí neutropénia, trombocytopénia, pancytopénia, trombotická trombocytopenická purpura a hemolyticko-uremický syndróm [8]. Podľa štúdií CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Pacienti s rizikom ischemických udalostí) [2] a CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [9] je výskyt neutropénie u pacientov liečených klopidogrelom nízky. V štúdii CAPRIE bol pozorovaný výskyt neutropénie po použití klopidogrelu 0,10 percent a výskyt ťažkej neutropénie (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

Cistanche tubulosa

Presný mechanizmus neutropénie vyvolanej klopidogrelom nebol úplne vysvetlený. Predchádzajúce biopsie kostnej drene ukázali, že klopidogrel môže spôsobiť neutropéniu inhibíciou rastu myeloidných kolónií [10]. Iné štúdie navrhli dva možné mechanizmy vrátane kumulatívnej toxicity a idiosynkratickej reakcie [11]. Bolo viac štúdií o možných mechanizmoch neutropénie vyvolanej tiklopidínom. Tiklopidín a klopidogrel sú tienopyridíny prvej a druhej generácie. Majú podobné štruktúry, ale tiklopidín má oveľa vyšší výskyt neutropénie (2,1 percenta) [12]. Tus, tiklopidín a klopidogrel môžu mať podobné mechanizmy vedúce k neutropénii. Ono a spol. [13] navrhli, že tiklopidín vykazuje inhibičný účinok na jednotku tvoriacu kolónie v kultúre (CFU-C) priamo a v závislosti od dávky. Môže to byť spôsobené lokálnym zvýšením prostaglandínu E1 produkovaného tiklopidínom alebo výsledkom imunologického mechanizmu [14]. Maseneni a kol. [15] preukázali, že metabolity tienopyridínov tvorené myeloperoxidázou viedli k toxicite neutrofilných granulocytov. Tieto metabolity spôsobili akumuláciu reaktívnych foriem kyslíka a apoptózu buniek.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 rokov, preexistujúce komorbidity (najmä renálna insuficiencia), septikémia a absolútny počet neutrofilov<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Prehľady literatúry naznačujú použitie niekoľkých ďalších antiagregancií, keď sa vyskytla neutropénia spojená s klopidogrelom, vrátane prasugrelu, cilostazolu a tikagreloru [19–21]. Prasugrel patrí medzi tienopyridínové antiagreganciá a má podobné kruhové štruktúry ako klopidogrel a tiklopidín [19]. V štúdii TRITON-TIMI 38 bola miera výskytu neutropénie nižšia ako 0,1 percenta v skupine s prasugrelom, zatiaľ čo incidencia bola 0,2 percenta v skupine s klopidogrelom [22]. Na druhej strane, tikagrelor je nontienopyridínový antiagregačný prostriedok a cilostazol je selektívny inhibítor fosfodiesterázy-III. Štrukturálne rozdiely od klopidogrelu môžu podporiť ich použitie pri neutropénii spojenej s klopidogrelom. V našom prípade sme si vybrali tikagrelor, pretože neboli hlásené žiadne správy o neutropénii spôsobenej tikagrelorom. Biele krvinky a absolútny počet neutrofilov nášho pacienta boli po prechode na tikagrelor v normálnom rozmedzí. Neexistuje však konsenzus o tom, ktorá liečba je lepšia, keď sa vyskytne neutropénia vyvolaná klopidogrelom, a stále je potrebný ďalší dôkaz.

Kapsuly Cistanche

Náš pacient je výnimočný tým, že mal chronické ochorenie obličiek (štádium 4) a trpel nefropatiou vyvolanou kontrastom. Po preskúmaní všetkých kazuistík neutropénie spojenej s klopidogrelom z Pubmed sme našli celkovo štyri prípady pacientov, ktorí mali chronické ochorenie obličiek. Nasledujúca tabuľka (tab. 2) sumarizuje okrem nášho pacienta aj tieto štyri prípady. Priemerný čas nástupu neutropénie u pacientov s chronickým ochorením obličiek bol 36 dní. Klopidogrel sa metabolizuje v pečeni na svoje aktívne metabolity a vylučuje sa obličkami [23]. Aj keď tienopyridíny môžu spôsobovať neutropéniu v závislosti od dávky, stále nie je známe, či tento nežiaduci účinok súvisí s poruchou funkcie obličiek. U pacientov liečených klopidogrelom je dôležité starostlivé klinické a hematologické monitorovanie, najmä počas prvého až dvoch mesiacov u pacientov s chronickým ochorením obličiek [24]. Okrem toho hladina kreatinínu v sére > 1,36 mg/dl je jedným zo zlých prognostických faktorov liekmi vyvolanej neutropénie [17] a pacienti s chronickým ochorením obličiek by mali byť pozorne sledovaní a okamžite liečení.

