Dopamínový systém: pohľady medzi obličkami a mozgom Ⅲ

Modifikácie DA mozgu na zvieracích modeloch

Thezníženie renálnej filtrácie pri CKDvedie k anakumulácia rozpustených látokktoré by sa normálne vylučovali krvou: uremické toxíny. To posledné môže súvisieť sneurologické prejavy[124]. V roku 2012 identifikovala Európska pracovná skupina pre uremické toxíny (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/) 146 uremických retenčných solutov, ktoré boli rozdelené na malé vo vode rozpustné zlúčeniny, zlúčeniny viazané na proteíny a intermediárne molekuly. (peptidy) u pacientov s CKD.

Na štúdium uremických toxínov a účinkov na mozog je dostupných niekoľko zvieracích modelov CKD. Niekoľko z nich bolo testovanýchkognitívny výkonaDA systém. Tu stručne rozoberieme údaje z nasledujúcehomodely CKD: (i) 5/6 nefrektómia, (ii) diéta bohatá na adenín, (iii) DOCA soľhypertenzné zvieratá, (iv) injekcia doxorubicínu, (v)diabetické zvieratá,vi) zvieracie modely BBS. Ďalej (vii) budeme krátko diskutovať o účinkoch uremických toxínov vstreknutých do zvieracích modelov na DA neuróny.

NOVÁ BYLINKOVÁ CISTANCHE FORMULÁCIA-PRÍRODNÝ SPÔSOB LIEČBY CKD

1.Nefrektómia obličiekmá malý vplyv na norepinefrín, DA alebo serotonín v mozgu [125]. Mozgové synaptozómy zo zvierat s nefrektómiou obličiek však vykazovali nižšie Vmax tyrozínhydroxylázy (TH), čo je krok limitujúci rýchlosť enzýmu pre syntézu DA [126]. Okrem toho zvieratá s nefrektómiou vykazujú zmenu mozgovej aktivity (indexovanej expresiou cFOS) v SN, kde sú prítomné DA neuróny [127]. Na rozdiel od nefrektomizovaných myší vykazovali signifikantne zvýšený mozgový norepinefrín a DA [128].

2. Diéta bohatá na adenín, model CKD, nemodifikoval farbenie TH v mezencefale a v striate [129].

3. Potkany s DOCA soľou a renálnou hypertenziou vykazovali mierne znížené aktivity TH a DA-beta-hydroxylázy v mozgu [130].

4. Jedna injekcia doxorubicínu (model CKD) vyvolala inhibíciu aktivity DA systému najmä v hipokampe s možnými poruchami kognitívnych funkcií [131].

5. Zvieracie modely prediabetes, ako sú PED/PEA transgénne myši a Prep1 KO myši, rozvíjajú formu Parkinsonovho syndrómu [102, 103] a modifikácie v dopaminergnom subsystéme, teda čuchovom systéme [106], pretože vyskytuje sa pri čuchových deficitoch pozorovaných pri PD [107, 108] aj CKD [109].

6. Mutácia BBS vedie ku kognitívnej poruche ochorenia obličiek a zmenenému prenosu DA receptorov [121–123].

7. Homocysteín, dôležitý uremický toxín [132], je tiež jedným z produktov degradácie DA [133]. V stripatálnych astrocytických procesoch dospelých potkanov môžu receptory adenozínu (A2A) a DA (D2) interagovať za vzniku komplexu A2A-D2 modulujúceho uvoľňovanie glutamátu. Skutočne sa ukázalo, že okrem inhibície aktivácie A2A môže plazmatický homocysteín inhibovať aj účinok DA D2 receptorov [134]. Indoxyl sulfát (IS), ďalší uremický toxín [135], sa tiež akumuluje v mozgu cez BBB v dôsledku zmeny transportéra organických aniónov 3 [136]. IS prispieva k narušeniu homeostázy CNS a poškodeniu neurónov prostredníctvom mechanizmov, ktoré zvyšujú zápal a oxidačný stres v gliových bunkách [137]. Potkany liečené IS vykazovali zmeny v monoaminergnom systéme a kognitívne poruchy [129, 138]. Chronická expozícia IS viedla k zmenám koncentrácie DA so zhoršením motorickej aktivity a priestorovej pamäte v dôsledku zvýšenej citlivosti na stres [138].

