Zosilnenie protinádorovej imunity odstránením nádoru časticami alfa, protónmi alebo žiarením uhlíkových iónov a jeho posilnenie kombináciou s imunoadjuvantmi alebo inhibítormi imunosupresorových buniek a kontrolných molekúl 1. časť

Abstrakt:

Poskytovanie radiačnej terapie (RT) pre rakovinu so zámerom vyliečiť sa bolo za posledných 80 rokov optimalizované a štandardizované. Predklinická aj klinická práca zdôrazňovala pozorovanie, že žiarenie ničí nádor a vystavuje jeho zložky imunitnej odpovedi spôsobom, ktorý uľahčuje navodenie protinádorovej imunity alebo takúto odpoveď posilňuje.

Radiačná terapia môže poškodiť DNA rakovinových buniek a zabrániť im v ďalšom raste a šírení. Radiačná terapia však môže poškodiť normálne bunky, čím sa zvyšuje riziko infekcie. To môže viesť k oslabeniu imunitného systému a zvýšeniu rizika infekcie. Preto je potrebné, aby pacienti počas radiačnej terapie a po nej venovali osobitnú pozornosť udržiavaniu zdravého imunitného systému a udržiavaniu zdravého životného štýlu.

Okrem toho štúdie ukázali, že radiačná terapia môže mať určité stimulačné a posilňujúce účinky na imunitný systém. Radiačná terapia aktivuje imunitný systém, aby imunitné bunky mohli účinnejšie napadnúť rakovinové bunky. Tento účinok môže byť spôsobený radiačnou terapiou, ktorá aktivuje imunitné bunky a stimuluje ich k uvoľňovaniu cytokínov, čo zvyšuje schopnosť imunitných buniek napádať rakovinové bunky. Radiačná terapia sa preto môže použiť ako súčasť imunoterapie, v niektorých prípadoch na pomoc imunitnému systému účinnejšie napádať rakovinové bunky. Preto musíme zlepšiť imunitu. Cistanche dokáže výrazne zlepšiť našu ľudskú imunitu, pretože Cistanche je bohatá na množstvo rôznych antioxidačných látok, ako je vitamín C, karotenoidy atď. Tieto zložky dokážu zachytávať voľné radikály a znižovať oxidáciu. Stres, zlepšiť odolnosť imunitného systému.

Kliknite na výhody cistanche tubulosa

Fotónové žiarenie z vonkajšieho lúča je najrozšírenejšou in situ aboličnou liečbou a jeho použitie odhalilo „abskopálny efekt“. Časticová rádioterapia (PRT), ktorá je v rôznych štádiách výskumu a vývoja už 70 rokov, je dnes dostupná na liečbu pacientov vo forme alfa častíc, protónovej alebo uhlíkovej iónovej rádioterapie. Rádioterapia nabitými časticami je založená na urýchľovaní nabitých častíc, ako sú protóny alebo uhlík-12, ktoré ukladajú svoju energiu do liečeného nádoru a majú vyššiu relatívnu biologickú účinnosť v porovnaní s fotónovým žiarením.

V tomto prehľade prinesieme dôkazy, že alfa častice, protónové alebo uhlíkové iónové žiarenie dokáže ničiť nádory a aktivovať špecifické protinádorové imunitné reakcie. Žiarenie môže tiež priamo ovplyvniť distribúciu a funkciu imunitných buniek, ako sú T bunky, regulačné T bunky a mononukleárne fagocyty. Odstránenie nádoru ožarovaním môže spustiť imunitnú odpoveď proti nádoru. Samotné zrušenie však zriedkavo vyvoláva účinnú protinádorovú imunitu, ktorá vedie k systémovému odmietnutiu nádoru. Imunoterapia môže doplniť abolizáciu na posilnenie protinádorovej imunity, aby sa lepšie eradikovali reziduálne lokálne a metastatické nádorové bunky. Na manipuláciu imunitnej odpovede v kombinácii s ožarovaním sa použili rôzne metódy a činidlá, ako sú imunoadjuvans, inhibítory supresorových buniek alebo inhibítory kontrolných bodov. Tento prehľad sa zaoberá prejavmi časticovej rádioterapie a jej koreláciou s imunoterapiou rakoviny.

Kľúčové slová:

alfa žiarenie; protónové žiarenie; uhlíkový ión; imunoterapia; imunoadjuvans; inhibítory kontrolných bodov; imunitné supresorové bunky; mýtne receptory; odstránenie nádoru; protinádorová imunita.

