Črevný mikrobióm pri Alzheimerovej chorobe: Čo vieme a čo ešte treba preskúmať

Abstract

Alzheimerova choroba (AD), najčastejšia príčina demencie, vedie k trvalému poklesu kognície. V súčasnosti existuje málo účinných terapií AD, ktoré modifikujú ochorenie, ale poznatky o mechanizmoch, ktoré sprostredkovávajú nástup a progresiu ochorenia, môžu viesť k novým účinným terapeutickým stratégiám. Amyloidné beta oligoméry a plaky, tau agregáty a neurozápal hrajú rozhodujúcu úlohu v neurodegenerácii a ovplyvňujú klinickú progresiu AD. Upstream modulátory týchto patologických znakov neboli úplne objasnené, ale nedávne dôkazy naznačujú, že črevný mikrobióm (GMB) môže mať vplyv na tieto znaky, a preto môže ovplyvniť progresiu AD u ľudských pacientov. V tomto prehľade sumarizujeme štúdie, ktoré identifikovali zmeny v GMB, ktoré korelujú s patofyziológiou u pacientov s AD a myších modelov s AD. Okrem toho diskutujeme o zisteniach s GMB manipuláciami v modeloch AD a potenciálnych terapeutikách zameraných na GMB pre AD. Nakoniec diskutujeme o strave, spánku a cvičení ako o potenciálnych modifikátoroch vzťahu medzi GMB a AD a na záver uvádzame budúce smerovanie a odporúčania pre ďalšie štúdie tejto témy.

Púštne žijúce cistanche-Anti Alzheimerova choroba

Kľúčové slová

Črevný mikrobióm, Amyloid, Tau, Neurozápal, Periférna imunita, Človek, Myš, Terapeutika, Diéta, Spánok, Cvičenie

Pozadie

Alzheimerova choroba (AD) je neurodegeneratívna porucha, ktorá je najčastejšou príčinou demencie a v súčasnosti má málo klinicky účinných terapií modifikujúcich ochorenie [1]. Na vývoj terapií modifikujúcich ochorenie je nevyhnutné lepšie pochopiť mechanizmy iniciácie a progresie ochorenia. Patologické charakteristické znaky AD zahŕňajú senilné plaky zložené z amyloidných beta (A ) peptidov, neurofibrilárne klbká zložené z hyperfosforylovaných foriem tau proteínu spojeného s mikrotubulami a neurozápal, ktorý vedie k neurodegenerácii [1]. Neurozápal je spojený s vývojom a progresiou týchto patológií ochorenia. Črevný mikrobióm (GMB) sa skladá z biliónov baktérií, archeí, prvokov, vírusov a húb a ukázalo sa, že potenciálne reguluje neurozápaly pri rôznych neurologických stavoch, vrátane roztrúsenej sklerózy [2], Parkinsonovej choroby [3, 4]. a AD [5–8].

GMB-sprostredkovaná regulácia neurozápalu môže prebiehať prostredníctvom priamych alebo nepriamych mechanizmov (obr. 1). Zmeny v GMB môžu zmeniť mikrobiálne odvodené metabolity a periférnu imunitu, čo by potom mohlo potenciálne zmeniť imunitnú odpoveď CNS v kontexte neurologického ochorenia (obr. 1) [9]. Zatiaľ čo nedávne štúdie naznačujú, že pacienti s AD majú zmenenú GMB v porovnaní s pacientmi bez AD [10, 11] a manipulácie s GMB na myších modeloch AD môžu zmeniť patológiu a neurozápal [5–8, 12–14], presné mechanizmy ktoré GMB ovplyvňuje AD zostáva ešte objasniť. V tomto prehľade zhrňujeme štúdie u pacientov s AD a myších modelov amyloidózy A, ktoré implikujú GMB v patogenéze AD (obr. 1). Ďalej zdôrazňujeme potenciálnych mediátorov vzťahu medzi GMB a AD, ktoré si vyžadujú ďalšie štúdium. Diskutujeme tiež o mikrobiómom sprostredkovaných terapeutických stratégiách pre AD, ktoré môžu modifikovať progresiu ochorenia. Nakoniec diskutujeme o budúcnosti výskumu GMB v oblasti AD a dôležitých nástrojoch, ktoré budú potrebné na dosiahnutie pokroku smerom k cieľu objasniť úlohy GMB v AD.

Výhody cistanche tubulosa -Proti Alzheimerovej chorobe

Ľudský dôkaz zmien GMB pri AD

Dve počiatočné štúdie v roku 2017 ukázali, že jedinci/pacienti s AD majú zmenené zloženie GMB v porovnaní s jedincami bez amyloidu/AD. Cattaneo a kolegovia (N=83 celkovo, 40 amyloidov pozitívnych s kognitívnym poškodením, 33 amyloidne negatívnych s kognitívnym poškodením, 10 amyloidov negatívnych bez kognitívneho poškodenia) merali plazmatické hladiny RNA kódujúcich vybrané cytokíny a množstvo stolice konkrétnych GMB taxónov (Escherichia /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) pomocou qPCR prístupov (tab. 1) [10]. Tieto výskumy odhalili zvýšenie mRNA kódujúcej prozápalové cytokíny IL6, CXCL2, NLRP3 a IL1 a zníženie mRNA kódujúcej protizápalový cytokín IL-10 u pacientov s pozitívnym amyloidom v porovnaní s jedincami negatívnymi na amyloid. Pozorovala sa pozitívna korelácia medzi prozápalovými cytokínmi a Escherichia/Shigella (ktorá bola predtým spojená s prozápalovým taxónom) a negatívna korelácia s Eubacterium rectale (ktorá bola predtým spojená s protizápalovým taxónom). Okrem toho Vogt a kolegovia (celkom N=50, 25 AD, 25 zdravých kontrol) vykonali nezaujaté sekvenovanie 16s ribozomálnych RNA amplikónov na DNA izolovanej z fekálnej hmoty od pacientov s AD s demenciou a zdravých vekových a pohlavovo zodpovedajúcich kontrolných subjektov (HC) (Tabuľka 1) [11]. Tu bol pozorovaný pokles bakteriálnej diverzity GMB u pacientov s AD, ako aj pokles Firmicutes a Bifidobacterium a zvýšené hladiny Bacteroidetes v porovnaní s HC. Od týchto počiatočných štúdií dve ďalšie štúdie zo skupín v Číne tiež zistili zmeny v zložení GMB medzi pacientmi s AD a HC [15, 16]. Zhuang a kol. (N=86, 43 AD, 43 zdravých kontrol) zistili zníženie Bacteroidetes a zvýšenie Actinobacteria u pacientov s AD v porovnaní s HC (tabuľka 1) [15]. Liu a kol. (N=97 celkovo, 33 AD, 32 MCI, 32 zdravých kontrol) zistili zníženie Firmicutes a zvýšenie počtu proteobaktérií u pacientov s AD v porovnaní s kontrolami (tabuľka 1) [16]. Celkovo vzaté, výsledky z týchto štúdií naznačujú, že zloženie GMB je u pacientov s AD zmenené a že zmeny GMB môžu mať vplyv na progresiu AD. Tieto štúdie sú však úplne korelatívne a na posúdenie, či zmeny v GMB priamo ovplyvňujú patogenézu AD, budú potrebné výsledky terapeutických klinických skúšok sprostredkovaných mikrobiómom ľudskej AD. Okrem toho sa zdá, že existuje malý konsenzus medzi konkrétnymi bakteriálnymi kmeňmi, ktoré sú v týchto štúdiách u pacientov s AD zmenené. Okrem toho sú pacienti a kontroly v publikovaných štúdiách dosť malí (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

Dôkaz o zmenách GMB v modeloch myší AD a účinkoch manipulácií GMB na patológiu

Zmeny v GMB AD mouse

V súlade so zmenami v zložení GMB pozorovanými u pacientov s AD sa rozdiely v GMB pozorovali aj v modeloch myší s AD, vrátane 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] a APPSwe/PSEN1L166P (APPPS{10}}) [14] modelov v porovnaní s myšami divokého typu (tabuľka 2). Brandscheid a kol. (2017) zaznamenali zvýšenie Firmicutes a zníženie Bacteroidetes phyla po 9 týždňoch u 5XFAD myší v porovnaní s myšami divokého typu (tabuľka 2) [18]. Naopak, Chen a spol. (2020) zaznamenali pokles Firmicutes a zvýšenie Bacteroidetes phyla po 3 mesiacoch u myší 5XFAD v porovnaní s myšami divokého typu (tabuľka 2). Po 6 mesiacoch bol zaznamenaný výrazný nárast Bacteroidetes, Proteobacteria a Deferribacteres [19]. Okrem toho bol pozorovaný pokles alfa diverzity [19]. Shen a kol. (2017) profiluje GMB u 3, 6 a 8-mesačných myší APP/PS1. Boli pozorované zmeny v GMB závislé od veku, ktoré zhruba korelovali s amyloidnou patológiou: zvýšenie rodov Odoribacter a Helicobacter a zníženie druhov Prevotella (tabuľka 2). Okrem toho sa pozoroval aj pokles diverzity GMB závislý od veku [20]. Chen a kol. (2020) hodnotili profily GMB u 1, 2, 3, 6 a 9-mesačných myší APP/PS1 (tabuľka 2). Zmeny GMB u myší APP/PS1 boli pozorované už po 1 mesiaci a časom sa zvyšovali. Tu sa v priebehu času pozorovalo významné zvýšenie Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia a Blautia u myší APP/PS1 [21]. V Zhang a kol. (2017), sa zistilo, že verrukomikróbia a proteobaktérie sú zvýšené u 8- až 12-mesačných APP/PS1 myší (tabuľka 2). Avšak ruminococcus a Butyricicoccus boli významne znížené u 8–12-mesačných myší APP/PS1 v porovnaní s myšami divokého typu. Je zaujímavé, že niekoľko mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA) bolo znížených vo výkaloch a mozgu myší APP/PS1 v porovnaní s myšami divokého typu [22]. Cuervo-Zanata a kol. (2021) uviedli pohlavne špecifické zmeny u myší APP/PS1 v porovnaní s myšami divokého typu. Prekvapivo mali samce myší APP/PS1 väčšie zmeny v profiloch GMB v porovnaní so samicami [23]. Harach a spol. (2017) zaznamenali významný nárast Bacteroidetes a Tenericutes a pokles Firmicutes, Verrucomicrobia a Proteobacteria po 8 mesiacoch u myší APPPS{75}} v porovnaní s myšami divokého typu [14]. Celkovo tieto štúdie naznačujú, že medzi myšacími modelmi A amyloidózy a ich náprotivkami divokého typu sú pravdepodobné zmeny závislé od veku a pohlavia v zložení a diverzite GMB. Aj keď je to zaujímavé, pri pokuse o zistenie dôležitosti špecifických bakteriálnych druhov a zmien v zložení existuje inherentná námietka, pretože zvieracie modely a ich náprotivky divokého typu, ktoré sú umiestnené v rôznych zariadeniach pre myši, majú rôzne diéty a majú odlišné genetické pozadie. určite majú odlišné GBM v príslušných kolóniách myší.

