Vyvíjajúca sa úloha diagnostickej genomiky pri transplantácii obličiek

Monogénne formydedičné ochorenie obličiektvoria významný podielchronické ochorenie obličiek(CKD) v populácii pediatrických aj dospelých pacientov a až u 11 % pacientov mladších ako 40 rokovdosiahnuť konečné štádium zlyhania obličiek(KF) ačaká na transplantáciu obličky. Diagnostická genomika v oblasti nefrológie sa neustále vyvíja av súčasnosti zohráva dôležitú úlohu pri hodnotení a manažmente príjemcov transplantovanej obličky a ich príbuzných darcovských párov. Genomické testovanie môže pomôcť identifikovať príčinu KF vtransplantácia obličkypríjemcov a pomáhajú pri prognózovaní prežívania štepu a rýchlosti štepurecidíva primárneho ochorenia obličiek. Ak bol u príjemcu identifikovaný génový variant, môžu sa hodnotiť ohrození darcovia a ak sú postihnutí, môžu byť vylúčení. Táto práca sa zameriava na indikácie pre testovanie genómu v kontexte transplantácie obličky, na dostupné technológie na testovanie, na podmienky a skupiny, v ktorých by sa testovanie malo najčastejšie zvažovať, a na úlohu multidisciplinárneho tímu renálnej genetiky v tomto procese.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE 25 % ECHINACOSIDE CISTANCHE NA ZLEPŠENIE OBLIČIEK

KĽÚČOVÉ SLOVÁ: diagnostická genomika;genetické ochorenie obličiek; transplantácia obličky; sekvenovanie celého exómu; sekvenovanie celého genómu

Úloha, ktorú zohráva diagnostická genomika v praxi nefrológie, sa vyvíja. KF v konečnom štádiu alebo KF neurčenej etiológie naďalej zahŕňa významnú menšinu pacientov, u ktorých sa vyšetrujetransplantácia obličky, pričom 5 % austrálskych pacientov s KF má neznámu primárnu diagnózu obličiek.1 Biopsia obličiek bola zlatým štandardom v diagnostike mnohých ochorení obličiek, ale často sa jej vyhýbajú pacienti s pokročilým CKD kvôli zvýšenému výskytu komplikácií alebo riziku nesprávnej klasifikácie ochorenie, keď sa vykonáva v tak neskorom štádiu. Výsledkom je, že mnohé pripísané diagnózy obličiek sú nesprávne alebo predpokladané.

Znalosť základnej príčiny KF je dôležitá v kontexte transplantácie obličky. Môže poskytnúť určité pochopenie prežitia štepu a miery recidívy primárneho ochorenia obličiek a pomôcť identifikovať a vylúčiť rizikových darcov v súvislosti s dedičným ochorením. Známe monogénne formy ochorenia obličiek predstavujú približne 70 % prípadov CKD u detí a 10 % prípadov u dospelých.2-7 V poslednom desaťročí sa zvýšil počet génov spojených sgenetické ochorenie obličiek(GKD) výrazne vzrástla,5,8,9, ako aj prístup k diagnostickému testovaniu genómu. V závislosti od podozrenia na monogénne ochorenie obličiek sa diagnostický výťažok z genetického testovania pohybuje od 10 % do 73 %.10-20 V skupine pacientov, ktorí dosiahli KF neznámej príčiny pred 40. rokom života a čakali na transplantáciu obličky, diagnostická miera patogénnych alebo pravdepodobných patogénnych variantov bola 11 %21 (doplnková tabuľka S1). Vzhľadom na nedostatok miestnych usmernení a veľký záujem o úlohu testovania genómu v súvislosti s transplantáciou obličky sa tento dokument zameriava na diskusiu o indikáciách a obmedzeniach spojených s testovaním a na predloženie návrhov na testovanie v kontexte GKD a transplantácie obličky.

