Pokrok v diagnostike a liečbe fokálnej segmentovej glomerulosklerózy, pochopte v jednom článku!

Prehľad FSGS

FSGS je klinickopatologický syndróm, čo je poškodenie podocytov spôsobené jednou alebo viacerými etiológiami. Pod svetelným mikroskopom sa prejavuje najmä ako fokálna (časť glomerulu) segmentálna (časť kapilárnej slučky) skleróza zahŕňajúca glomeruly; pod elektrónovým mikroskopom je charakterizovaná fúziou procesov podocytovej nohy a vylučovaním bunkových tiel; v klinických prejavoch sa často prejavuje Masívna proteinúria alebo nefrotický syndróm môže byť sprevádzaný mikroskopickou hematúriou a rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek. Je potrebné poznamenať, že epidemiologické črty FSGS sa môžu vyskytnúť vo všetkých vekových skupinách.

Kliknutím zobrazíte cistanche herba na ochorenie obličiek

Patomorfologické typy FSGS zahŕňajú periportálny typ, apikálny typ, bunkový typ a zrútený typ. Prognóza FSGS súvisí s patologickým typom, spomedzi ktorých má najlepšiu prognózu apikálny typ a najhoršiu prognózu kolabovaný typ.

Diagnostika FSGS: usmernenia a klinická prax

Čo sa týka navrhovanej klasifikácie FSGS, KDIGO 2021 zjednocuje neprehľadnú klasifikáciu ochorenia. Lézie rôznych typov FSGS boli pozorované pod svetelným mikroskopom: (1) primárny FSGS, FSGS s vymiznutím difúzneho výbežku chodidla a nefrotický syndróm (často náhly nástup). (2) Sekundárny FSGS, pozostávajúci z vírusových, liekom indukovaných, glomerulárnych hyperfiltračných adaptačných zmien (normálne alebo znížené nefróny; segmentálna strata výbežku nohy, bez proteinúrie nefrotického rozsahu) FSGS. (3) Dedičná FSGS má charakteristiky familiárne, syndrómové a sporadické. (4) FSGS neznámej príčiny (FSGS-UC), ktorá sa týka vymazania segmentového výbežku chodidla, proteinúrie bez nefrotického syndrómu a bez dôkazu sekundárnych a genetických príčin.

Charakteristiky rôznych FSGS. V smerniciach KDIGO 2021 je tiež spomenuté, že je potrebné kombinovať klinické charakteristiky, patológiu a gény pacienta, aby sa komplexne určili, o aký typ FSGS ide. (1) Primárna FSGS: Z diagnózy by sa mali vylúčiť všetky možné identifikovateľné príčiny. (2) Sekundárny FSGS: s alebo bez vymiznutia difúzneho výbežku chodidla. Akékoľvek glomerulárne ochorenie charakterizované fokálnou distribúciou môže byť sekundárne k FSGS počas fázy hojenia, pripomínajúce sklerotickú jazvu vytvorenú hojením rán. (3) Dedičné FSGS: Väčšina z nich je spôsobená génovými mutáciami podocytov alebo proteínov súvisiacich so základnou membránou. Ochorenie obličiek), niektoré sa môžu prejaviť ako multisystémový syndróm (oko, ucho a obličky) a sú vo všeobecnosti odolné voči imunosupresívnej liečbe. (4) FSGS-UC: Niektoré FSGS sa neprejavujú ako nefrotický syndróm a pod elektrónovým mikroskopom nedochádza k vymiznutiu difúzneho výbežku chodidla. Nie je známy žiadny sekundárny faktor alebo genetický dôkaz, ktorý môže byť spôsobený v súčasnosti neznámymi sekundárnymi faktormi alebo génovými mutáciami.

Klinicky sú kľúčom k diagnóze primárnej FSGS akútny nástup, edém, masívna proteinúria, hypoalbuminémia, masívna fúzia chodidiel; kľúčom k diagnóze sekundárneho FSGS je pomalý zákerný nástup, normálny sérový albumín a žiadny zjavný edém (môže mať masívnu proteinúriu), mierna fúzia výbežku nohy, glomerulárna hypertrofia, hilový FSGS. Vyššie uvedené nezahŕňa vírusy, lieky a genetické faktory.

Pokiaľ ide o dedičnú FSGS, genetické testovanie na FSGS u dospelých by sa malo zvážiť v nasledujúcich situáciách.

(1) Keď existuje jasná rodinná anamnéza a/alebo klinické znaky naznačujúce syndrómové ochorenie.

(2) Pomôcky pri diagnostike, najmä ak klinické znaky konkrétneho fenotypu choroby nie sú zrejmé.

(3) Pomáha znižovať expozíciu imunosupresívam, najmä ak sú pacienti rezistentní na liečbu.

(4) Určiť riziko recidívy ochorenia po transplantácii obličky.

(5) Vykonajte posúdenie rizika pre potenciálnych žijúcich darcov transplantovanej obličky alebo pri vysokom podozrení na mutácie APOL1.

(6) Pomoc pri prenatálnej diagnostike.