CKD a Brain DA: Úloha Ca a stopových prvkov

CKD je sprevádzané chorobami mozgu zahŕňajúcimi DA neuróny. V skutočnosti majú pacienti s CKD zvýšené riziko PD (charakterizované stratou mezencefalických DA neurónov) [139]. Okrem toho je nedostatok DA zodpovedný za kognitívne poškodenie [140]. Spojenie medzi CKD a DA neurónmi je však nejasné a môže byť dôsledkom niekoľkých elektrolytov, stopových prvkov a molekúl, ktoré sa hromadia v CKD.

CKD je skutočne sprevádzané niekoľkými komplikáciami. Medzi nimi je bežný nedostatok vitamínu D a hyperparatyreóza s následnou zmenou metabolizmu Ca a fosforu. Okrem toho môžu pacienti s CKD akumulovať stopové prvky (hliník [141], mangán, meď) [142, 143] v oblastiach mozgu. Zvýšenie parathormónu (PTH) slabo koreluje s kognitívnym poklesom v populácii s primárnou hyperparatyreózou [144]. V súčasnosti neexistuje spojenie medzi neurónmi PTH a DA. Hladiny PTH však korelujú s hladinami Ca2 v plazme, čo sa môže podieľať na kognitívnom deficite, ako je uvedené nižšie.

Naopak, zníženie vitamínu D je spojené s kognitívnou poruchou [145], jeho suplementácia možno zlepšuje kogníciu [146], hoci genetické štúdie túto súvislosť nepotvrdzujú [147]. Okrem toho na zvieracích modeloch je vitamín D neuroprotektívny pre DA neuróny [148]. Preto zníženie vitamínu D v CKD môže spôsobiť dopaminergnú dysfunkciu. Korekcia nedostatku vitamínu D pri CKD (pomocou cholekalciferolu alebo podobnej liečby) môže viesť k vysokým hladinám Ca v plazme (najmä v prítomnosti vysokého PTH). Kazuistiky ukazujú, že zvýšené plazmatické hladiny Ca2 sú spojené s kognitívnym poškodením a jeho liečba cinakalcetom (v prípade zvýšeného PTH) zvráti poruchu [149]. Okrem toho, zvýšený Ca môže byť nežiaduci pre riziko mozgových cievnych kalcifikácií, najmä v prítomnosti vysokého obsahu fosfátov.

V minulosti sa ojedinelé prípady konečného štádia ochorenia obličiek prejavovali akumuláciou hliníka v kostiach, mozgu a iných tkanivách, pravdepodobne pochádzajúcich z liekov obmedzujúcich hliník alebo kontaminovanej vody na dialýzu [142]. Predpokladalo sa, že je to zodpovedné za neurologický syndróm nazývaný „dialyzačná encefalopatia“ alebo „dialyzačná demencia“ [14, 141] a pravdepodobne za neurodegeneratívne ochorenia, ako je roztrúsená skleróza, Alzheimerova choroba a PD [150]. Bolo tiež navrhnuté, že hliník môže spôsobiť dysfunkciu mozgu dysreguláciou katecholamínovej neurotransmisie vrátane DA [151], aj keď nie priamou väzbou [152]. Ďalším minerálom, často menej zvažovaným, ktorý sa môže akumulovať u pacientov s CKD, je mangán (143). Nadbytok mangánu môže byť pre človeka neurotoxický, ovplyvňuje špecifické oblasti CNS vrátane bazálnych ganglií, čo spôsobuje výskyt extrapyramídových symptómov naznačujúcich degeneráciu dopaminergných neurónov (153).

CKD a Brain DA: Úloha kyseliny močovej

Kyselina močová je veľmi zaujímavou kapitolou vo vzťahoch medzi CKD a dopaminergnou dysfunkciou. Keďže asi 70 % kyseliny močovej sa vylučuje obličkami, pri zhoršení funkcie obličiek nastáva hyperurikémia. Je nepravdepodobné, že by hyperurikémia zohrávala úlohu v progresii ochorenia obličiek. Sérová kyselina močová je spojená s nástupom hypertenzie u hyperurikemických pacientov. Hyperurikémia je spojená s CKD a je rizikovým faktorom zlyhania obličiek v bežnej populácii; je tiež zlým prognostickým faktorom renálnej funkcie pri IgA nefropatii (154).