Obr. 1 (Pozri legendu na predchádzajúcej strane.)

Tabuľka 1 Baktérie sa zmenili u ľudských pacientov s AD v porovnaní s kontrolami

Tabuľka 2 Baktérie zmenené v modeloch myší AD v porovnaní s kontrolami

Amyloidóza

Okrem hodnotenia zloženia GMB medzi modelmi myší AD a myšami divokého typu niekoľko štúdií zmenilo GMB v modeloch myší s AD, predovšetkým použitím antibiotík (abx) alebo umiestnením myší v prostredí bez mikróbov, kde myši nemajú mikróby a teda nevyvíjajte GMB. V niekoľkých modeloch myší AD sa ukázalo, že Abx mení zloženie GMB vrátane APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] a APPNL −G−F [27] modely. Napríklad Minter a kol. (2016) [5] vystavili myši medzi P14-P21 vysokou dávkou širokospektrálneho abx kokteilu a pozorovali zmenu v zložení GBM s výrazným zvýšením Akkermansia a Lachnospiracea vo veku 6 mesiacov v porovnaní s vehikulom liečeným ovládacie prvky. Dôležité je, že Abx-sprostredkovaná zmena v zložení GMB si vyžaduje abx koktail, keďže jednotlivé abx nie sú účinné pri zmene zloženia GMB ani amyloidózy [24]. Navyše abx použitý v koktaile neprechádza hematoencefalickou bariérou, čo naznačuje, že účinky na amyloidózu A sú sprostredkované skôr GMB než priamymi účinkami v mozgu [5–8, 12, 19, 24]. Okrem toho tri štúdie odvodili APPPS1-21 [13, 14] a 5XFAD myši [12] v prostredí bez mikróbov, kde myši nemajú GMB, a porovnali ich s konvenčne chovanými zvieratami, ktoré majú intaktný GMB. Štúdie porúch GMB v modeloch AD zistili, že manipulácia s GMB pomocou abx vedie k zníženiu ukladania A bez ohľadu na model [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Toto zníženie depozície A (a hladiny nerozpustného A) bolo potvrdené pomocou kvantitatívnej imunohistochémie, Western blottingu, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) a testov Meso scale discovery (MSD). Dôležité je, že toto zníženie ukladania amyloidu je špecifické pre pohlavie a vyskytuje sa iba u mužov v modeloch myší APPPS{42}} a APP/PS1 [7, 8]. Existuje niekoľko potenciálnych dôvodov pre tieto výsledky špecifické pre pohlavie, ktoré si vyžadujú ďalšie skúmanie. Zodpovedné môžu byť napríklad rozdiely v interakciách GMB-hormón [28, 29], ako aj rozdiely v imunitnej odpovedi medzi pohlaviami [30]. Dôležité je, že sa uvádza, že podávanie transplantátov fekálnej hmoty (FMT) z myší s amyloidným modelom neliečených abx do liečených myší s amyloidným modelom obnovuje ich patológiu GMB a A, čo ukazuje, že poruchy GMB skutočne spôsobujú zmeny v amyloidóze na rozdiel od neliečených myší. špecifické účinky abx na amyloidózu [7, 8]. Šesť-sprostredkované zníženie amyloidu je v súlade so zmenami pozorovanými u myší bez mikróbov [12–14]. Bezmikrobné myši majú tiež výrazné zníženie patológie amyloidu beta, ale tento účinok prekvapivo nie je špecifický pre pohlavie [12–14]. Mechanizmus, ktorým liečba abx znižuje patológiu A u samcov, ale nie u samíc, na rozdiel od rovnakého zníženia amyloidu u myší GF, nie je známy. Nedávne dôkazy však naznačujú, že imunitný systém a mikroglie u GF myší sú vo veľmi nezrelom stave a že rozdiely v biológii mikroglií u samcov a samíc vychovaných v podmienkach SPF oproti GF by boli veľmi odlišné. V tomto ohľade Tion a kol. (2018) [31] uviedli, že mikrobiota ovplyvňuje prenatálne a dospelé mikroglie pohlavne špecifickým spôsobom. Na podporu týchto zistení Gunekaya et al. (2018) [32] uviedli, že existujú transkripčné a translačné rozdiely v mikrogliách v mozgoch samcov a samíc. Jedným dôležitým aspektom liečených zvierat oproti GF zvieratám je, že na rozdiel od GF zvierat, ktorým chýba GBM, abx nevedie nevyhnutne k deplécii GBM, ale skôr k zmene bakteriálneho zloženia a diverzity. Dôležité je, že keď sú GF myši rekolonizované mikrobiotou, amyloidná patológia sa obnoví [13, 14]. Zdá sa, že mechanizmus, ktorým GMB ovplyvňuje amyloidózu, je nezávislý od zmien v mechanizme spracovania amyloidu beta, pretože sa zdá, že medzi šiestimi liečenými myšami alebo GF existujú minimálne zmeny v celom mozgu v amyloidnom prekurzorovom proteíne (APP) alebo beta-sekretáze 1 (BACE1). myši a bežne chované neliečené myši [5, 6, 14]. Najmä Harach a kol. (2017) uviedli, že hladiny enzýmov degradujúcich A, ako je neprilyzín a enzýmy degradujúce inzulín, sú zvýšené u GF APPPS1-21 myší v porovnaní s konvenčne umiestnenými APPPS1-21 myšami [14], a preto Je pravdepodobné, že zvýšenie enzýmov degradujúcich A by mohlo byť zodpovedné za zníženie amyloidnej patológie sprostredkované GF a abx.

čínsky cistanchebylina- Predchádzajte výrobkom proti Alzheimerovej chorobe

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche zlepšujúce pamäť a prevenciu Alzheimerovej choroby

【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Neurozápal

Dôsledne sa pozorovalo, že deplécia alebo absencia GMB sprostredkovaná abx alebo GF v modeloch amyloidózy vedie k zmenám v mikrogliálnom zápalovom stave [5–7, 12–14, 24]. Niekoľko štúdií ukázalo, že v čase usmrtenia sa zdá, že mikroglie sú menej prozápalové a viac fagocytárne, ako bolo stanovené pomocou RNAseq a mikrogliálnej morfologickej analýzy v kontexte zmien zloženia v GMB sprostredkovaných abx [6, 7, 24]. Konkrétne, APP/PS1 myši liečené abx majú znížené mikroglie spojené s plakmi a zmenenú mikrogliálnu morfológiu, v ktorej majú mikroglie zvýšenú dĺžku procesu a počet, čo je v súlade s viac homeostatickým stavom [6, 7, 24]. APPPS1-21 myši liečené antibiotikami majú podobný mikrogliálny fenotyp ako APP/PS1 myši liečené abx a hromadný RNAseq tiež odhalil, že tieto mikroglie majú zníženú aktiváciu mikrogliálnych buniek pomocou analýzy génovej ontológie [7, 8]. Dôležité je, že mikrogliálne zmeny sa obnovia, keď sa myšiam liečeným abx podáva FMT od neliečených myší [7, 8]. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že mikroglie v kontexte abx môžu stratiť škodlivú prozápalovú funkciu, stať sa účinnejšími pri fagocytóze a môžu byť súčasťou mechanizmu, ktorým abx vedie k zníženiu amyloidu. Ďalším dôkazom, ktorý podporuje túto hypotézu, je, že keď sa antagonisty receptora faktora 1 stimulujúceho kolónie (CSF1R) podávajú myšiam liečeným abx na vyčerpanie mikroglií, nedôjde k zníženiu amyloidnej patológie sprostredkovanej abx [8]. To naznačuje, že mikroglie sú dôležité pre redukciu amyloidnej patológie sprostredkovanú abx. Mikroglie sú tiež silne ovplyvnené u myší s AD bez mikróbov v porovnaní s myšami s AD, ktoré sú bežne chované. Harach a kolegovia [14] ukázali, že myši GF APPPS1-21 mali znížený ionizovaný vápnik viažuci adaptér 1 (Iba1)+mikrogliu v mozgu po 3,5 a 8 mesiacoch v porovnaní s konvenčne umiestnenými myšami [14]. Na rozdiel od toho Mezo a kolegovia [12] pozorovali nárast Iba{45}}mikroglií u GF 5XFAD myší v hipokampe vo veku 4 mesiacov v porovnaní s 4-mesačnými konvenčne chovanými myšami. Mikrogliálny hromadný RNAseq odhalil aktivovaný mikrogliálny podpis u myší GF 5XFAD charakterizovaný upreguláciou Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax a Clec7a a downreguláciou P2ry12. Nakoniec, myši GF 5XFAD mali účinnejšiu mikrogliálnu fagocytózu A v porovnaní s konvenčne chovanými myšami [12]. Colombo a kolegovia použili myši GF APPPS{58}}, aby ukázali, že SCFA odvodené od GMB kontrolujú mikrogliálny transkriptomický stav [13]. Zatiaľ čo GF APPPS1-21 má pokles SCFA, mikroglií spojených s plakmi a plakov A, podávanie SCFA myšiam GF APPPS1-21 viedlo k zvýšeniu mikroglií spojených s plakmi a plakov A. Nanostringová transkriptomická analýza odhalila aktivovaný mikrogliálny stav, charakterizovaný zvýšenou expresiou niekoľkých génov v dráhe APOE-TREM2 u myší GF APPPS1-21 liečených SCFA. Tieto výsledky naznačujú, že SCFA pochádzajúce z čreva sprostredkúvajú mikrogliálne stavy, ktoré môžu modulovať A plaky v mozgu [13]. Zatiaľ čo myši bez mikróbov sú užitočnými modelmi na štúdium príspevku GMB k ochoreniu, majú výhradu v tom, že majú niekoľko vývojových defektov, ktoré môžu ovplyvniť fenotyp ochorenia a nemusia byť translačne relevantné [33–35]. Periférny [36] a centrálny imunitný vývoj [34], neurotransmisia [37] a neurogenéza [38] môžu byť zmenené stavmi GF a mohli by zmiasť štúdie využívajúce tieto modely. Je užitočné kombinovať manipuláciu GMB založenú na GF s inými menej závažnými manipuláciami s GMB, aby sa potvrdila dôležitosť zistení pre model choroby. Okrem mikroglií sú astrocyty ďalšie hlavné typy buniek v mozgu, ktoré sa podieľajú na vrodenej imunitnej odpovedi. Účinok manipulácie GMB na reaktívnu moduláciu astrocytov pri AD nebol extenzívne skúmaný. Nedávne dôkazy z našej skupiny naznačujú, že poruchy GMB prostredníctvom abx a prostredia bez mikróbov v myšom modeli amyloidózy APPPS{80}} znižujú GFAP+reaktívnu astrocytózu, expresiu astrocytového komplementu C3, nábor astrocytov do amyloidných plakov a menia morfológiu astrocytov v samcov myší. FMT z neliečených myší APPPS{83}} do myší APPPS{85}} liečených abx obnovuje astrocytické zmeny, čo naznačuje, že GMB skutočne reguluje reaktivitu GFAP+astrocytov na amyloidné plaky [39]. V kontexte roztrúsenej sklerózy (MS) sa ukázalo, že metabolity pochádzajúce z čreva, ako sú deriváty tryptofánu (indol, indoxyl-3-sulfát, indol-3-kyselina propiónová, indol{92 }}aldehyd) môže priamo modulovať reaktivitu astrocytov [40]. Rothhammer a kol. (2016) ukázali, že metabolity tryptofánu odvodené z čreva môžu zvýšiť signalizáciu arylhydrokarbónového receptora (Ahr), čo môže potlačiť astrocytický zápal v EAE modeli MS [40]. Okrem toho pri SM môžu metabolity odvodené z čreva modulovať génovú expresiu v iných bunkách CNS, ako sú mikroglie [41] alebo meningeálne prirodzené zabíjačské bunky (NK) [42], ktoré zase môžu regulovať reaktivitu astrocytov. Ďalšia štúdia Rothhammera a spol. (2018) ukázali, že metabolity tryptofánu odvodené z čreva môžu modulovať signalizáciu TGFɑ a VEGF-B v mikrogliách prostredníctvom Ahr. Tieto signálne dráhy potom riadia astrocytárny zápalový stav. Sanamarco a kol. (2021) zistili, že GMB reguluje expresiu IFN- v NK bunkách. IFN- odvodený od NK reguluje indukciu LAMP{107}}TRAIL+ astrocytov, ktoré indukujú prozápalovú apoptózu T-buniek. Okrem toho môžu SCFA in vitro modulovať expresiu astrocytického génu spôsobom závislým od pohlavia [43]. Táto zbierka štúdií naznačuje, že GMB je schopná ovplyvňovať fenotyp astrocytov.