1. Úvod

Rakovina je celosvetovo druhou najčastejšou príčinou úmrtí a každý rok postihuje 19 miliónov nových pacientov. Približne jedno zo šiestich úmrtí je spôsobené rakovinou a v roku 2018 bola zodpovedná za odhadovaných 9,6 milióna úmrtí [1].

Pacienti sa liečia predovšetkým chirurgicky, chemoterapiou, biologickou (imunoterapia, inhibítory angiogenézy, inhibítory rastu rakoviny) a radiačnou terapiou. Chirurgia a rádioterapia sa používajú hlavne na odstránenie objemu primárneho nádoru, zatiaľ čo chemoterapia a imunoterapia sa používajú na lokálnu kontrolu nádoru a antimetastatickú liečbu.

Systémová protinádorová liečba je zameraná predovšetkým na elimináciu vzdialených metastáz, ktoré sú zodpovedné za smrť najmenej 67 percent a až 90 percent onkologických pacientov v závislosti od typu nádoru [2].

Hlavná systémová antimetastatická liečba, chemoterapia, nie je špecifická a postihuje väčšinou replikujúce sa bunky, zatiaľ čo pokojové rakovinové bunky nemusia byť zničené. Na lepšiu kontrolu metastázujúcej rakoviny by sa mal stimulovať imunitný systém hostiteľa. Úspešná špecifická stimulácia imunitného systému proti nádorom aktívnou imunizáciou sa však zriedkakedy dosiahla, dokonca aj pri antigénnych nádoroch. Ako alternatíva sa uskutočnili pokusy zapojiť hostiteľský imunitný systém in situ do reakcie proti antigénom spojeným s nádorom tým, že sa z nádoru urobila vakcína bez potreby izolovať antigény súvisiace s nádorom -0 [3].

Tento prístup má svoje korene vo fenoméne, ktorý bol prvýkrát popísaný ako „abskopálny efekt“ [4,5]. Bolo preukázané, že agresívna in situ deštrukcia tumoru (zrušenie) by mohla viesť k uvoľneniu tumorových antigénov, ktoré môžu stimulovať protinádorové imunitné reakcie a zničia reziduálne malígne bunky v primárnych tumoroch a vzdialených metastázach [6].

2. Nádorová imunológia a imunoterapia rakoviny

Imunoterapia rakoviny je hlavným cieľom od roku 1891, keď William Coley začal experimentálnu liečbu pacientov s rakovinou produktmi získanými z baktérií, čím vlastne zaviedol prvú liečbu signálom nebezpečenstva, pričom tvrdil, že priaznivý účinok je výsledkom aktivácie protinádorovej imunity [ 7]. Toto úsilie za posledných 130 rokov neustále rástlo a počet skúmaných imunoonkologických liekov v roku 2020 vzrástol o 233 percent v porovnaní s rokom 2017 [8].

Úloha imunitnej odpovede vo vývoji a liečbe nádoru je veľmi komplikovaná otázka. Zúčastňuje sa na tom veľa prvkov, ako napríklad rôzne typy nádorov, genetika organizmu, zložitosť imunitnej odpovede, metabolizmus, vek a mikrobióm, aby sme vymenovali aspoň niektoré. Rozsah tejto oblasti možno pochopiť podľa počtu publikácií, ktoré sú k dnešnému dňu uvedené (Pubmed search of "Tumor immunology" prinesie viac ako 300,{1}} článkov s viac ako 45,000 recenzií; "Immunotherapy" 95 , 000 článkov a 29, 000 recenzií). Nedávny komplexný prehľad poskytol dobré zhrnutie tejto oblasti [9].

3. Rádioterapia nabitým lúčom častíc

Spolu s chirurgickým zákrokom a chemoterapiou je radiačná terapia jednou z najdôležitejších metód liečby rakoviny a približne 50–70 percent pacientov s rakovinou dostane radiačnú terapiu na liečebné alebo paliatívne účely. Poskytovanie radiačnej terapie (RT) pre rakovinu, ktorá sa datuje od objavu röntgenových lúčov v roku 1895, so zámerom vyliečiť sa za posledných 80 rokov bolo optimalizované a štandardizované.