Smernice KDIGO z roku 2021 objasnili proces diferenciálnej diagnostiky pre FSGS, ako je znázornené na obrázku 1. Pri diferenciálnej diagnostike FSGS je potrebné zvážiť, prečo by sa ako dôležitý základ na rozlíšenie mal použiť nefrotický syndróm namiesto vymiznutia difúzneho procesu chodidla. primárny a sekundárny FSGS? Je to preto, že typickým znakom primárneho FSGS je náhla masívna proteinúria a väčšina pacientov s primárnym FSGS má nefrotický syndróm. Hoci existujú dôkazy, že určité patologické znaky (ako je typ hilus) môžu byť spojené so sekundárnym FSGS, hodnota súčasnej histopatologickej klasifikácie na rozlíšenie primárneho alebo sekundárneho FSGS nie je uznaná. Difúzne vymiznutie výbežkov chodidiel je bežné pri primárnej FSGS, nejde však o špecifickú léziu a primárnu FSGS nemožno odlíšiť od dedičnej FSGS. Absencia difúzneho zmazania úplne nevylučuje primárny FSGS.

Liečba FSGS: usmernenia a klinická prax

Počiatočná liečba primárneho FSGS: steroidy. Smernice KDIGO z roku 2021 odporúčajú vysoké dávky perorálnych kortikosteroidov ako imunosupresívnu liečbu prvej línie pre primárny FSGS (1D).

FSGS má určitú mieru spontánnej remisie (20 percent), ale 10-ročná renálna prognóza pacientov s proteinúriou na úrovni nefrotického syndrómu (NS) je výrazne horšia ako u pacientov s proteinúriou na úrovni NS. Kvalita dôkazov pre vysoké dávky kortikosteroidov pre FSGS nebola vysoká, pretože zdrojom dôkazov, ktoré tvorili základ pre toto odporúčanie, boli buď pozorovacie štúdie u dospelých, alebo RCT u detí. Napriek rizikám spojeným s užívaním glukokortikoidov sa prednizón stále odporúča ako liečba prvej línie pri primárnej FSGS u dospelých, vzhľadom na účinnosť liečby a riziko zlyhania obličiek pri absencii remisie proteinúrie. Glukokortikoidy môžu mať väčší vplyv na určitú populáciu vrátane obéznych, diabetických, osteoporotických alebo duševne chorých. S týmito pacientmi je potrebné prediskutovať nežiaduce účinky dlhodobej liečby vysokými dávkami kortikosteroidov a zvážiť alternatívnu imunosupresívnu liečbu inhibítormi kalcineurínu (CNI).

Liečba FSGS rezistentného na glukokortikoidy: CNI. Smernice odporúčajú, aby sa pre primárny FSGS rezistentný na steroidy odporúčal cyklosporín alebo takrolimus najmenej 6 mesiacov (1C).

Cyklosporín: Existujú 2 malé RCT hodnotiace jeho účinnosť u dospelých pacientov s primárnym FSGS rezistentným na steroidy. Monoterapia cyklosporínom počas 6 mesiacov sa porovnávala s podpornou starostlivosťou v štúdii zahŕňajúcej dospelých a deti so SRNS (vrátane MCD a primárnej FSGS). Druhá RCT zahŕňala iba dospelých pacientov s primárnym FSGS SR a porovnávala liečbu cyklosporínom s placebom počas 26 týždňov. Všetci pacienti dostávali liečbu nízkymi dávkami prednizónu. Remisia sa dosiahla u 60 percent a 70 percent sledovanej populácie liečenej cyklosporínom v 2 štúdiách, v uvedenom poradí.

Takrolimus: Zatiaľ neexistujú žiadne podobné RCT. Štúdie bez RCT však naznačujú, že takrolimus možno použiť ako alternatívu k cyklosporínu. Jedna štúdia pozorovala úplnú a čiastočnú remisiu po 6 mesiacoch takrolimu plus nízke dávky kortikosteroidov u dospelých s primárnou FSGS a rezistenciou na steroidy a rezistenciou alebo závislosťou od cyklosporínu, v uvedenom poradí. Tvorí 40 percent a 80 percent, priemerná doba remisie je asi 3 mesiace. Akútne, reverzibilné zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje približne u 40 percent pacientov. Ďalšia prospektívna štúdia hodnotila použitie takrolimu u dospelých s primárnym FSGS rezistentným na steroidy a zistila zlepšenie celkovej miery odpovede po 48. týždni (miera kompletnej odpovede: 38,6 percenta; miera čiastočnej odpovede: 13,6 percenta). Priemerný čas remisie bol 15,2 týždňa.

Neexistujú žiadne priame porovnania cyklosporínu a takrolimu u dospelých s primárnym FSGS rezistentným na steroidy.

Štúdia bez RCT ukázala, že takrolimus zostal prospešný u pacientov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na cyklosporín.