Pretože astrocyty sú fagocytárne bunky, majú imunitnú funkciu a môžu prispievať k neurodegenerácii [44], amyloidu [45–48] a ukladaniu a šíreniu tau [49, 50], je pravdepodobné, že astrocyty kontrolované GMB sú pri AD dôležité. Preto je potrebné vykonať viac práce, aby sme plne pochopili dôležitosť kontroly astrocytózy sprostredkovanej GMB pri AD a či by os GMB-astrocyt mohla byť terapeuticky zameraná.

GMB a hematoencefalická bariéra/periférna imunita

Rozpad BBB pri neurodegeneratívnom ochorení je pravdepodobne dôležitý pre GMB a periférne zapojenie do progresie ochorenia. Po rozpade BBB môžu periférne imunitné bunky, cytokíny a metabolity ľahšie vstúpiť do mozgu a mať vplyv na bunky rezidentné v mozgu a neuropatologickú progresiu [51]. Zatiaľ čo spojenie medzi GMB, hematoencefalickou bariérou a AD nebolo dobre preukázané, existujú štúdie, ktoré ukazujú, že GMB môže regulovať permeabilitu BBB prostredníctvom metabolitov odvodených od GMB [52, 53]. Jedna štúdia ukázala, že myši bez mikróbov majú zvýšenú permeabilitu BBB v dôsledku zníženej expresie proteínov s tesným spojením počas života plodu, ktorá pretrvávala až do dospelosti. Rekolonizácia bezmikrobných myší s konvenčnými myšacími fórami zvrátila tieto účinky. Okrem toho boli SCFA schopné modulovať aj expresiu proteínov s tesným spojením, čo naznačuje, že zmeny GMB v produkcii SCFA sú mechanizmom, ktorým sa mení permeabilita BBB [52]. Ďalšia štúdia ukázala, že iný metabolit odvodený od GMB, metylamíntrimetylamín-N-oxid (TMAO), dokázal zvýšiť integritu BBB zmenou expresie anexínu A1, proteínu s tesným spojením. TMAO bol tiež schopný obmedziť poškodenie pamäte sprostredkované LPS obmedzením mikrogliálneho a astrocytmi sprostredkovaného neurozápalu [53]. Tieto štúdie spoločne naznačujú, že GMB môže prostredníctvom metabolitov ovplyvniť integritu BBB. Rozpad BBB je dobre zdokumentovaný pri AD, takže je možné, že dysbióza GMB môže modulovať tento proces a viesť k závažnejšiemu rozpadu BBB. Na lepšie pochopenie prepojenia medzi GMB, BBB a AD sú však potrebné ďalšie štúdie.

Pokiaľ ide o to, ako porucha GMB mení periférny imunitný systém v modeloch AD, Minter a kol. uviedli zvýšené plazmatické CCL11, IL1, IL2, IL3 a faktor kmeňových buniek (SCF) a znížený IL6 u APP/PS1 myší liečených šiestimi v porovnaní s kontrolami [6]. Okrem toho sa pozoroval nárast regulačných T buniek (T-regs) v krvi a mozgu u šiestich myší v porovnaní s kontrolami [6]. Nezistili sa však žiadne významné rozdiely v CD4 alebo CD8 T-bunkách [6]. Je známe, že T-reg znižuje zápal [54], čo by bolo v súlade so zníženým neurozápalom, ktorý bol pozorovaný na modeloch AD v kontexte myší abx alebo GF [5–8, 12–14]. Iná štúdia ukázala, že rozdiely v cytokínoch v krvi šiestich myší liečených APPPS{21}} sú špecifické pre pohlavie [7]. Samce myší APPPS1-21 liečených Abx mali zvýšené plazmatické protizápalové cytokíny, ako napríklad inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 3, IL6 a IL10, a znížené prozápalové cytokíny, ako napríklad eotaxín1, IL{{33 }}, IL2, IL3, IL17a a CCL5 v porovnaní s kontrolami. Tieto periférne zmeny korelovali so zníženým ukladaním A plakov a mikrogliálnou aktiváciou výlučne u samcov myší v mozgu [7]. Avšak samice myší liečených abx mali zvýšenie prozápalových cytokínov, vrátane IL1, IL5, IL9 a IL17a. Okrem toho ďalšia štúdia pozorovala pokles T1+buniek v mozgu po liečbe abx u myší 5XFAD. To bolo tiež spojené so zníženou aktiváciou mikroglií. Okrem toho FMT z myší 5XFAD na myši WT s injekciou hippocampu A zvýšilo počet T1+ buniek v mozgu a zároveň znížilo počet T2+ buniek [55]. Ďalšia štúdia pozorovala zníženie IFN-, IL2, IL1 a IL5 v krvi GF APPPS1-21 myší v porovnaní s konvenčne umiestnenými myšami [14]. Iní výskumníci ukázali, že FMT obnovila abx-sprostredkovanú redukciu základného fibroblastového rastového faktora (bFGF) a faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) [8]. Celkovo tieto štúdie naznačujú, že v modeloch amyloidózy existujú zmeny plazmatických cytokínov a periférnych imunitných buniek v stave narušenom GMB. Existuje však variabilita medzi štúdiami, ktoré špecifické cytokíny sú zmenené. Na vyriešenie rozdielov medzi štúdiami sú pravdepodobne potrebné citlivejšie a nezaujaté prístupy. Je potrebné poznamenať, že mnohé z vyššie diskutovaných štúdií cytokínov sú založené na membránových cytokínových poliach, ktoré sú len semikvantitatívne [5–8], a budúce proteomické/hmotnostné spektrometrie frakcionovanej plazmy budú potrebné v budúcnosti. posúdiť celý repertoár rozpustných faktorov, ktoré sú modulované GMB.