Radiačná terapia zahŕňa fotóny (napr. gama lúče a röntgenové lúče) alebo častice (napr. protóny, neutróny, alfa častice, ťažké ióny a elektróny). Najrozšírenejšou radiačnou liečbou je externá radiačná terapia (EBRT) využívajúca gama alebo röntgenové žiarenie. Žiarenie je užitočné na liečbu lokálnych a regionálnych miest ochorenia alebo tam, kde chirurgická excízia nádoru nie je možná vzhľadom na veľkosť a miesto nádoru alebo zdravotný stav pacienta. Účinnosť fotónového žiarenia je obmedzená najmä v dôsledku hypoxie v nádore.

Žiarenie indukuje niekoľko reakcií na poškodenie buniek, vrátane apoptotickej bunkovej smrti, mitotickej katastrofy, nekroptózy, feroptózy a starnutia [10], pričom niektoré z nich sú iniciované DNA dvojvláknovými zlomami (DSB), o ktorých je známe, že sú najtoxickejšie a najhrozivejšie. rôzne typy zlomov, ktoré sa môžu vyskytnúť v DNA [11].

3.1. Protónová a uhlíková iónová rádioterapia

Časticová rádioterapia (PRT) je alternatívny prístup, ktorý sa v rôznych štádiách výskumu a vývoja praktizuje už 70 rokov. Dnes je dostupná klinická liečba buď vo forme protónovej alebo uhlíkovej iónovej rádioterapie. Rádioterapia nabitými časticami je založená na urýchľovaní nabitých častíc, ako sú protóny alebo uhlík-12, ktoré ukladajú svoju energiu do liečeného nádoru.

Zvláštnou vlastnosťou, ktorá robí túto modalitu praktickou, je závislosť rýchlosti straty energie od energie častíc. Keď sa nabitá častica v hmote spomaľuje, strata energie na jednotku dĺžky sa prudko zvyšuje a na konci trajektórie sa vytvára veľký vrchol hustoty energie (Braggov vrchol) [12]. Hustota deponovanej energie na Braggovom vrchole je zvyčajne 3- až 5-násobne vyššia ako pozdĺž zvyšku dráhy nabitých častíc. Okrem toho vysoká relatívna biologická účinnosť (RBE) nabitých častíc vo vzťahu k fotónom alebo elektrónom robí túto modalitu vo svojej podstate užitočnou.

Pokrytie dobre definovaného objemu nádorovej hmoty sa dosiahne jednoduchou manipuláciou s lúčom nabitých častíc. Objem je v podstate rozdelený na voxely, čo sú trojrozmerné kocky s definovanými súradnicami. Kontrola bočnej polohy v cieľovom priestore sa vykonáva elektromagnetickým riadením lúča. Hĺbka prieniku sa dosiahne zmenou energie lúča tak, aby sa Braggov vrchol objavil v požadovanom voxeli. Do určitej miery sa stále používa pasívne tienenie ako prostriedok na lepšie prispôsobenie sa ošetrovanému objemu.

Aby sa minimalizoval nežiaduci účinok na zdravé tkanivo, ožarovanie sa vykonáva z rôznych smerov, podobne ako bežná aplikácia externej fotónovej terapie; toxický účinok je distribuovaný do veľkého objemu zdravého tkaniva, pričom terapeutická dávka sa koncentruje v cieľovom objeme. Rovnako ako pri externej fotónovej terapii je zvykom rozdeliť terapiu do niekoľkých frakcií, aby sa ožiarené zdravé tkanivo zotavilo z nevyhnutného účinku žiarenia. Zdravé tkanivo je lepšie zachované pri rádioterapii nabitými časticami ako pri fotónovej terapii.

Ideálnym kandidátom na PRT je dobre definovaný kompaktný nádor umiestnený tak, že môže byť počas ožarovania nehybný a jeho prostredie sa medzi liečebnými sedeniami nemení. Nádory mozgu boli medzi prvými liečenými práve z týchto dôvodov a mali veľmi dobré terapeutické výsledky [13]. V dôsledku toho sa počet zariadení v priebehu rokov značne zvýšil, s približne 100 protónovými zariadeniami a približne 10 zariadeniami na uhlík po celom svete.