Multidisciplinárny tím

Klinická prax v oblasti genetiky obličiek, podobne ako transplantácia obličky, môže byť ťažké orientovať sa bez multidisciplinárneho tímu. Existujú praktické výzvy vrátane výberu vhodného testu, poradenstva pred testom, interpretácie a poskytovania výsledkov a poradenstva a manažmentu príslušných rodinných príslušníkov. Multidisciplinárne kliniky renálnej genetiky sú v súčasnosti čoraz dostupnejšie v Austrálii, Spojenom kráľovstve, Kanade a Spojených štátoch amerických22-26 a sú dôležité pri zefektívňovaní mnohých týchto procesov a využívaní znalostí a skúseností nefrológov, klinických genetikov a genetických poradcov na zvládnutie týchto zložitých pacientov. Každý jednotlivec má v rámci tohto kolaboratívneho tímu zohrávať špecifickú úlohu, pričom typická úloha v austrálskych multidisciplinárnych tímoch je nasledovná: Nefrológovia skúmajú predovšetkým fenotyp pacienta a snažia sa identifikovať stav alebo skupinu stavov, do ktorých spadajú. Toto je veľmi dôležité pre výber génov alebo génových panelov, ktoré sa budú u pacienta s najväčšou pravdepodobnosťou aplikovať. Klinický genetik poskytuje vhodné poradenstvo pred testom a diskusiu o vzorcoch dedičnosti, procese testovania a diagnostických technológiách. Po vydaní výsledku genetického testu pre pacienta je dôležitá diskusia medzi nefrológom a klinickým genetikom na dosiahnutie konsenzu o tom, či je nález diagnostický alebo nie. V situácii, keď je výsledok negatívny, sa bude diskutovať o dodatočnom testovaní, ak je vysoká pravdepodobnosť, že existuje základný genetický stav. Genetickí poradcovia pomáhajú pri získavaní ďalších informácií o členoch rodiny a ich výsledkoch, pričom často pred prehliadkou na klinike dokončili úplný genogram. Vzdelávajú o úlohe kliniky a stanovujú očakávania pre pacientov, znovu diskutujú o genetických princípoch diskutovaných na klinike a poskytujú ľahko dostupnú podporu počas celého procesu. Všeobecný pracovný postup testovania v multidisciplinárnom tíme renálnej genetiky je načrtnutý na obrázku 1.

Prvá austrálska multidisciplinárna klinika renálnej genetiky využívajúca tento model bola založená v Brisbane v roku 2013, pričom prvé výsledky boli ohlásené už predtým.27 Pomocou tohto modelu sa v roku 2016 vytvorilo národné združenie KidGen Collaborative s cieľom poskytnúť definitívne diagnózy pacientom s GKD v r. kliniky renálnej genetiky v celej Austrálii (http://www.kidgen.org.au). Podobné iniciatívy prebiehajú na medzinárodnej úrovni. Odporúča sa, ak je to možné, rodinám, ktoré vyžadujú genetické testovanie v súvislosti s transplantáciou obličky, boli odkázané alebo zapojené do diskusie s takýmito vhodnými centrami pre genetiku obličiek na účely poradenstva a manažmentu.

Indikácie, riziká a prínosy genetického testovania

Existuje množstvo klinických faktorov, ktoré by mali podnietiť zváženie genetického testovania na určenie príčiny primárneho ochorenia obličiek. Príklady zahŕňajú silnú rodinnú anamnézu, skorý nástup ochorenia, syndrómovú prezentáciu alebo extrarenálne prejavy známeho genetického ochorenia obličiek. V takých situáciách, keď sa ponúka testovanie a dôjde k pozitívnemu výsledku, je možné poskytnúť diagnostické označenie pacientovho ochorenia obličiek, čo bude prínosom pre plánovanie pred transplantáciou obličky, kaskádové testovanie u ich príbuzných (vrátane živých príbuzných darcov) a plánovanie reprodukcie. pre probanda a jeho príbuzných. Okrem toho v budúcnosti môže v bežnej praxi okolo transplantácií zohrávať úlohu farmakogenetika.{0}}