Výhody cistanche tubulosa-Anti Alzheimerova choroba

Spojenie medzi črevom a mozgom sprostredkované vagusovým nervom

Zatiaľ čo sekrečné produkty, ako sú metabolity odvodené z čreva, môžu sprostredkovať spojenie medzi črevom a mozgom, existuje aj priame spojenie prostredníctvom nervu vagus [56]. Nervus vagus je najdlhší hlavový nerv v tele a tiahne sa od hrubého čreva až po mozog. Je rozhodujúca pri mimovoľnej parasympatickej kontrole trávenia, srdcovej frekvencie, dýchania a iných životne dôležitých funkcií. Nervus vagus umožňuje obojsmernú komunikáciu medzi črevom a mozgom a má 80 % aferentných a 20 % eferentných vlákien. Tus, molekuly odvodené od mikrobioty, môžu ovplyvňovať aktiváciu blúdivého nervu a niektoré z týchto molekúl môžu putovať do mozgu cez blúdivý nerv [56]. Niekoľkým taxonomickým skupinám baktérií, ktoré môžu syntetizovať APPNL−G−F, bola podaná VSL#3, nedošlo k žiadnym zmenám v A , gliálnom fibrilárnom kyslom proteíne (GFAP), Iba1 alebo proliferatívnom markeri, Ki-67. Tento výsledok môže byť spôsobený tým, že 6 mesiacov môže byť príliš neskoro na začatie probiotickej liečby v modeli APPNL-G-F, v ktorom je patológia už v tomto veku dosť závažná [85, 86]. Na rozdiel od toho, Abdelhamid a kol. (2022) ukázali, že 3-mesačné APPNL−G−F myši liečené Bifidobacterium breve počas 4 mesiacov mali znížené A, Iba1 a prozápalové cytokíny, ako aj zvýšené ADAM10 a synaptické proteíny [87]. Skorší vek liečby by mohol vysvetliť rozdiel vo výsledkoch v porovnaní s Kaur et al. [85, 87]. Skoršia správa z tej istej skupiny ukázala zníženie imunitných odpovedí hromadným RNAseq u myší liečených Bifidobacterium breve, ktorým bol injekčne podaný A v porovnaní s kontrolou s vehikulom [88]. V inej štúdii Asl a kol. (2019) liečili potkany s injekciou A probiotikami (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum a Bifdobacterium longum) alebo vehikulom [89]. Títo výskumníci uviedli, že potkany liečené probiotikami dosahovali lepšie výsledky v testovaní vo vodnom bludisku Morris v porovnaní s potkanmi, ktorým bolo podané vehikulum. Okrem toho potkany liečené vehikulom mali potlačený LTP, ktorý bol obnovený probiotikami [89]. Dvojica prác od Bonfli et al. preukázali priaznivé účinky SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgarxlicus, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgarliicus, Lactobacilli 3} breveek-3) 4 mesiace [90–92]. Liečba SLAB51 zlepšila výkon v novom teste rozpoznávania objektov, znížila poškodenie mozgu, znížila A plaky, zvýšila SCFA a znížila hladiny cytokínov v plazme [90]. Ďalšia štúdia rovnakej skupiny ukázala, že SLAB51 môže mať ochranný účinok zvýšením Sirtuínu-1, proteínovej deacetylázy, ktorá je schopná chrániť bunky pred oxidačným stresom [91]. Probiotiká môžu byť účinné aj v kombinácii s inými účinnými spôsobmi liečby, ako je cvičenie. Abrahám a kol. (2019) ukázali, že probiotická formulácia (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamín A, vitamín D, omega 3 mastné kyseliny v oleji z tresčej pečene a vitamíny B1, B3, B6, B9, B12) v kombinácii s cvičením znížila A a zvýšila kognitívne výkonnosť APP/PS1 myší v Morrisovom vodnom bludisku [93]. Cao a kol. (2021) ukázali, že 4-mesačné APP/PS1 myši liečené Bifidobacterium lactic Probio-M8 počas 45 dní vykazovali menej A plakov, mali zmenené zloženie GMB a zvýšili kognitívnu výkonnosť v teste Y-bludisko [94]. Okrem probiotík sa v amyloidných modeloch AD ukázalo, že sú účinné aj prebiotiká. Liu a kol. (2021) liečili myši 5XFAD prebiotickým manánovým oligosacharidom počas 8 týždňov od narodenia a zistili, že znížil kognitívne deficity, plaky A, znížil oxidačný stres a mikrogliálnu aktiváciu a zmenil GMB. Zistili, že zmeny v mozgu vyvolané GMB boli pravdepodobne sprostredkované SCFA, keďže suplementácia SCFA vyvolala rovnaké účinky [95]. Chen a kol. (2020) liečili myši 5XFAD prebiotikom R13, čo je agonista tropomyozínového receptora kinázy B (TrkB), a zistili, že zlúčenina blokuje prozápalovú dráhu C/EBPB/AEP v čreve a znižuje aj signály pozitívne na amyloid v čreve. [19].

Obr. 2 Terapeutické stratégie pre AD súvisiace s mikrobiómom. Predbežné dôkazy zo štúdií na myšiach a ľuďoch naznačujú, že probiotiká/prebiotiká, transplantácia stolice od zdravých darcov pacientom s AD, lieky modifikujúce mikrobióm a priame zacielenie na neurozápalové dráhy riadené črevným mikrobiómom môžu byť potenciálne terapeutické stratégie modifikujúce ochorenie a môžu znížiť amyloid, tau a neurodegenerácia

Okrem štúdií na modeloch myší s AD testovaním probiotík sa uskutočnili aj malé štúdie testujúce probiotiká u ľudských pacientov s AD. Akbari a kol. (2016) (N=60) uskutočnili randomizovanú, dvojito zaslepenú klinickú štúdiu porovnávajúcu výsledky u pacientov s AD, ktorí dostávali probiotické mlieko (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum a Lactobacillus fermentum) alebo kontrolné mlieko (200 ml/deň ) počas 12 týždňov. Zistili, že u pacientov liečených probiotikami došlo k výraznému zlepšeniu kognitívneho skóre v rámci Mini-Mental State Examination (MMSE) a zníženiu plazmatického malondialdehydu, markera oxidačného stresu, a poklesu plazmatického C-reaktívneho proteínu, všeobecného markera zápal [96]. Iná štúdia z rovnakej skupiny (N=60) u pacientov s ťažkou AD však ukázala, že 12 týždňov probiotickej liečby (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum a Bifdobacterium long) bolo nedostatočných zmeniť kognitívne skóre v teste Test Your Memory v porovnaní s kontrolami. Okrem toho probiotiká nemenili hladiny zápalových cytokínov alebo markerov oxidačného stresu v plazme [97]. Tieto rozdielne výsledky môžu byť spôsobené odlišnými receptúrami použitých probiotík alebo závažnosťou AD u pacientov vrátane. To pravdepodobne naznačuje, že probiotiká môžu byť klinicky prospešnejšie skôr v priebehu ochorenia, keď patológia nie je taká závažná. V súlade s touto špekuláciou Xiao a spol. (2020) (N=80) vykonali randomizovanú, dvojito zaslepenú štúdiu, aby otestovali, či by probiotiká boli klinicky prospešné u pacientov s MCI. Títo výskumníci uviedli, že 16 týždňov liečby Bifidobacterium breve A1 viedlo k zlepšeniu opakovateľnej batérie na hodnotenie neuropsychologického stavu (RBANS) a testov JMCIS u pacientov s MCI v porovnaní s placebom [98]. Probiotiká môžu byť prospešné aj v kombinácii s inou liečbou. Tamtaji a kol. (2019) (N=79) ukázali, že probiotiká (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum a Bifidobacterium longum) v kombinácii so suplementáciou selénu u pacientov s AD viedli k synergickému zlepšeniu skóre MMSE, zníženiu CRP, zníženiu celkovej antioxidačnej kapacity, nižšie hladiny inzulínu, nižšie hladiny LDL a nižšie sérové ​​triglyceridy [99]. Metaanalýzu testujúcu dostupné údaje o tom, či by probiotiká boli terapeuticky prospešné pre AD, vykonali Den a kol. (2020). Prostredníctvom 5 štúdií s 297 pacientmi zistili, že celkovo probiotiká viedli k zlepšeniu kognície, zníženiu plazmatického malondialdehydu a zníženiu plazmatických hladín CRP v porovnaní s kontrolami [100]. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že probiotiká by mohli byť potenciálne klinicky užitočné pri AD. Na potvrdenie ich užitočnosti pre AD sú však potrebné dlhodobejšie, väčšie štúdie, pretože vyššie opísané štúdie sú krátkodobé s malou veľkosťou vzorky. Navyše, s príchodom účinných krvných biomarkerov pre AD [101] môže byť testovanie probiotík pred nástupom klinických symptómov najúčinnejšou stratégiou na modifikáciu progresie ochorenia. Okrem toho, hoci žiadna z diskutovaných štúdií nehodnotila zmeny GMB u pacientov po probiotickej liečbe, účinnosť podávania probiotík pri zmene klinickej progresie naznačuje, že zmena GMB môže byť účinná pri modifikácii neuropatológie súvisiacej s AD a progresie ochorenia.

Transplantácia fekálnej hmoty

Ďalšou terapeutickou stratégiou zahŕňajúcou manipuláciu s GMB je transplantácia fekálnej hmoty (FMT) (obr. 2). FMT sa v súčasnosti používa pri relapsoch infekcie Clostridium difcile [102], ale potenciálne by mohla byť terapeutická pre rôzne stavy, kde je GMB spojená s patologickou progresiou [103, 104]. V prípade AD bola nedávno publikovaná dvojica štúdií demonštrujúcich účinnosť FMT pri znižovaní patológie v modeloch myší s AD [105, 106]. Sun a kol. (2019) ukázali, že podávanie FMT z WT myší do 6-mesačných APP/PS1 myší počas 4 týždňov viedlo k zníženiu A , hyperfosforylácii tau, zvýšeným hladinám synaptických proteínov a zníženiu cyklooxygenázy-2 (cox -2) a CD11b+mikroglia [105]. Kim a spol. (2019) potvrdili tieto zistenia na myšom modeli AD ADLPAPT tým, že ukázali, že liečba myší ADLPAPT vo veku od 2 mesiacov pomocou WT FMT do veku 6 mesiacov viedla k zníženiu fosforylácie A , tau, Iba1+mikroglií, GFAP+astrocyty, Ly6Chigh monocyty a lepší výkon v kontextovom podmieňovaní strachu a Y bludisku [106]. Na rozdiel od toho Dodiya a kol. (2022) zistili, že FMT z myší WT do šiestich liečených APPPS1-21 myší od 25. dňa po pôrode do veku 9 týždňov viedlo k zvýšeniu aktivácie amyloidu a mikroglií [8]. Aj keď je to zjavne v rozpore so štúdiami Kim et al. a Sun a kol., štúdie FMT od Dodiya a kol. sa uskutočnili u zvierat liečených abx s narušenou GMB, ktorá vykazovala zníženie A amyloidózy a mikrogliálnej aktivácie, a preto FMT jednoducho obnovila tieto parametre na parametre pozorované u APPPS1-21 myší bez akýchkoľvek porúch GBM. S ohľadom na to je potrebných viac štúdií naprieč niekoľkými amyloidnými a tau modelmi a časovými bodmi, aby sa určilo, či FMT môže byť životaschopnou terapeutickou stratégiou pre AD.