PRT má niektoré vlastné výzvy, ktoré je potrebné splniť. Liečba nestacionárnych nádorov, ako sú nádory pľúc, vyžaduje schopnosť modifikovať ovládanie lúča tak, aby sledovalo zodpovedajúci pohyb orgánu. Zmeny v telesnom prostredí medzi frakciami vyžadujú komplikovanú rekalibráciu energie lúča, aby sa zabránilo nežiaducemu posunutiu Braggovho vrcholu. Reakcie pozdĺž dráhy lúča môžu viesť k škodlivému sekundárnemu žiareniu, ktorého účinok je potrebné zvážiť. Nakoniec je potrebné poznamenať, že počet pacientov, ktorí môžu byť liečení týmito relatívne drahými zariadeniami, je dosť obmedzený.

Lúče ťažkých iónov majú vysoký lineárny prenos energie (LET), to znamená vyššie množstvo energie na časticu prenesenú na jednotku vzdialenosti. Tento zvýšený počet ionizačných udalostí dodávaných v kratšom intervale vzdialenosti poskytuje zvýšenú pravdepodobnosť zlomov dvojvláknovej DNA okrem iných účinkov v nádorovej bunke; to súvisí s biologickým poškodením dodaným na jednotkovú dávku vypočítaným porovnaním s ekvivalentnou fotónovou dávkou a nazýva sa to relatívna biologická účinnosť (RBE) [14].

Okrem toho môže mať husto ionizujúce žiarenie biologické výhody v dôsledku rôznych dráh bunkovej smrti a uvoľňovania cytokínových mediátorov zápalu. Mitotická katastrofa (cesta predchádzajúca bunkovej smrti, ku ktorej dochádza pri mitóze alebo ako dôsledok aberantnej mitotickej progresie) je primárnym spôsobom žiarením indukovanej bunkovej smrti pri solídnych rakovinách. Ukázalo sa, že žiarenie s vysokým lineárnym prenosom energie (LET), ako sú častice alfa, vedie k zlepšeným preskupeniam chromozómov a reprodukčnej smrti [15], a to z dôvodu zložitosti aj absolútneho počtu zhlukov poškodenia DNA [16,17].

3.2. Rádioterapia na báze alfa častíc

Alfa častice s vysokým LET sú dobrými kandidátmi na zabíjanie nádorových buniek. Atómy emitujúce častice alfa sa používajú v cielenej terapii časticami alfa ( ) (TAT), pričom sa využíva krátka a vysoko ionizujúca cesta emisií častíc. Používajú sa bežné žiariče vrátane 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At a 149Tb [18]. TAT je súčasťou širšej oblasti rádiofarmaceutickej terapie (RPT), ktorá sa v posledných rokoch rozšírila [19].

Napriek tomu krátka penetrácia alfa častíc do tkanív (50–90 mikrónov) obmedzuje ich použitie na liečbu solídnych nádorov.

Vyvinuli sme účinnú a bezpečnú intratumorálnu liečbu na odstránenie solídnych nádorov, využívajúcu atómy emitujúce alfa uvoľnené zo zdroja Ra-224 vo vnútri nádoru. Liečba bola nazvaná "difúzna alfa-emitorová radiačná terapia (DaRT)". Technológia vychádza z intratumorálneho vloženia semien potiahnutých rádiom-224- (224Ra, polčas rozpadu 3,66 dňa), čím sa uvoľnia atómy emitujúce alfa, ktoré sa rozptýlia v nádore a uložia vysoko deštruktívne častice alfa [20].

Účinnosť alfa častíc vo vnútri tkanív na krátku vzdialenosť sa stáva výhodou vďaka lokálnemu uvoľňovaniu energie zameranej na rakovinové bunky, čím sa šetrí okolité zdravé tkanivá. Základný a translačný výskum odhalil, že modalita DaRT oneskorila vývoj nádoru, predĺžila prežitie a znížila metastatickú záťaž u myší s rôznymi nádormi odvodenými od myší a ľudí [21,22]. Čo je dôležitejšie, ukázalo sa, že DaRT ako monoterapia indukuje systémovú protinádorovú imunitnú odpoveď po zrušení nádoru. Nedávno klinické štúdie u pacientov so skvamóznym bunkovým karcinómom (SCC) hlavy, krku a kože poskytli kompletnú odpoveď u viac ako 70 percent nádorov [23,24].

Difúzna alfa-emiterová radiačná terapia (DaRT) je jedinou známou metódou na liečbu solídnych nádorov vysoko deštruktívnym alfa žiarením.

For more information:1950477648nn@gmail.com