Záverom možno povedať, že klopidogrel bol najpravdepodobnejšou primárnou príčinou neutropénie u tohto pacienta. Výskyt neutropénie vyvolanej klopidogrelom je nízky a presný mechanizmus nie je úplne vysvetlený. Nie je známe, či tento nežiaduci účinok súvisí s poruchou funkcie obličiek. Sumarizujeme všetkých päť prípadov neutropénie vyvolanej klopidogrelom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Odporúča sa starostlivé klinické a hematologické sledovanie pacientov liečených klopidogrelom.

Vplyv Cistanchis na výživu obličiek

Obličky sú životne dôležitým orgánom zodpovedným za udržiavanie rovnováhy tekutín, filtrovanie odpadových produktov a reguláciu krvného tlaku. Zdravie a výživa obličiek sú kľúčové pre celkovú pohodu. Cistanchis, tiež známy ako Cistanche alebo Rou Cong Rong, je bylina bežne používaná v tradičnej čínskej medicíne na výživu obličiek a podporu zdravia obličiek. V posledných rokoch rastie záujem o potenciálne prínosy Cistanchis na výživu obličiek.

Cistanchis je bohatý na bioaktívne zlúčeniny, ako sú fenyletanoidové glykozidy, polysacharidy a alkaloidy, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k jeho terapeutickým účinkom. Výskumné štúdie ukázali, že cistanchis má antioxidačné vlastnosti, ktoré pomáhajú chrániť obličky pred oxidačným stresom a poškodením spôsobeným škodlivými voľnými radikálmi. Oxidačný stres je hlavným faktorom, ktorý prispieva k rôznym poruchám obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že Cistanchis vykazuje protizápalové účinky. Chronický zápal v obličkách môže viesť k postupnému poškodeniu a zhoršeniu funkcie obličiek. Znížením zápalu môže Cistanchis pomôcť predchádzať alebo spomaliť progresiu ochorení obličiek.

Ďalším spôsobom, ako môže cistanchis podporovať výživu obličiek, je zlepšenie krvného obehu a zvýšenie prísunu živín do obličiek. Zdravý prietok krvi je nevyhnutný pre efektívne fungovanie obličiek a dodávanie životne dôležitých živín.

Okrem toho sa uvádza, že cistanchis zvyšuje aktivitu určitých enzýmov a proteínov zapojených do regenerácie a opravy obličiek, čím podporuje regeneráciu tkaniva obličiek a pomáha pri zotavovaní sa z poranení obličiek.

Zatiaľ čo existujúci výskum naznačuje sľubné prínosy Cistanchis na výživu obličiek, je dôležité poznamenať, že na potvrdenie týchto zistení a určenie optimálneho dávkovania a dlhodobých účinkov sú potrebné ďalšie štúdie, vrátane klinických skúšok. Navyše, jedinci s poruchami obličiek alebo tí, ktorí užívajú lieky, by sa mali pred začlenením Cistanchisu do svojho liečebného režimu poradiť so svojimi poskytovateľmi zdravotnej starostlivosti.

Na záver, Cistanchis preukázal potenciál pri podpore výživy obličiek prostredníctvom svojich antioxidačných, protizápalových a regeneračných vlastností. Na úplné pochopenie mechanizmov účinku a stanovenie profilu účinnosti a bezpečnosti je však potrebný ďalší výskum.

Referencie

1. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. Protidoštičkové účinky tiklopidínu a klopidogrelu. Ann Intern Med. 1998;129(5):394–405.

2. Riadiaci výbor CAPRIE. Randomizovaná, zaslepená štúdia klopidogrelu oproti aspirínu u pacientov s rizikom ischemických príhod (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329–39.

3. Boxer LA. Ako pristupovať k neutropénii. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2012;2012:174–82.

4. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE, Kaltenbach G, Alt M, Weber JC, Sibilia J, Schlienger JL, Blicklé JF, Brogard JM a kol. Moderný manažment agranulocytózy vyvolanej liekmi bez chemoterapie: monocentrická kohortová štúdia 90 prípadov a prehľad literatúry. Eur J Intern Med. 2002;13(5):324–8.

5. Andrès E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F. Život ohrozujúca idiosynkratická agranulocytóza vyvolaná liekmi u starších pacientov. Drogy Starnutie. 2004;21(7):427–35.

6. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janeček E, Domecq C, Greenblatt DJ. Metóda odhadu pravdepodobnosti nežiaducich účinkov liekov. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45.

7. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P a kol. Smernice ESC/EACTS o revaskularizácii myokardu z roku 2014: Pracovná skupina pre revaskularizáciu myokardu Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) a Európskej asociácie pre kardiotorakálnu chirurgiu (EACTS) Vyvinuté s osobitným prispením Európskej asociácie perkutánnych kardiovaskulárnych intervencií ( EAPCI). Eur Heart J. 2014;35(37):2541–619.