Kyselina močová koreluje s mikroarchitektúrou renálnych tubulárnych buniek [116]. Tieto bunky vykazujú zvláštne aspekty, ako je expresia vysokých hladín proteínu UCP2, ktorý sa podieľa na mitochondriálnom odpájaní. Expresia UCP2 v proximálnych tubulárnych bunkách môže vysvetliť ich relatívnu náchylnosť k poškodeniu pri patologických stavoch vrátane hypertenzného ochorenia [155], ktoré môže byť spôsobené hyperurikémiou [156]. Tieto tubulárne bunky majú jedinečný metabolický regulačný systém: okrem UCP2 sú hostiteľmi aj enzýmu DPP-4 [157], ktorý je zodpovedný za degradáciu inkretínov, chemokínov, hematopoetických rastových faktorov a neuropeptidov [158]. Môžu byť nahradené kmeňovými bunkami [159], populáciou nezrelých buniek, ktoré sú prítomné vo väčšine tkanív, ako je chrupavka [160], kostná dreň a mozog [161]. Vzhľadom na komplexnú úlohu týchto tubulárnych buniek nie je prekvapujúce, že zvýšenie kyseliny močovej je jedným z prvých príznakov CKD.

Zdá sa, že hladiny kyseliny močovej majú funkčný vzťah v tvare U s funkciami mozgu. Vysoké hladiny kyseliny močovej môžu spôsobiť vaskulárnu demenciu (162), zatiaľ čo nízke hladiny môžu spôsobiť Alzheimerovu a Parkinsonovu demenciu (162). V súčasnosti nie je jasné, či hypourikémia vyvolaná vysokými dávkami hypourikemických liekov (napr. alopurinol) pri CKD môže priaznivo pôsobiť na degeneráciu DA neurónov, najmä vzhľadom na antioxidačnú a neuroprotektívnu úlohu tejto látky [115, 163].

Periférne pôsobenie DA a úloha vazopresínu

DA má okrem regulácie rôznych centrálnych funkcií aj dôležitú periférnu činnosť. Má jasný vplyv na eGFR. U pacientov so zlyhaním obličiek majú dopaminergné lieky tiež pozitívny vplyv na funkciu obličiek, čo spôsobuje zníženie hladiny kreatinínu v krvi a zvýšenie GFR. Bol preukázaný pozitívny účinok selektívnych D1 agonistov (najmä Fenoldopamu) [164]. Mechanizmy sú nejasné, ale podľa nedávnej štúdie by selektívne agonisty D1 receptora mali byť schopné downregulovať expresiu génu nlrp3, ktorý kóduje zápalový proteín. Okrem toho by boli schopné znížiť zápalový infiltrát v obličkách a produkciu zápalových cytokínov (TNF-a, IL6, IL1b), čo by umožnilo zvýšenie funkcie obličiek [165]. Je zaujímavé, že nlrp3 je viac exprimovaný u subjektov s diabetickou nefropatiou, takže jeho downregulácia by mohla oddialiť poškodenie obličiek u diabetických subjektov [166].

Okrem toho môže DA zvýšiť renálny filtrát prostredníctvom vazodilatácie renálnej artérie u pacientov s nedostatočným srdcovým výdajom a pokročilým srdcovým zlyhaním (167). Je ľahké pochopiť, že pacienti s CKD majú začarovaný kruh, ktorý zahŕňa dopaminergnú dysfunkciu a zhoršenie funkcie obličiek. Zvýšenie eGFR spôsobené DA sa nazýva „renálna rezerva“ a je to mechanizmus, ktorý DA funguje v zhode s inými látkami vrátane niekoľkých aminokyselín prítomných v strave a vazopresínu, antidiuretického hormónu produkovaného hypotalamom a vylučovaného zadnou hypofýzou. [168]. Zistilo sa, že medzi rôznymi funkciami vazopresínu patrí zvýšenie uvoľňovania DA z dopamínergných neurónov [169]. Dokonca aj DA môže spôsobiť zvýšenie hladín vazopresínu [170]. Je to zaujímavé, pretože vo svetle nedávnych štúdií nie je zmena eGFR spôsobená len obyčajným znížením počtu glomerulov, ale aj funkčnými zmenami [171]. V tejto súvislosti môže byť dôležitá dysfunkcia dopamínu. Medzi menej známe funkcie vazopresínu v obličkách patrí regulácia sekrécie Ca v tubuloch, ktorá sa podľa nedávnych štúdií zvyšuje, keď sú hladiny antidiuretického hormónu nízke (172). Táto zmena homeostázy Ca2 môže byť relevantná aj pre hyperkalciurické syndrómy, ako sú obličkové kamene [173].