Iné typy terapeutickej modulácie zahŕňajúce GMB

Lieky, ktoré sú schopné modifikovať GMB, by mohli byť potenciálne užitočné pri AD (obr. 2). Oligomanát sodný (GV-971) vyrábaný spoločnosťou GreenValley Pharmaceuticals opísali Wang a kol. (2019) na zníženie patológie AD v myšom modeli 5xFAD prostredníctvom mechanizmu zahŕňajúceho modifikáciu GMB [55, 107]. Vedci uviedli, že GV-971 terapeuticky potláča dysbiózu GMB a znižuje periférny zápal a následný neurozápal. Okrem toho v 36-týždňovom, multicentrickom, randomizovanom klinickom skúšaní fázy 3 v Číne (N=818) GV-971 splnil svoj primárny koncový ukazovateľ [108]. Štúdia však nesplnila svoje sekundárne koncové body, ale zlúčenina bola stále schválená čínskym FDA. Globálne klinické skúšky s lokalitami v Severnej Amerike a Európe boli začaté, ale momentálne sú pozastavené z dôvodu finančných problémov súvisiacich s pandémiou COVID{12}}. Ďalšie štúdie tejto zlúčeniny a iných liečiv modifikujúcich GMB sú veľmi zaujímavé, aby sa zistilo, či by modifikácia GMB mohla byť užitočným terapeutickým mechanizmom na zacielenie AD (obr. 2).

Nadchádzajúcou triedou terapeutík s potenciálom zamerať sa na GMB sú umelé probiotiká [109–111]. Upravené probiotiká geneticky manipulujú s bakteriálnymi druhmi tak, aby produkovali prospešné metabolity/zlúčeniny v reakcii na konkrétny stimul [109–111] a doteraz boli testované na modeloch gastrointestinálnych ochorení, ako je zápalové ochorenie čriev [112] a infekcia Clostridium defile [113]. . Okrem toho boli baktérie skonštruované tak, aby uvoľňovali protirakovinové terapie [114–116]. Táto trieda terapeutík by pravdepodobne bola prospešná aj pri ochoreniach mozgu, na ktorých sa podieľa GMB, ako je AD, PD a MS.

Zážitok Cistanche - Zlepšenie pamäte

Ďalšou dôležitou terapeutickou stratégiou, ktorá súvisí s GMB, je využitie hromadnej a jednobunkovej RNAseq na identifikáciu dráh špecifických pre celý mozog a bunkový typ, ktoré sú regulované GMB a sú zamerané na tieto dráhy/typy buniek (obr. 2). Môže to byť účinnejšia metóda na riadenie manipulácie s GMB ako terapeutickej stratégie, pretože existujú značné rozdiely v tom, ako konkrétne manipulácie s GMB ovplyvňujú jednotlivcov. Cesty regulované GMB však môžu byť všadeprítomnejšie. Napríklad Sanmarco a spol. (2021) nedávno identifikovali GMB-regulovaný protizápalový TRAIL+/LAMP1+podtyp astrocytov [42]. Indukcia tohto podtypu astrocytov by mohla byť terapeutická pre niekoľko neurologických ochorení. Podobné terapeutické stratégie by sa mohli aplikovať na mikrogliálne, neurónové a oligodendrocytové subtypy/substráty regulované GMB. Okrem toho by mohla byť prospešná aj manipulácia s periférnymi zápalovými podtypmi/substrátmi regulovanými GMB. Tento typ stratégie by sa mohol uskutočniť použitím terapie adeno-asociovaným vektorovým vírusom [117] s promótorom špecifickým pre bunkový typ alebo použitím antisense oligonukleotidov konjugovaných s ligandom [118]. Dôležité je, že na implementáciu tejto stratégie budú pravdepodobne potrebné lepšie prostriedky terapeutickej modulácie špecifickej pre bunkový typ. Okrem toho, modulácia dráh identifikovaných vo veľkom RNAseq môže byť dôležitá aj terapeuticky. Chen a kol. (2020) zistili, že zápalová dráha C/EBP/AEP v mozgu je regulovaná GMB a môže ovplyvniť amyloidnú patológiu [19]. Zacielenie na túto dráhu by mohlo byť potenciálne prospešné pre AD.

Potenciálne prepojenia medzi GMB a AD, ktoré si vyžadujú ďalšie skúmanie

Snaha porozumieť úlohe GMB pri AD je relatívne nová, pričom prvé štúdie na ľuďoch naznačujú, že GMB je u pacientov s AD zmenená v porovnaní so zdravými kontrolami a štúdie na myšiach, ktoré naznačujú, že manipulácie s GMB menia patológiu AD, publikované v rokoch 2016 a 2017. , existuje niekoľko potenciálnych mediátorov vzťahu medzi GMB a patológiou AD, ktoré ešte neboli preskúmané. V tejto časti popisujeme potenciálne súvislosti, ktoré môžu existovať medzi GMB a stravou, spánkom a cvičením a rozvojom a progresiou AD.

Diéta

Spojenie medzi stravou a AD je dobre preukázané. Epidemiologické dôkazy naznačujú, že diéty s vysokým obsahom tukov a obezita sú spojené so zvýšeným rizikom rozvoja AD a demencie [119–123]. Okrem toho je výskyt AD vyšší v krajinách, ktoré zvyčajne konzumujú vysokotučné diéty na rozdiel od nízkotučných diét. Niekoľko štúdií na myšiach ukázalo, že myši modelu AD, ktoré konzumujú stravu s vysokým obsahom tukov, zrýchlili neuropatológiu. V modeloch amyloidózy APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] a APPNL-F [128] boli pozorované zvýšené plaky A v mozgu po konzumácii stravy s vysokým obsahom tukov. Okrem toho niekoľko štúdií ukázalo, že diéta s vysokým obsahom tukov môže viesť k zvýšeniu neurozápalu [124, 125, 127, 128] a zníženiu výkonu v testoch správania súvisiacich s AD [125, 127–132]. Uskutočnili sa však aj niektoré štúdie, ktoré nepozorovali vplyv stravy s vysokým obsahom tukov na neuropatológiu súvisiacu s AD [129, 132, 133]. Rozdiely vo výsledkoch v myšacích modeloch môžu byť spôsobené rozdielmi v modeli, pohlaví a liečbe. Údaje o ľuďoch však vo všeobecnosti naznačujú, že diéty s vysokým obsahom tukov a obezita sú rizikovými faktormi pre AD. Naopak, existujú dôkazy naznačujúce, že stredomorská strava, ktorá je plná rastlinných potravín a zdravých tukov, môže chrániť pred AD [134–140]. Ballarini a kol. (2021) nedávno zistili, že vyššie dodržiavanie stredomorskej stravy viedlo k vyššiemu objemu šedej hmoty, lepšej pamäti, nižšiemu A a nižšiemu fosforylovanému tau [141]. Okrem toho sa ukázalo, že ketogénna diéta, ktorá zahŕňa vysoký príjem tukov a nízku spotrebu sacharidov, má potenciálne prínosy pri AD [142–145]. Štúdie na myších modeloch AD ukázali, že ketogénna diéta môže zlepšiť pamäť, znížiť amyloidné plaky a znížiť neurodegeneráciu a neurozápal [146–148]. Okrem toho sa ukázalo, že ketogénna diéta mení zloženie GMB a neurovaskulárnu funkciu, čo by mohlo byť prospešné pre AD [149]. Zaujímavé je, že Nagpal a spol. (2019) zistili, že modifikovaná stredomorská ketogénna strava by mohla zmeniť produkciu GMB a SCFA v ľudskom MCI, čo korelovalo s amyloidom meraným v cerebrospinálnej tekutine (CSF) [150]. Celkovo sa zdá, že dôkazy sú jasné, že strava môže ovplyvniť riziko a progresiu AD.

Strava je jedným z najdôležitejších faktorov, ktorý ovplyvňuje zloženie GMB. Napríklad stredomorská, ketogénna, vegánska a bezlepková strava menia zloženie GMB u ľudí [151–157]. Okrem toho hrá GMB veľkú úlohu pri rozvoji a progresii obezity a metabolického syndrómu [158, 159]. Zloženie GMB je zmenené u obéznych jedincov a u myší [160, 161]. Okrem toho, GF myši majú znížený telesný tuk v porovnaní s konvenčne chovanými myšami, aj keď vyžadujú oveľa vyšší energetický príjem na udržanie rovnakej hmotnosti ako konvenčne chované zvieratá [162]. Okrem toho myši GF, ktoré konzumovali stravu s vysokým obsahom tukov a uhľohydrátov, pribrali na váhe menej ako bežne chované myši [163]. Ďalšia štúdia ukázala, že kolonizácia GF myší s obsahom slepého čreva od chudých alebo obéznych darcov viedla k tomu, že obézne recipientné myši mali oveľa väčšie percento telesného tuku v porovnaní s myšami kolonizovanými s obsahom slepého čreva od chudých darcov [164]. Celkovo tieto štúdie naznačujú, že GMB sa výrazne podieľa na rozvoji a progresii obezity a energetickej homeostázy. GMB môže regulovať periférny zápal, ktorý moduluje vývoj a progresiu obezity [165–168].

Existujú presvedčivé dôkazy o súvislosti medzi stravou, GMB a AD [169, 170]. Boli študované súvislosti medzi stravou a AD, stravou a GMB a GMB a AD. Chýbajú však publikované experimenty, kde by sa všetky 3 faktory skúmali spoločne. Nagpal a kol. (2019) uskutočnili štúdiu so 17 pacientmi (11 s MCI, 6 kognitívne normálnych), kde pacienti počas 6 týždňov dodržiavali upravenú stredomorskú ketogénnu diétu, po ktorej nasledovalo 6 týždňov dodržiavania diéty odporúčanej American Heart Association. GMB, plazmatické SCFA a plazmatické AD markery sa merali pred a po diéte. Tieto výskumy odhalili, že každá diéta modifikovala produkciu GMB a SCFA odlišným spôsobom a niektoré z týchto zmien korelovali s CSF A -42 [150]. Je potrebné vykonať budúce dlhodobé štúdie, aby sa zistilo, či diétne zásahy môžu modifikovať fenotypy AD prostredníctvom GMB. Okrem toho je potrebných viac experimentov na zvieracích modeloch, aby sa určilo, či sú zmeny GMB potrebné na diétne zásahy na modifikáciu fenotypov AD. Existuje pravdepodobná súvislosť medzi týmito zložkami v tom, že strava modifikuje GMB, ktorá reguluje periférny a neurozápal, čo môže následne ovplyvniť progresiu patológie AD.

Spánok

Poruchy spánku a dysfunkcia cirkadiánneho rytmu sa výrazne podieľajú na AD [171]. Pacienti s AD majú často narušené cykly spánku a bdenia a často sú v noci čoraz viac bdelí a počas dňa ospalí (172). Tiež trávia menej času v pomalých vlnách [173, 174] a spánku s rýchlym pohybom očí (REM) [175, 176], ktoré sú rozhodujúce pre konsolidáciu pamäte a kogníciu [177, 178]. Okrem toho zlý spánok a fragmentácia spánku môžu predpovedať AD a následnú demenciu [179–181]. Okrem toho, kognitívne normálni dospelí, ktorí sami hlásia problémy so spánkom, majú väčšiu pravdepodobnosť, že budú mať amyloidnú patológiu v mozgu na PET skenoch [182]. Ukázalo sa, že hladiny A sú regulované cyklom spánku a bdenia. Keď sa u myší odoberie vzorka mozgovej intersticiálnej tekutiny (ISF) pomocou mikrodialýzy, hladiny A sa zvýšia, keď sú myši prebudené, a znížia sa, keď myši spia [183]. Toto zistenie sa potvrdilo aj u ľudských pacientov s AD [184]. Tieto denné oscilácie v hladinách A v mozgovom ISF sa rozptýlia a cyklus spánok-bdenie sa preruší po vytvorení plaku A v myšom modeli amyloidózy APP/PS1. Avšak zlepšenie patológie plaku A imunoterapiou A obnovilo normálny cyklus spánku a bdenia a denné oscilácie hladín A u myší [185]. Táto štúdia priamo implikuje patológiu plaku v cykle spánku a bdenia a denných osciláciách A. Predpokladá sa, že denné oscilácie A sú tiež výsledkom rozdielov v neuronálnej aktivite medzi spánkom a bdelosťou. Počas spánku je aktivita neurónov znížená a počas bdelosti zvýšená. Nižšia neuronálna aktivita počas spánku pravdepodobne vedie k nižšej produkcii A [186–188]. Spánková deprivácia zhoršuje patológiu AD [183, 189, 190], čo jasne spája zlú kvalitu spánku s progresiou AD. Okrem toho sa na AD podieľa dysfunkcia cirkadiánneho rytmu [191]. Myšie modely AD ukazujú cirkadiánnu dysfunkciu v priebehu času [191]. Tranah a kol. (2011) zistili, že cirkadiánna dysfunkcia môže predpovedať budúci vývoj AD [192]. Okrem toho, jednonukleotidové polymorfizmy v géne Clock sú spojené s AD [193–195].

Existuje niekoľko dôkazov, ktoré naznačujú, že GMB môže ovplyvniť kvalitu spánku a že kvalita spánku môže ovplyvniť zloženie GMB. Antibiotikami sprostredkovaná porucha GMB môže viesť k fragmentovanému spánku NREM [196]. Na druhej strane môže prerušenie spánku viesť k zmenám v zložení GMB. Voigt a kol. (2016) zistili, že mutantné myši Clock, ktoré prerušili spánok, mali výrazne zmenené zloženie GMB a nižšiu taxonomickú diverzitu v porovnaní s kontrolami [197]. Tento účinok bol umocnený konzumáciou alkoholu, čo naznačuje, že zlý spánok v kombinácii s inými faktormi môže zmeniť GMB ešte viac v porovnaní so samotným zlým spánkom. To môže naznačovať hypotézu dvoch zásahov, podľa ktorej môže mať zlý spánok veľký vplyv na GMB a predisponovať ho k rôznym patologickým stavom. Poroyko a kol. (2016) pozorovali zmenu v zložení GMB po indukcii fragmentácie spánku u myší divokého typu. Výsledkom bolo, že tieto myši mali zápal tukového tkaniva a zníženú citlivosť na inzulín. Okrem toho kolonizácia z myší s fragmentovaným spánkom do zvierat bez mikróbov spôsobila rovnaké fenotypy, čo znamená, že tieto účinky sprostredkúvala GMB [198]. Podobne chronická spánková deprivácia u 7-dňových potkanov viedla k zmenám v zložení GMB [199]. Mechanizmus, ktorým môže GMB ovplyvniť spánok, by mohol byť prostredníctvom mikrobiálnych metabolitov. Ukázalo sa, že podávanie butyrátu podporuje spánok NREM u potkanov a myší [200]. Okrem toho vyššie percento propionátu vo vzťahu k celkovému zloženiu SCFA bolo spojené s dlhším neprerušovaným spánkom dojčiat [201]. Spánok môže tiež ovplyvniť zápal. Vo všeobecnosti strata spánku zvyšuje zápalové reakcie. Spojenie medzi spánkom a zápalom môže byť sprostredkované GMB [202]. Okrem spojenia narušeného fyziologického spánku, ktorý je spojený so zmenami GMB, sú patologické stavy spánku tiež spojené so zmenami GMB. Intermitentná hypoxia spojená s obštrukčným spánkovým apnoe (OSA) je spojená so zmenami zloženia a diverzity GMB [203, 204]. Okrem toho majú pacienti s OSA zmenené zloženie GMB v porovnaní s HC [205]. Podobne aj pacienti s nespavosťou a narkoleptici majú v porovnaní s HCs zmenené zloženie GMB [206, 207]. FMT od zdravých darcov zlepšilo spánok u pacientov so syndrómom dráždivého čreva [208]. Nakoniec, niekoľko probiotických/prebiotických formulácií zlepšuje spánok [209–213], čo znamená, že zvýšenie prospešných baktérií v GMB môže ovplyvniť výsledky spánku.

Dôkazy naznačujú, že existuje pravdepodobná súvislosť medzi GMB, spánkom a AD [214]. Hoci sa skúmali súvislosti medzi GMB a spánkom a spánkom a AD, súvislosť medzi GMB, spánkom a AD spolu nebola dôkladne študovaná. Tento vzťah je pravdepodobne zložitý a obojsmerný. Prerušený spánok môže viesť k črevnej dysbióze, ktorá môže modulovať patológiu AD. Je tiež možné, že črevná dysbióza môže viesť k poruchám spánku, ktoré potom môžu modulovať patológiu AD. Pravdepodobne existuje synergický účinok týchto dvoch scenárov, ktorý prispieva k patogenéze AD. Je nevyhnutné, aby sa toto spojenie študovalo na lepšie pochopenie mechanizmov progresie AD a na terapeutické zacielenie spojenia spánok-GMB pre AD.

Cvičenie

Štúdie na ľuďoch ukázali, že cvičenie chráni pred kognitívnym poklesom spôsobeným vekom a rizikom demencie súvisiacej s AD [215–219]. Tento účinok je pravdepodobne sprostredkovaný zvýšenou neurogenézou hipokampu u dospelých, signalizáciou neurotrofických faktorov odvodených od mozgu a synaptickou funkciou, ako aj zníženým neurozápalom [220–222]. Je pravdepodobné, že GMB môže sprostredkovať priaznivé účinky cvičenia na kogníciu. Cvičenie mení zloženie a diverzitu GMB u ľudí a myší [223–226]. Masumoto a kol. (2008) [223] ako prvý uviedol, že 5 týždňov cvičebného tréningu u myší malo za následok zmeny v zložení GMB a zvýšenie cekálneho butyrátu, čo odvtedy rekapitulovali iné skupiny. Allen a kol. (2017) [226] potvrdili toto zistenie na ľuďoch v longitudinálnej štúdii, kde sa sedavé chudé a obézne ženy zúčastnili 6 týždňov kontrolovaného aeróbneho cvičenia založeného na vytrvalosti 3-krát týždenne a potom sa vrátili k svojmu sedavému spôsobu života na 6 týždňov . Allen a kol. (2017) [226] ukázali, že pohybom vyvolané posuny v zložení GMB a tieto zmeny záviseli od stavu obezity. Cvičenie zvýšilo fekálne koncentrácie SCFA u chudých, ale nie obéznych účastníkov. Tieto účinky sa zvrátili po 6 týždňoch od ukončenia cvičebného tréningu, čo naznačuje, že pre dlhodobé zmeny GMB vyvolané cvičením je nevyhnutné udržanie cvičenia. Pretože cvičenie je ochranné pri AD a cvičenie mení zloženie GMB, je možné, že ochranný účinok cvičenia na progresiu AD je sprostredkovaný GMB. Okrem toho môže GMB regulovať neurogenézu a neurozápal, čo sú hlavné mechanizmy cvičením indukovaných prínosov pre kogníciu [35, 227]. Aby sa objasnilo spojenie medzi cvičením, GMB a AD, budú sa musieť uskutočniť budúce štúdie, v ktorých sa myšiam s modelom AD s poruchami GMB poskytne cvičebný tréning a patofyziológia súvisiaca s AD sa posúdi v porovnaní s cvičenými AD myšami bez porúch GMB. Ak sa zistí, že GMB je dôležitým mediátorom prínosov pre AD vyvolaných cvičením, terapeutické stratégie rekapitulujúce stav GMB vyvolaný cvičením môžu byť užitočné pre AD.

Doplnok Cistanche v mojej blízkosti – Zlepšenie pamäte

Záver

GMB je hlavným regulátorom zápalu v tele, a preto je veľmi dôležitý pre rozvoj a progresiu ochorení zahŕňajúcich periférny a centrálny zápal [228]. Pochopenie mechanizmov, ktorými môže GMB ovplyvniť progresiu AD, môže odhaliť dôležitý terapeutický cieľ, ktorý by mohol kontrolovať niekoľko patogénnych mechanizmov. Keďže počiatočné štúdie odhalili hlboký účinok zmeny GMB v patológii súvisiacej s AD [5, 6, 14] a že pacienti s AD majú významne zmenené zloženie GMB v porovnaní so zdravými kontrolami [10, 11], došlo k explózii záujmu o toto podpole AD. Na základe doterajších štúdií máme teraz rozumnú hypotézu, že GMB reguluje periférny zápal a centrálny zápal pravdepodobne prostredníctvom mikrobiálnych metabolitov (obr. 1), ktoré majú vplyv na patológiu AD v mozgu (obr. 1). Podávanie abx [5–8, 24] alebo stavov bez mikróbov [12–14] na myších modeloch amyloidózy vedie k zníženej amyloidóze a mikrogliálnej aktivácii. Abx tiež zvyšuje množstvo protizápalových regulačných T-buniek v krvi a mozgu [6]. Periférne imunitné zmeny pravdepodobne ovplyvňujú centrálne imunitné reakcie v mikrogliách a iných mozgových bunkách, čo môže ovplyvniť amyloidózu a neurodegeneráciu (obr. 1). Navyše SCFA produkované baktériami v GMB môžu modulovať amyloidózu [13]. Hoci príspevok z niekoľkých štúdií viedol k všeobecnej hypotéze o tom, ako by GMB mohla modulovať patológiu súvisiacu s AD, bolo identifikovaných niekoľko špecifických cieľových dráh. Vzostup genomických technológií a bioinformatických nástrojov pravdepodobne pomôže v úsilí nájsť cesty špecifické pre celý mozog a bunkový typ, ktoré sú ovplyvnené GMB a vedú k modulácii patológie AD. Okrem toho sú potrebné lepšie modely manipulácie GMB relevantnej pre človeka, aby sme lepšie pochopili, ako experimenty s myšacími modelmi súvisia s ľudskými chorobami. Odber fekálnej hmoty od pacientov s AD/MCI a zdravých kontrol by bol mimoriadne cenný pre modelovanie myší. Kolonizácia myší bez mikróbov s fekálnymi mikrobiómami pacientov s AD/MCI by mohla pomôcť výskumníkom lepšie modelovať ľudské zmeny GMB pri AD. Štúdiám GMB/AD by navyše prospeli aj ďalšie informácie, ako sú napríklad skenovanie mozgu/údaje biomarkerov založené na krvi v kombinácii s tým. Odporúčame, aby všetky klinické štúdie AD zbierali a uchovávali vzorky výkalov od účastníkov štúdie na použitie v štúdiách GMB. Okrem toho bude zaujímavé pochopiť, ako modifikátory GMB, ako je strava, geografia, pohlavie, starnutie, cvičenie a spánok, môžu brániť úsiliu o terapeutické zameranie GMB. Dôležitou otázkou na preklad je, či je možné terapie AD založené na GMB zovšeobecniť alebo či je potrebné ich prispôsobiť pacientovi. Na adekvátnu odpoveď na túto otázku sú potrebné dlhodobé štúdie prevencie a liečby u ľudí s použitím terapeutických prístupov založených na GMB. Stručne povedané, hoci výskum objasňujúci spojenie medzi GMB a AD prebehol ďaleko za krátky čas, použitie nových nástrojov a prístupov urýchli štúdiu, aby nakoniec úplne porozumela a terapeuticky sa zamerala na toto spojenie.

Referencie

1. Long JM, Holtzman DM. Alzheimerova choroba: aktualizácia patobiológie a liečebných stratégií. Bunka. 2019;179(2):312–39.

2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Komenzálna mikrobiota a myelínový autoantigén spolupracujú na spustení autoimunitnej demyelinizácie. Príroda. 2011;479(7374):538–41.

3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE a kol. Črevná mikroflóra reguluje motorické deficity a neurozápaly v modeli Parkinsonovej choroby. Bunka. 2016;167(6):1469-80.e12.

4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L a kol. Vzťahy črevnej mikroflóry, mastných kyselín s krátkym reťazcom, zápalu a črevnej bariéry pri Parkinsonovej chorobe. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.

5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P a kol. Antibiotikami indukované poruchy v črevnej mikrobiálnej diverzite ovplyvňujú neurozápal a amyloidózu na myšom modeli Alzheimerovej choroby. Sci Rep. 2016;6:30028.

6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X a kol. Antibiotikami indukované poruchy v mikrobiálnej diverzite počas postnatálneho vývoja menia amyloidnú patológiu u staršieho APP (SWE) / PS1 (AE9) myšacieho modelu Alzheimerovej choroby. Sci Rep. 2017;7(1):10411.

7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X a kol. Pohlavne špecifické účinky porúch mikrobiómov na cerebrálnu amyloidózu A a fenotypy mikroglií. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.

8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ a kol. Mozog poháňaný črevnou mikrobiotou Amyloidóza u myší vyžaduje mikrogliu. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.

9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Mikrobiota pri neurozápale a synaptickej dysfunkcii: zameranie na Alzheimerovu chorobu. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.

10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C a kol. Asociácia mozgovej amyloidózy s prozápalovými črevnými bakteriálnymi taxónmi a markermi periférneho zápalu u starších ľudí s kognitívne poruchou. Neurobiolové starnutie. 2017;49:60–8.

11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, a kol. Zmeny črevného mikrobiómu pri Alzheimerovej chorobe. Sci Rep. 2017;7(1):13537.

12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B a kol. Rôzne účinky konštitutívnej a indukovanej modulácie mikrobioty na mikrogliu v myšom modeli Alzheimerovej choroby. Acta Neuropathol Commun. 2020; 8 (1): 119.

13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, a kol. Mastné kyseliny s krátkym reťazcom odvodené od mikrobioty modulujú mikroglie a podporujú ukladanie plakov. eLife. 2021;10:e59826:e59826.

14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G a kol. Zníženie amyloidnej patológie Abeta u transgénnych myší APPPS1 v neprítomnosti črevnej mikroflóry. Sci Rep. 2017;7:41802.

15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L a kol. Črevná mikroflóra je u pacientov s Alzheimerovou chorobou zmenená. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1337–46.

16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J a kol. Zmenené mikrobiómy odlišujú Alzheimerovu chorobu od amnestického mierneho kognitívneho poškodenia a zdravia v čínskej kohorte. Brain Behav Immun. 2019;80:633–43.

17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Konzistencia stolice je silne spojená s bohatosťou a zložením črevnej mikrobioty, enterotypmi a rýchlosťou rastu baktérií. Gut. 2016;65(1):57–62.

18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Zmenené zloženie črevného mikrobiómu a tryptická aktivita modelu 5xFAD Alzheimerovej myši. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):775–88.

19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Črevná dysbióza prispieva k amyloidnej patológii spojenej s aktiváciou signalizácie C/EBP/AEP v myšom modeli Alzheimerovej choroby. Sci Adv. 2020;6(31):eaba0466.

20. Shen L, Liu L, Ji HF. Histologické a behaviorálne prejavy Alzheimerovej choroby u transgénnych myší korelujú so špecifickými stavmi črevných mikrobiómov. J Alzheimers Dis. 2017;56:385–90.

21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L a kol. Zmeny črevného mikrobiómu predchádzajú cerebrálnej amyloidóze a mikrogliálnej patológii na myšom modeli Alzheimerovej choroby. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.

22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N a kol. Zmenená črevná mikroflóra v myšom modeli Alzheimerovej choroby. J Alzheimers Dis. 2017;60:1241–57.

23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Zmeny črevnej mikroflóry a kognitívne poškodenie sú sexuálne disociované v modeli Alzheimerovej choroby transgénnych myší. J Alzheimers Dis. 2021;82(s1): S195-s214.

24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E a kol. Synergická deplécia konzorcií črevných mikroorganizmov, ale nie jednotlivých antibiotík, znižuje amyloidózu u transgénnych myší s APPPS1-21 Alzheimerovou chorobou. Sci Rep. 2020;10(1):8183.

25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Vplyv manipulácie črevného mikrobiómu u myší 5xFAD na patológiu podobnú Alzheimerovej chorobe. Mikroorganizmy. 2021; 9 (4): 815.

26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Vplyv veku darcov transferu cekálneho materiálu na patológiu Alzheimerovej choroby u myší 5xFAD. Mikroorganizmy. 2021; 9 (12): 2548.

27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Účinky manipulácie črevného mikrobiómu závislé od pohlavia v myšom modeli Alzheimerovej choroby. Bunky. 2021;10(9):2370.

28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Črevné hormóny v krížovom rozhovore medzi mikroflórou, črevom a mozgom. Chin Med J (Angl.). 2020;133(7):826–33.

29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H a kol. Črevný mikrobióm a choroby súvisiace s pohlavnými hormónmi. Predné Microbiol. 2021;12: 711137.

30. Klein SL, Flanagan KL. Pohlavné rozdiely v imunitných reakciách. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.

31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Mikrobióm ovplyvňuje prenatálne a dospelé mikroglie pohlavne špecifickým spôsobom. Bunka. 2018;172(3):500-16.e16.

32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Transkripčné a translačné rozdiely mikroglií z mužského a ženského mozgu. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.

33. Kolo JL, Mazmanian SK. Črevná mikroflóra formuje črevné imunitné reakcie počas zdravia a choroby. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.

34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Spojenie mikrobióm-mikroglia cez os črevo-mozog. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.

35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Hostiteľská mikroflóra neustále kontroluje dozrievanie a funkciu mikroglií v CNS. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.

36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Ako kolonizácia mikrobiotami v ranom veku formuje imunitný systém. Veda (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.

37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Vyrastať v bubline: používanie zvierat bez mikróbov na posúdenie vplyvu črevnej mikroflóry na mozog a správanie. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.

38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. Vplyv črevnej mikrobioty na neurogenézu: dôkazy a nádeje. Bunky. 2022; 11 (3): 382.

39. 147. výročné zasadnutie American Neurological Association. Letopisy neurológie. 2022;92(S29):S1–S243.

40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Interferóny typu I a mikrobiálne metabolity tryptofánu modulujú aktivitu astrocytov a zápal centrálneho nervového systému cez arylový uhľovodíkový receptor. Nat Med. 2016;22(6):586–97.

41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Mikrogliálna kontrola astrocytov v reakcii na mikrobiálne metabolity. Príroda. 2018;557(7707):724–8.

42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA a kol. IFN (+) NK bunky s licenciou pre črevá poháňajú LAMP1(+)TRAIL(+) protizápalové astrocyty. Príroda. 2021;590(7846):473–9.

43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M a kol. Mikrobiálne odvodené mastné kyseliny s krátkym reťazcom ovplyvňujú expresiu génu astrocytov pohlavne špecifickým spôsobom. Brain Behav Immun Health. 2021;16:100318.

44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L a kol. Neurotoxické reaktívne astrocyty sú indukované aktivovanými mikrogliami. Príroda. 2017;541(7638):481–7.

45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulácia produkcie beta-amyloidu v neurónoch cholesterolom odvodeným od astrocytov. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).

46. ​​Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Modulácia reaktivity astrocytov zlepšuje funkčné deficity u myších modelov Alzheimerovej choroby. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.

47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Selektívna redukcia apoE3 a apoE4 v astrocytoch silne znižuje akumuláciu A a patológiu súvisiacu s plakmi v myšom modeli amyloidózy. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.

48. Frost GR, Li YM. Úloha astrocytov pri produkcii amyloidu a Alzheimerovej choroby. Otvorte Biol. 2017;7(12):170228.

49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, a kol. Selektívne odstránenie astrocytického APOE4 silne chráni pred neurodegeneráciou sprostredkovanou tau a znižuje synaptickú fagocytózu mikrogliami. Neuron. 2021;109(10):1657-74.e7.

50. Leyns CEG, Holtzman DM. Gliové príspevky k neurodegenerácii pri tauopatiách. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.

51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovič BV. Porušenie hematoencefalickej bariéry pri Alzheimerovej chorobe a iných neurodegeneratívnych poruchách. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.

52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Črevná mikroflóra ovplyvňuje permeabilitu hematoencefalickej bariéry u myší. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.

53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, a kol. Regulácia integrity hematoencefalickej bariéry pomocou metylamínov spojených s mikrobiómom a kognícia pomocou trimetylamín-N-oxidu. Mikrobiálna flóra. 2021; 9 (1): 235.

54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Ako fungujú regulačné T bunky. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.

55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T a kol. Oligomanát sodný terapeuticky remodeluje črevnú mikroflóru a potláča črevný bakteriálny neurozápal v tvare aminokyselín, aby inhiboval progresiu Alzheimerovej choroby. Cell Res. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Nervus vagus na rozhraní osi mikrobiota-črevo-mozog. Predné Neurosci. 2018;12:49.

57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG a kol. Požitie kmeňa Lactobacillus reguluje emocionálne správanie a expresiu centrálneho GABA receptora u myši prostredníctvom nervu vagus. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.

58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. Anxiolytický účinok Bifidobacterium longum NCC3001 zahŕňa vagové dráhy pre komunikáciu čreva a mozgu. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.

59. Näslund E, Hellström PM. Signalizácia chuti do jedla: z črevných peptidov a enterických nervov do mozgu. Physiol Behav. 2007;92(1–2):256–62.

60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal aferentné odpovede na mastné kyseliny s rôznou dĺžkou reťazca u potkanov. Am J Physiol Gastrointest Pečeň Physiol. 2001;281(4):G907–15.

61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. Elektrická stimulácia blúdivého nervu redukovala myšací neurozápal vyvolaný lipopolysacharidom. J Infamm (Londýn). 2016;13:33.

62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Modulácia mikroglií prostredníctvom vonkajšej stimulácie nervu vagus v myšacom modeli Alzheimerovej choroby. J Neurochem. 2017.

63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, a kol. Podjednotka nikotínového acetylcholínového receptora alfa7 je základným regulátorom zápalu. Príroda. 2003;421(6921):384–8.

64. Biskup GM, Robinson SR. Amyloidná hypotéza: nechať spiace dogmy ležať? Neurobiolové starnutie. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, biskup GM. Abeta ako biofokulant: dôsledky pre amyloidnú hypotézu Alzheimerovej choroby. Neurobiolové starnutie. 2002;23(6):1051–72.

66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Účinky veku, fenotypu apolipoproteínu E a pohlavia na koncentráciu amyloidu- (A ) 40, A 42, apolipoproteínu E a transtyretínu v ľudskom cerebrospinálnom systéme tekutina. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.

67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y a kol. Amyloidný proteín v plazme od pacientov so sporadickou Alzheimerovou chorobou. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.

68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alzheimerove neuropatologické zmeny u starších kognitívne normálnych jedincov. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.

69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 podporuje fosforyláciu APP sprostredkovanú Ca2+- a akumuláciu A v kortikálnych neurónoch potkanov. Neurobiolové starnutie. 2011; 32 (12): 2323. e13-26.

70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex vírus typu I indukuje akumuláciu intracelulárneho -amyloidu v autofagických kompartmentoch a inhibíciu neamyloidogénnej dráhy v ľudských neuroblastómových bunkách. Neurobiolové starnutie. 2012;33(2):430.e19-33.

71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Infekcia vírusom Herpes simplex typu 2 indukuje markery neurodegenerácie podobné AD v ľudských neuroblastómových bunkách. Neurobiolové starnutie. 2015;36(10):2737–47.

72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Detekcia agregátov amyloidu beta v mozgu BALB/c myší po infekcii Chlamydia pneumoniae. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.

73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Ukladanie beta-amyloidu a zmeny Alzheimerovho typu vyvolané spirochétami Borrelia. Neurobiolové starnutie. 2006;27(2):228–36.

74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Parodontitída vyvolaná bakteriálnou infekciou zhoršuje vlastnosti Alzheimerovej choroby u transgénnych myší. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.

75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. DNA vírusu Herpes simplex typu 1 sa nachádza v amyloidných plakoch Alzheimerovej choroby. J Pathol. 2009;217(1):131–8.

76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Prečo má peptid A Alzheimerovej choroby štrukturálnu podobnosť s antimikrobiálnymi peptidmi? Commun Biol. 2020; 3 (1): 135.

77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J a kol. Amyloidový peptid chráni pred mikrobiálnou infekciou v modeloch Alzheimerovej choroby u myší a červov. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.

78. Link CD. Existuje mozgový mikrobióm? Neurosci Insights. 2021;16:26331055211018708.

79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F., Wheatley BM, Rud E, Warren RL a kol. Mozgové mikrobiálne populácie pri HIV/AIDS: -proteobaktérie prevládajú nezávisle od imunitného stavu hostiteľa. PLoS ONE. 2013; 8(1): e54673.

80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infekcia húb a baktérií v mozgovom tkanive u starších osôb a pacientov s Alzheimerovou chorobou. Predné starnutie Neurosci. 2018;10:159.

81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Gram-negatívne bakteriálne molekuly spojené s patológiou Alzheimerovej choroby. Neurológia. 2016;87(22):2324–32.

82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis v mozgoch Alzheimerovej choroby: Dôkazy o príčine ochorenia a liečbe inhibítormi s malými molekulami. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.

83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotiká a prebiotiká v zdraví a chorobách čriev: od biológie po kliniku. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.

84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotiká pre Alzheimerovu chorobu: systematický prehľad. Živiny. 2021; 14 (1): 20.

85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Účinky probiotickej suplementácie na mastné kyseliny s krátkym reťazcom v myšom modeli AppNL-GF Alzheimerovej choroby. J Alzheimers Dis. 2020;76(3):1083–102.

86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S a kol. Modely Alzheimerovej choroby s jednou aplikáciou knock-in myší. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.

87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Probiotické Bifidobacterium breve bráni zhoršeniu pamäti prostredníctvom zníženia produkcie amyloidu a aktivácie mikroglií u APP knock-in myší. J Alzheimers Dis. 2022;85(4):1555–71.

88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A a kol. Terapeutický potenciál kmeňov Bifidobacterium breve A1 na prevenciu kognitívneho poškodenia pri Alzheimerovej chorobe. Sci Rep. 2017;7(1):13510.

89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Probiotická liečba zlepšuje narušenú priestorovú kognitívnu výkonnosť a obnovuje synaptickú plasticitu na zvieracom modeli Alzheimerovej choroby. Behav Brain Res. 2019;376:112183.

90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Modulácia mikrobioty pôsobí proti progresii Alzheimerovej choroby, ktorá ovplyvňuje proteolýzu neurónov a plazmatické hladiny črevných hormónov. Sci Rep. 2017;7(1):2426.

91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S a kol. Probiotická formulácia SLAB51 aktivuje dráhu SIRT1 podporujúcu antioxidačné a neuroprotektívne účinky v modeli AD myší. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.

92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R a kol. Trojitý transgénny model Alzheimerovej choroby s plakmi a spleťami: intracelulárna Abeta a synaptická dysfunkcia. Neuron. 2003;39(3):409–21.

93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. Cvičenie a probiotiká zmierňujú vývoj Alzheimerovej choroby u transgénnych myší: úloha mikrobiómu. Exp. Gerontol. 2019;115:122–31.

94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 reguluje črevnú mikroflóru na zmiernenie Alzheimerovej choroby na myšom modeli APP/PS1. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.

95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X a kol. Mannan oligosacharid zmierňuje kognitívne a behaviorálne poruchy v myšom modeli 5xFAD Alzheimerovej choroby prostredníctvom regulácie osi črevnej mikrobioty a mozgu. Brain Behav Immun. 2021;95:330–43.

96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR a kol. Účinok probiotickej suplementácie na kognitívne funkcie a metabolický stav pri Alzheimerovej chorobe: randomizovaná, dvojito zaslepená a kontrolovaná štúdia. Predné starnutie Neurosci. 2016;8:256.

97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. Prispieva závažnosť Alzheimerovej choroby k jej schopnosti reagovať na modifikáciu črevnej mikroflóry? dvojito zaslepená klinická štúdia. Predný Neurol. 2018;9:662.

98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T a kol. Probiotické bifidobacterium breve pri zlepšovaní kognitívnych funkcií starších dospelých s podozrením na miernu kognitívnu poruchu: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):139–47.

99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Súbežná suplementácia probiotík a selénu a účinky na klinický, metabolický a genetický stav pri Alzheimerovej chorobe: randomizovaná, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.

100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Účinnosť probiotík na kogníciu a biomarkery zápalu a oxidačného stresu u dospelých s Alzheimerovou chorobou alebo miernou kognitívnou poruchou – metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Starnutie (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.