8. Almsherqi ZA, McLachlan CS, Sharef SM. Nekrvácajúce vedľajšie účinky klopidogrelu: podcenili veľké multicentrické klinické štúdie ich výskyt? Int J Cardiol. 2007;117(3):415–7.

9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Účinky klopidogrelu okrem aspirínu u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami bez elevácie ST segmentu. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.

10. Wu CW, Wu YJ, Wu CC. Neutropénia spojená s klopidogrelom: kazuistika a prehľad literatúry. Am J Ther. 2016;23(5):e1197-1201.

11. Andres E, Perrin AE, Alt M, Goichot B, Schlienger JL. Febrilná pancytopénia spojená s klopidogrelom. Arch Intern Med. 2001; 161 (1): 125.

12. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Tiklopidín a klopidogrel. Obeh. 1999;100(15):1667–72.

13. Ono K, Kurohara K, Yoshihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocytóza spôsobená tiklopidínom a jej mechanizmus. Am J Hematol. 1991;37(4):239–42.

14. Taher A, Ammash Z, Dabajah B, Nasrallah A, Mourad FH. Aplastická anémia vyvolaná tiklopidínom a rýchle zotavenie s G-CSF: kazuistika a prehľad literatúry. Am J Hematol. 2000;63(2):90–3.

15. Maseneni S, Donzelli M, Brecht K, Krähenbühl S. Toxicita tienopyridínov na ľudských neutrofilných granulocytoch a lymfocytoch. Toxikológia. 2013;308:11–9.

16. Juliá A, Olona M, Bueno J, Revilla E, Rosselló J, Petit J, Morey M, Flores A, Font L, Maciá J. Agranulocytóza vyvolaná liekmi: prognostické faktory v sérii 168 epizód. Br J Haematol. 1991;79(3):366–71.

17. Andrès E, Maloisel F. Idiosynkratická liekmi indukovaná agranulocytóza alebo akútna neutropénia. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21.

18. Maloisel F, Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, Martin-Hunyadi C, Dufour P. Prognostické faktory hematologického zotavenia pri život ohrozujúcej agranulocytóze vyvolanej liekmi bez chemoterapie. Štúdia 91 pacientov z jedného centra. Presse Med. 2004;33(17):1164–8.

19. Shah R, Keough LA, Belalcazar-Portacio A, Ramanathan KB. Tikagrelor ako alternatíva pri neutropénii spojenej s klopidogrelom. Krvné doštičky. 2015;26(1):80–2.

20. Khangura S, Gordon WL. Prasugrel ako alternatíva pri neutropénii spojenej s klopidogrelom. Môže J Cardiol. 2011;27(6):869.e869-811.

21. Montalto M, Porto I, Gallo A, Camaioni C, Della Bona R, Grieco A, Crea F, Landolf R. Klopidogrelom indukovaná neutropénia po koronárnom stentovaní: je cilostazol dobrou alternatívou? Int J Vasc Med. 2011; 2011:867964.

22. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, a kol. Prasugrel verzus klopidogrel u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami. N Engl J Med. 2007;357(20):2001–15.

23. Balamuthusamy S, Arora R. Hematologické nepriaznivé účinky klopidogrelu. Am J Ther. 2007;14(1):106–12.

24. Suh SY, Rha SW, Kim JW, Park CG, Seo HS, Oh DJ, Ro YM. Neutropénia spojená s použitím klopidogrelu u pacienta s chronickým zlyhaním obličiek, ktorý podstúpil perkutánnu koronárnu a periférnu intervenciu. Int J Cardiol. 2006;112(3):383–5.

25. Chemnitz J, Söhngen D, Schulz A, Diehl V, Scheid C. Fatálne toxické zlyhanie kostnej drene spojené s klopidogrelom. Eur J Haematol. 2003;71(6):473–4.

26. Akcay A, Kanbay M, Agca E, Sezer S, Ozdemir FN. Neutropénia spôsobená klopidogrelom u pacienta v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Ann Pharmacother. 2004;38(9):1538–9.

Yannan Pan 1, Bing Liu 2, Junmeng Liu 2, Wei Zhuang 3, Qing He 2 a Ming Lan 2

1 Lekárska fakulta, Centrum zdravotnej vedy Pekingskej univerzity, Peking, Čína.

2 Kardiologické oddelenie, Nemocnica v Pekingu, Národné centrum gerontológie, Peking, Čína.

3 Oddelenie lekárskej onkológie, Národné onkologické centrum/ Národné centrum klinického výskumu pre rakovinu/rakovinu, Čínska akadémia lekárskych vied a Peking Union Medical College, Peking, Čína.