DA lieky a ochorenie obličiek

Dopamínergné agonisty sa používajú na liečbu PD [174] a iných porúch, ktoré často sprevádzajú CKD, ako je syndróm nepokojných nôh (RLS) [175]. DA agonistické lieky sú indikované pri niektorých neurologických komplikáciách CKD, ako sú RLS a poruchy spánku [176, 177]. Spomedzi liekov používaných na liečbu týchto komplikácií sa zdá, že najväčšiu účinnosť pri liečbe RLS má pramipexol, agonista zacielený na DA D3 receptor [178]. Dysfunkcia DA neurónov sa preto môže podieľať na tejto častej neurologickej dysfunkcii CKD. Na vyhodnotenie účinnosti DA agonistov na kognitívnu poruchu u pacientov s CKD sú potrebné ďalšie štúdie.

Závery

DA sprostredkováva motorické funkcie aj kognitívne funkcie a to pramení z jeho účinkov na dendritické tŕne vo veľkých oblastiach mozgu. Niektoré útržky dôkazov v literatúre naznačujú, že dopaminergné neuróny môžu byť pri CKD dysfunkčné. Údaje zo zvieracích modelov však nie sú jasné a mnohé pozorovania naznačujú malý význam dopaminergného systému pri kognitívnom poškodení súvisiacom s CKD. Bežná porucha spánku pri CKD, RLS, sa však zlepšuje pomocou dopaminergných liekov. CKD vedie ku kognitívnym a fyzickým poruchám, najmä u starších dospelých. Zostáva stanoviť úlohu systému DA pri jemnej motorickej dysfunkcii pozorovanej pri CKD, ako sú tras, zmeny chôdze a centrálne spánkové apnoe.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori nemajú žiadne konflikty záujmov, ktoré by mohli deklarovať.

Zdroje financovania Na túto štúdiu neboli žiadne finančné prostriedky.

Príspevky autora PM a AddD napísali a upravili rukopis; VB a GB: zber a interpretácia údajov; PM a GM: revízia štúdie; PM, AddD a VB: revízia a úprava štúdie. Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Referencie

1 O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K a kol. Stratifikácia rizika úmrtnosti pri chronickom ochorení obličiek: jedna veľkosť pre všetky vekové kategórie? J Am Soc Nephrol. 2006 Mar;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. Chronické ochorenie obličiek a starnutie populácie. J Ren Care. 12. apríla 2014;40(9925):1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Integrujúce smernice, CKD, multimorbidita a starší dospelí. Am J Kidney Dis. 2015 Mar;65(3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ a kol. Hospitalizácie medzi dospelými s chronickým ochorením obličiek v Spojených štátoch: kohortová štúdia. PLoS Med. 2020 december;17(12):e1003470.

5 Hirst JA, Ordonez Mena JM, O'Callaghan CA, Ogburn E, Taylor CJ, Yang Y a kol. Výskyt a faktory spojené s multimorbiditou u pacientov v primárnej starostlivosti so zníženou funkciou obličiek. PLoS One. 2021;16(1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X a kol. Funkcia obličiek a riziko demencie u starších dospelých ľudí žijúcich v komunite: štúdia starnutia v Šanghaji. Alzheimers Res Ther. 11. januára 2021; 13 (1): 21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. Chronické ochorenie obličiek: definícia, aktualizovaná epidemiológia, staging a mechanizmy zvýšeného kardiovaskulárneho rizika. J Clin Hypertens. 2021 apríl; 23 (4): 831-4.