Je pozoruhodné, že miera recidívy po liečbe CNI je vysoká. Hoci CNI sú účinné pri navodení remisie u pacientov rezistentných na steroidy, po vysadení sú recidívy veľmi časté. Miera recidívy liečby cyklosporínom je 60 až 80 percent; miera recidívy takrolimu je tiež vysoká a asi 76 percent pacientov po vysadení lieku recidivuje. Obmedzené údaje obhajujú predĺženú terapiu CNI na zníženie rizika relapsu, najmä pri nedostatočných dôkazoch o alternatívnej imunosupresívnej liečbe a významnom riziku relapsu. Pacienti v úplnej remisii a s preukázanou toxicitou lieku vyžadovali rýchlejšie znižovanie dávok CNI.

Pri liečbe FSGS-UC a sekundárneho FSGS sa nemajú používať imunosupresíva. Dospelí pacienti s FSGS by mali dostať potrebnú podpornú starostlivosť, ako sa odporúča pre všetkých pacientov s proteinúriou, vrátane použitia blokátorov RAS, optimálnej kontroly krvného tlaku a diétneho obmedzenia soli.

Pacienti so sekundárnym FSGS by mali byť liečení symptomaticky. Neexistujú žiadne dôkazy o prínose používania glukokortikoidov alebo iných imunosupresív v tejto populácii. Existujú obmedzené dôkazy o liečbe pacientov s nefrotickou proteinúriou bez NS a FSGS-UC. Pracovná skupina odporúča, aby títo pacienti dostávali podpornú starostlivosť, ako je opísané vyššie, aby monitorovali vývoj nefrotického syndrómu a zvážili opakovanie renálnej biopsie, ak sa zmenia klinické príznaky.

Pokroky v diagnostike a liečbe založené na patogenéze FSGS

Na progresiu refraktérnej FSGS lieky zahŕňajú ľudskú CD20 monoklonálnu protilátku, TNF-monoklonálnu protilátku, ľudskú TGF- 1 monoklonálnu protilátku, galaktózové prípravky a abatacept. Ďalším liekom je Sparsentan, ktorý je duálnym blokátorom endotelínu a receptorov angiotenzínu. V súčasnosti prebieha súvisiaci klinický výskum. Klinické štúdie fázy II ukázali, že tento liek môže významne znížiť proteinúriu u pacientov s FSGS. Navyše je dobre tolerovaný a prebieha relevantná klinická štúdia fázy III, čo je porovnávacia štúdia s irbesartanom, a na výsledky štúdie sa treba tešiť.

Zhrnutie a Outlook

Nakoniec profesor Zhang Chun zhrnul 5 bodov:

(1) FSGS je klinickopatologický syndróm, ktorý možno rozdeliť do 4 kategórií: primárny, sekundárny, dedičný a nevysvetliteľný FSGS. Možnosti liečby rôznych typov FSGS sú úplne odlišné.

(2) Genetické testovanie sa môže vykonávať, keď to podmienky dovoľujú, čo pomáha potvrdiť diagnózu, znížiť expozíciu imunosupresívam a posúdiť prognózu transplantácie obličky.

(3) Pri primárnej FSGS sa odporúča terapia vysokými dávkami perorálnych glukokortikoidov. Ak sú kontraindikácie/intolerancia/hormonálna rezistencia, možno použiť substitučnú liečbu CNI (imunosupresívna liečba sa neodporúča pri sekundárnej a FSGS-UC).

(4) Úroveň dôkazov pre iné alternatívne lieky (ACTH a rituximab) je nízka a stále sa čaká na vysokokvalitné štúdie RCT.

(5) Na účinnosť nových liekov (Sparsentan, Ofatumumab, Abatacept), ktoré v súčasnosti prechádzajú klinickým výskumom, sa treba tešiť.

Pokiaľ ide o budúce smerovanie výskumu diagnostiky a liečby FSGS, profesor Zhang Chun pridal 2 body:

(1) Identifikujte a overte biomarkery primárnej FSGS vrátane identifikácie cirkulujúcich príčinných činidiel, ktoré sa desaťročia vyhýbali identifikácii.

(2) Potrebné sú RCT štúdie vrátane hodnotenia účinnosti a nežiaducich reakcií glukokortikoidov pri liečbe dospelých s primárnym FSGS, vrátane denného a druhého denného užívania glukokortikoidov; určenie optimálneho pokračovania liečby glukokortikoidmi u dospelých s primárnym časom FSGS a porovnanie miery remisie, relapsu a nežiaducich udalostí spojených s krátkodobou verzus dlhodobou liečbou počiatočnými vysokými dávkami glukokortikoidov; posúdiť účinnosť CNI (s glukokortikoidmi alebo bez nich) pri liečbe dospelých s primárnym FSGS rezistentným na steroidy Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť iných liekov na FSGS; úloha výmeny plazmy v liečbe FSGS po transplantácii obličky a prevencia recidívy FSGS.

Mechanizmus liečby ochorenia obličiek Cistanche

Cistanche sa po stáročia používa ako tradičná čínska medicína na liečbu širokého spektra ochorení obličiek. Štúdie ukázali, že môže mať priaznivé účinky na funkciu obličiek, vrátane zlepšeného vylučovania moču a znížených hladín kreatinínu a močoviny v krvi.