Situáciou, v ktorej by sa u potenciálneho príjemcu transplantovanej obličky malo zvážiť genetické testovanie, je situácia, keď etiológia ochorenia obličiek príjemcu nie je jasná. V tejto situácii by mal byť príjemca fenotypovaný s použitím genómového testu buď pomocou sekvenovania exómu (ES) alebo sekvenovania genómu (GS). Pomocou týchto testovacích platforiem by sa mala vykonať analýza génov špecifických pre panelové ochorenie alebo všetkých génov monogénneho ochorenia obličiek, ako je opísané v PanelApp Australia.31 Znalosť základnej príčiny KF je dôležitá pri manažmente peritransplantácie pacienta ako primárneho ochorenia obličiek. môže ovplyvniť prežitie štepu rizikom recidívy alebo odmietnutia. Napríklad genetické testovanie na nefrotický syndróm rezistentný na steroidy (SRNS) pomáha pri prognózovaní rizika relapsu po transplantácii a poskytuje zmysluplné informácie o iných prejavoch, ako je malignita, čo je už dôležitý problém po transplantácii, ktorý sa môže v prípade potenciálnych mutácií WT1.

Okrem toho diagnózadedičné ochorenie obličiekmôže viesť potenciálnych živých darcov vzhľadom na možnosť, že budú postihnutí rovnakým stavom. V niektorých prí Hoci darcovia obličiek majú vo všeobecnosti dobré výsledky, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku CKD, KF a hypertenzie.5-7 Toto riziko sa môže ešte zvýšiť, ak sú darca a príjemca geneticky príbuzní,32-34 a v tomto V situácii, keď je to možné, by sa mala zistiť príčina primárneho ochorenia obličiek príjemcu. Ochorenie obličiek: Usmernenia pre zlepšenie globálnych výsledkov naznačujú, že pri ochoreniach obličiek príjemcu s vysokou mierou identifikácie patogénnych variantov, ako je atypický hemolytický uremický syndróm, Alportov syndróm a fokálna segmentálna glomerulárna skleróza, sa vykonáva genetické testovanie príbuzných párov príjemcu a darcu.35 V situácii stavu, akým je Fabryho choroba, by bolo dôležité testovať potenciálne príbuzné darcovské ženy, pretože hladiny alfa-galaktozidázy A nemusia dostatočne vylúčiť diagnózu Fabryho choroby u týchto rizikových jedincov. Vyskytli sa prípady, keď ženy darovali obličku príbuzným, ale následne zistili, že majú aj Fabryho chorobu.36 Fabryho choroba je 1 zo 6 opísaných renálnych fenotypov na zozname sekundárnych nálezov American College of Medical Genetics, ktorý si vyžaduje hlásenie sa náhodne zistí variant.37

Testovanie potenciálnych živých darcov prináša výhody bez ohľadu na pozitívne alebo negatívne výsledky. V prípade pozitívneho výsledku génového testu bol postihnutý príbuzný diagnostikovaný v skoršom štádiu ochorenia, čo môže viesť k skoršej multidisciplinárnej starostlivosti a potenciálnemu prístupu k terapiám a väčšiemu úžitku z nich. Toto je obzvlášť dôležité pri stavoch, ako je Fabryho choroba, kde existuje špecifická enzýmová substitučná terapia alebo chaperónová terapia. V prípade negatívneho výsledku génového testu by sa očakávalo mierne zvýšenie počtu transplantácií od žijúcich príbuzných darcov s dôverou v prijatie mladších darcov. Toto je obzvlášť dôležité v rodinách s autozomálnym dominantným polycystickým ochorením obličiek (ADPKD), pretože diagnózu tohto stavu nemožno vylúčiť len na základe zobrazovania u mladých potenciálnych živých darcov.

Nepríbuzní darcovia nevyžadujú genetické testovanie, pokiaľ nemajú svoje vlastnérodinná anamnéza ochorenia obličiekalebo mierny fenotyp, ktorý ich inak nevylučuje z darcovstva (napr. mikroskopická hematúria bez proteinúrie).38

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop