Vzťah medzi aktivitou xantín oxidoreduktázy a nefropatiou vyvolanou kyselinou aristolochovou

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ČASŤ Ⅱ: Aktivita xantínoxidoreduktázy v tkanivách na myšom modeli nefropatie spôsobenej kyselinou aristolochovou

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka a kol.

Xantín oxidoreduktáza(XOR) je kritickým enzýmom v metabolizme purínov a produkcii kyseliny močovej a uvádza sa, že jeho hladiny sa zvyšujú počas stresu, čím podporujú poškodenie orgánov. Tu sme skúmali aktivitu XOR(Xantín oxidoreduktáza)v modeli myšikyselina aristolochová (AA) indukovaná nefropatia, typ nefrotoxického chronického ochorenia obličiek (CKD). Pretrvávajúci pokles funkcie obličiek bol pozorovaný u myší až 4 týždne po 4 týždňoch AA(kyselina aristolochová)(2,5 mg kg') podávania. Renálna histológia odhalila nárast tubulárnej intersticiálnej fibrózy v priebehu času. Hoci AA(kyselina aristolochová)podávanie nezmenilo XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita v plazme, srdci, pečeni alebo svaloch, XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita bola trvalo zvýšená v obličkovom tkanive. Naše výsledky naznačujú, že zvýšenie XOR špecifické pre obličkové tkanivo (Xantín oxidoreduktáza) aktivita sa podieľa na progresii tubulointersticiálnych porúch, konkrétne fibrózy.

Extrakt z cistanche účinne lieči ochorenie obličiek

KLIKNITE SEM PRE PARTNERSTVO Ⅰ

Diskusia

Výsledky tejto štúdie ukázali, že renálny XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita sa zvýšila súčasne s rozvojom renálnej dysfunkcie a fibrózy u AA(kyselina aristolochová)model myši s nefropatiou. Je zaujímavé, že obličkový XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita bola trvalo zvýšená aj po AA(kyselina aristolochová)injekciou, ktorá sa môže podieľať na vzniku dlhodobej renálnej fibrózy pri AA(kyselina aristolochová)nefropatia. AA(kyselina aristolochová)je inkorporovaný do tubulárnych epitelových buniek cez kanál transportéra organických aniónov 1 (OAT1) exprimovaný na renálnej tubulárnej bazálnej membráne [28,29]. Po AA(kyselina aristolochová)podaní sa zvýšia hladiny bunkového cyklínu B1, čo odráža zastavenie bunkového cyklu tubulárnych epitelových buniek pred mitózou a apoptóza sa vyskytuje intermitentne [30]. Tento mechanizmus je dôvodom, prečo tento AA(kyselina aristolochová)model nefropatie je špecifický pre obličky a je užitočný na skúmanie mechanizmu renálnej fibrózy. Netestovali sme myši mladšie ako 12 týždňov; tieto myši by však pravdepodobne vykazovali podobné vzorce apoptózy renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek a poklesu bazálnej membrány. Nie je však známe, či sa premena epiteliálnych buniek aktivuje rýchlejšie u mladších myší. Apoptóza tubulárnych epitelových buniek vedie k zastaveniu bunkového cyklu peritubulárnej kapilárnej (PTC) siete, čo spôsobí, že celý nefrón sa stane hypoxickým, čím sa spustí expresia HIF-1. Kanál OAT1 sa nachádza hlavne na tubulárnej epiteliálnej bazálnej membráne obličiek, ale v malých množstvách je prítomný aj v pečeňových bunkách [28]. Naše výsledky ukázali, že po AA(kyselina aristolochová)administratíva, XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivácia sa vyskytla hlavne v obličkách a nebola pozorovaná v iných tkanivách. Sun et al.[31]vyhodnotili hustotu PTC, ako aj expresiu HIF{1}a a vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) u samíc potkanov, ktorým bola podávaná diéta AA(kyselina aristolochová)dvakrát denne počas ôsmich týždňov. Ukázali zníženú hustotu PTC v priebehu času, zvýšenie HIF{0}}a a VEGF a žiadne zlepšenie expresie VEGF. Sun a kol. dospel k záveru, že AA(kyselina aristolochová) sprostredkovaný pokles v sieti PTC viedol k vyšším hladinám expresie HIF{0}}o.

V tejto štúdii AA(kyselina aristolochová)podanie významne spôsobilo stratu telesnej hmotnosti, ako aj zníženie funkcie obličiek. Nižší index telesnej hmotnosti je spojený s vyššou mortalitou u pacientov s CKD. Je známe, že uremická kachexia je príčinou úbytku hmotnosti pri CKD a je spojená s acidózou a zápalom. Okrem toho majú pacienti s CKD často sarkopéniu, ktorá súvisí so zvýšeným rizikom úmrtnosti a kardiovaskulárnych komplikácií. Aj keď sme v tejto štúdii neskúmali príjem potravy myší a profily kostrového svalstva, AA(kyselina aristolochová) indukovaný úbytok hmotnosti mohol byť spôsobený kachexiou a sarkopéniou. Kachexia spôsobená urémiou bola navrhnutá na zníženie príjmu potravy a telesnej hmotnosti. Na druhej strane, zvýšenie adipogenézy a lipogenézy, ktoré sa vyskytlo súčasne so zvýšením XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita súvisiaca s progresiou expresie génov C/EBP alebo PPARy a SREBF1 naznačuje, že táto reakcia je ochranným mechanizmom proti strate hmotnosti.

Tiež sme pozorovali, že AA(kyselina aristolochová)podávanie trvalo zvyšovalo hladiny expresie HIF{0}}, pravdepodobne v dôsledku rozpadu tkaniva. Súhrnne tieto výsledky naznačujú hypoxiu nefrónov a zvýšenie XOR(Xantín oxidoreduktáza)sa môže zhodovať. Trvalo zvýšené hladiny expresie XOR(Xantín oxidoreduktáza)v obličkovom tkanive boli spôsobené AA(kyselina aristolochová) indukovaná apoptóza tubulárneho epitelu. Tkanivová hypoxia viedla k rozpadu ATP, čím sa aktivoval XOR(Xantín oxidoreduktáza). Zvýšené XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita bola pozorovaná nielen spolu s rozpadom ATP, ale aj počas poškodenia tkaniva spôsobeného produkciou ROS. Je potrebné ďalšie vyšetrovanie, aby sa zistilo, či XOR(Xantín oxidoreduktáza)vyvolalo poškodenie tkaniva produkciou oxidačného stresu. XOR(Xantín oxidoreduktáza)je enzým obmedzujúci rýchlosť metabolizmu purínov. Produkuje kyselinu močovú a ROS, z ktorých posledný generuje oxidačný stres.

Prostredníctvom produkcie ROS sú v makrofágoch stimulované prozápalové cytokíny v pyrínovej doméne rodiny NLR obsahujúcej 3 (NLRP3) inflammasóm/IL-1 dráhu [32]. urát sodný, ktorý zhoršuje poškodenie obličiek prostredníctvom ukladania kryštálov kyseliny močovej do tkaniva [32-34]. Yisireyili et al.[35]uviedli, že u stresom zaťažených myší C57BL/6 XOR(Xantín oxidoreduktáza), MCP{0}} a hladiny expresie TNF boli zvýšené vo viscerálnom tukovom tkanive so zvýšeným zafarbením tkaniva F4/80 a CD68, čo bolo možné zvrátiť febuxostatom. Page a kol.[36] vyhodnotil XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita indukovaná zápalovými cytokínmi v ľudských prsných epiteliálnych bunkách. XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita bola zvýšená hlavne po liečbe IFN-y, ale nebola pozorovaná žiadna reakcia s IL-6. Predpokladá sa, že fibróza postupuje prostredníctvom zvýšenej stimulácie dráhy TGF-transglutaminázou typu 2 (TG2), ktorá podporuje expresiu kolagénu I-IV v zosilňovači ľahkého reťazca aktivovaných B buniek (NF-kB) jadrového faktora kappa[{{7} }]. Pri štúdiu AA(kyselina aristolochová)nefropatia u myší s pozadím C57BL/6, Scarpellini et al. [41 uvádza, že syndekán-4, ktorý podporuje fibrózu, externalizuje TG2 na bunkovú membránu. To vedie k vytvoreniu komplexu s TGF- a vedie k progresii fibrózy obličiek. Tento efekt je výrazne zoslabený u syndekánových-4 knockout myší. Uvádza sa, že inhibítor proteazómu bortezomib inhibuje fibrózu prostredníctvom inhibície TGF- [30]. TGF- hrá dôležitú úlohu pri transformácii fibroblastov v AA(kyselina aristolochová)nefropatia prostredníctvom fibrotického mechanizmu [4]]. V našom AA(kyselina aristolochová)štúdia,TGF- a XOR(Xantín oxidoreduktáza)boli exprimované simultánne, ale tento fibrotický mechanizmus bol s najväčšou pravdepodobnosťou indukovaný prostredníctvom expresie TGF prostredníctvom aktivovaného XOR(Xantín oxidoreduktáza). Expresia génov TGF- a Col I bola podporovaná ako odpoveď na liečbu AA(kyselina aristolochová), čo naznačuje fibrotický mechanizmus účinku. Okrem toho sa expresia HIF-la, zložky faktora indukovateľného hypoxiou, zvýšila súčasne s XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivácia vo fibrotickej dráhe, čo následne zvýšilo oxidačný stres v tkanivách.

Zistenia tohto experimentu naznačujú, že produkcia reaktívnych foriem kyslíka (ROS) po aktivácii NADPH oxidázy sa vyskytla súčasne s XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivácia ako odpoveď na nekrózu tkaniva spôsobená hypoxiou tkaniva, po ktorej nasleduje progresia do fibrotickej dráhy. Okrem toho mikroskopické pozorovania ukázali, že XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita a fibrotická oblasť významne korelovali (obr. 6C), čo naznačuje, že XOR(Xantín oxidoreduktáza)mohlo spôsobiť čiastočné poškodenie tkaniva. Je však potrebné ďalšie vyšetrenie.

Bolo zdôraznené, že XOR(Xantín oxidoreduktáza)môže regulovať adipogenézu a mezenchymálnu transformáciu v epiteli renálnych tubulov [42]. Nebolo však objasnené, či XOR(Xantín oxidoreduktáza)gén negatívne reguluje ukladanie tukových kvapôčok a mezenchymálnu transformáciu, alebo sú výsledkom ukladania xantínu v obličkovom tkanive pri XOR(Xantín oxidoreduktáza)je vyčerpaný. Neskúmali sme mechanizmus sérových lipidov, ale naša štúdia ukázala, že primárne zmeny v obličkovom tkanive boli apoptóza, pokles tubulárnych epiteliálnych buniek a fibróza. Ukladanie lipidových kvapiek nebolo indikované. V tomto AA(kyselina aristolochová)adipogenéza a lipogenéza sa zvýšili súčasne s XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita, na rozdiel od XOR(Xantín oxidoreduktáza)Model. Tento výsledok naznačuje, že adipogenéza a lipogenéza, ktoré sa vyskytujú pri progresii génov C/EBP alebo PPARy a SREBF1, bola výsledkom kachexie alebo zápalu spôsobeného ROS, a nie prácou XOR(Xantín oxidoreduktáza)priamo.

Chen a kol.[43] oznámil, že XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita bola oslabená v tichých bunkách C/EBP; preto gén C/EBP leží pred XOR(Xantín oxidoreduktáza)gén. Okrem toho, v ob/ob myšom modeli, XOR(Xantín oxidoreduktáza)pozorovalo sa, že deplécia génu inhibuje adipogenézu; na základe toho XOR(Xantín oxidoreduktáza)sa považovalo za ležiace proti prúdu od PPAR? gén. XOR(Xantín oxidoreduktáza)sa navrhuje ako terapeutický cieľ metabolického syndrómu s hyperurikémiou. V našom AA(kyselina aristolochová)Expresia génov PPARy, C/EBP a SREBFl bola zvýšená súčasne s XOR(Xantín oxidoreduktáza)činnosť. Tento výsledok naznačuje, že XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivovaná adipogenéza alebo lipogenéza, alebo naopak kachexia alebo oxidačný stres spôsobený AA(kyselina aristolochová)viedlo k aktivácii adipogenetických alebo lipogenetických génov ako ochranného mechanizmu; v tomto bode je potrebný ďalší výskum. Podávanie AA(kyselina aristolochová)spôsobil apoptózu a hypoxiu nefrónov so zvýšenou expresiou HIF{0}} a indukoval progresiu do fibrotickej dráhy cez TGF- a Col 1. XOR(Xantín oxidoreduktáza)bol vyvolaný hlavne hypoxiou s oxidačným stresom, o ktorom sa ďalej predpokladá, že produkuje ROS prostredníctvom zvýšených hladín NADPH oxidázy, čo naznačuje, že XOR(Xantín oxidoreduktáza)podieľal sa na fibrotickom mechanizme. Je potrebné ďalšie skúmanie tohto mechanizmu, aby sa objasnilo, či adipogenéza a lipogenéza boli indukované XOR(Xantín oxidoreduktáza)alebo zvýšené v dôsledku poškodenia tkaniva. Hlavným obmedzením tejto štúdie je malá veľkosť skupiny. Pozorovali sme však jasné rozdiely v skúmaných markeroch, čo naznačuje, že je potrebné ďalšie skúmanie terapeutických zásahov. Ďalšie štúdie by mali zhodnotiť účinok XOR(Xantín oxidoreduktáza)inhibícia týkajúca sa potlačenia fibrózy pri progresívnych obličkových ochoreniach. Ďalším obmedzením je, že sme dôkladne neskúmali mechanizmus sérových lipidov a nemohli sme zmerať metabolický marker sérových lipidov. Avšak hlavné zmeny pozorované v obličkových tkanivách boli apoptóza, pokles počtu tubulárnych epitelových buniek a fibróza, zatiaľ čo ukladanie lipidových kvapiek nebolo preukázané. Ďalej sme hodnotili adipogenézu a lipogenézu renálnej génovej expresie, čo nám umožnilo vyhodnotiť metabolizmus lipidov pod AA(kyselina aristolochová)administratívy. V tomto AA(kyselina aristolochová)adipogenéza progredovala súčasne so zvyšujúcim sa XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita, na rozdiel od toho, čo sa pozorovalo v XOR(Xantín oxidoreduktáza)Model. Tento výsledok naznačuje, že XOR(Xantín oxidoreduktáza)nevykazoval priamu ochrannú funkciu na obličkové tkanivá a skutočnosť, že adipogenéza, ktorá sa vyskytla s progresiou expresie génov C/EBPo alebo PPARY a SREBF1, bola výsledkom zápalu vyvolaného ROS naznačuje, že táto adipogenetická alebo lipogenetická reakcia je ochranným mechanizmom.

Na záver, výsledky tejto štúdie ukázali, že tkanivový XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivita, spôsobená tkanivovou hypoxiou indukovaným katabolizmom, bola konzistentne aktivovaná v AA(kyselina aristolochová) model indukovanej nefropatie CKD. Ďalej obličkovo špecifický XOR(Xantín oxidoreduktáza)aktivácia bola spojená s poškodením orgánov a rozvojom renálnych fibrotických lézií. Teda toto AA(kyselina aristolochová)model nefropatie by mohol byť užitočný na ďalšie skúmanie preventívneho mechanizmu proti XOR(Xantín oxidoreduktáza) sprostredkované renálne fibrotické zmeny vedúce ku konečnému štádiu ochorenia obličiek.

test na flavonoidy

Referencie

1 Lee SY, Kim SI a Choi ME (2015) Terapeutické ciele na liečbu fibrotických ochorení obličiek. Transl Res 165, 512-530.

2 Gilbertson EL, Krishnasamy R, Foote C, Kennard AL, Jardine MJ a Gray NA (2019) Záťaž starostlivosti a kvality života medzi opatrovateľmi dospelých na udržiavacej dialýze: systematický prehľad. Am/ Kidney Dis 73,{{3} }.

3 Stiborová M, Arlt VM a Schmeiser HH(2016)Balkánska endemická nefropatia: aktualizácia jej etiológie. Arch Toxicol 90,2595-2615.

4 Martinek V, Barta F, Hodek P, Frei E, Schmeiser HH, Arlt VM a Stiborová M (2017) Porovnanie oxidácie karcinogénovkyselina aristolochováI a II mikrozomálnymi cytochrómami P450 in vitro: experimentálne a teoretické prístupy. Monatsh Chem 148,1971-1981.

5 Yang CS, Lin CH, Chang SH a Hsu HC (2000)

Rýchlo progresívna fibrotizujúca intersticiálna nefritída spojená s čínskymi bylinnými liekmi. Am J Kidney Dis 35,313-318.

6 Nortier JL a Vanherweghem JL(2007) Pre pacientov užívajúcich bylinnú terapiu – lekcie zkyselina aristolochovánefropatia. Transplantácia nefrolových čísel 22,1512-1517. 7 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang

7 DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S a Johnson RJ (2001) Zvýšená kyselina močová zvyšuje krvný tlak u potkanov novým mechanizmom nezávislým od kryštálov. Hypertenzia 38, 1101-1106.

8 Reboldi G, Verdecchia P, Saladini F, Pane M, Beilin LJ, Eguchi K, Imai Y, Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD a kol. (2019) Pridaná prediktívna hodnota vysokej kyseliny močovej pre kardiovaskulárne príhody v ambulantnej krvi Pressure International Study. J Clin Hypertens 21,966-974.

9 Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Hara S, Roncal Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen Tet al. (2018) Kyselina močová je silným rizikovým markerom rozvoja hypertenzie z prehypertenzie: 5-ročná japonská kohortová štúdia. Hypertenzia 71, 78-86.

10 Dalbeth N, Merriman TR a Stamp LK(2016)Dna. Lancet 388, 2039-2052.

11 Biscaglia S, Ceconi C, Malagu M, Pavasini R a Ferrari R(2016) Kyselina močová a ochorenie koronárnych artérií: nepolapiteľné spojenie, ktoré si zaslúži ďalšiu pozornosť.Int J Cardiol213,28-32.

12 Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Mazzali M, Feig DI, Kanbay M a Sautin YY (2013) Aké sú kľúčové argumenty proti kyseline močovej ako skutočnému rizikovému faktoru hypertenzie? Hypertenzia 61, 948-951.

13 Bray RC (1988) Anorganická biochémia molybdoenzýmov. Q Rev Biophys 3, 299-329.

14 Vorbach C, Scriven A a Capecchi MR (2002) Gén pre domácnosťxantín oxidoreduktázaje nevyhnutný pre obalenie kvapôčok mliečneho tuku a sekréciu: zdieľanie génov v laktačnej mliečnej žľaze. Genes Dev 16, 3223-3235.

15 Nishino T(1994) Konverzia xantíndehydrogenázy na xantínoxidázu a úloha enzýmu pri reperfúznom poškodení.J Biochem 116,1-6.

16 McCord JM(1985) Voľné radikály odvodené od kyslíka pri postischemickom poškodení tkaniva.NEngl J Med 312,159-163.

17 Saugstad OD(1988)Hypoxantín ako indikátor hypoxie: jeho úloha v zdraví a chorobe prostredníctvom produkcie voľných radikálov. Pediatr Res 23,143-150.

18 Hille R a Nishino T (1995) Štruktúra a mechanizmus flavoproteínu.4. Xantín oxidáza a xantín dehydrogenáza. FASEB.J 9,995-1003.

19 Bender D a Schwarz G (2018) Syntéza oxidu dusnatého závislá od dusitanov enzýmami molybdénu. FEBS Let1 592,2126-2139.

20 Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono Het al. (2016) Úloha zápalu súvisiaceho s metabolizmom kyseliny močovej v patogenéze komponentov metabolického syndrómu ako je ateroskleróza a nealkoholická steatohepatitída. Mediators Inflamm 2016,8603164. 21 Ishii T, Taguri M, Tamura K a Oyama K (2017) Hodnotenie účinnostixantín oxidoreduktázainhibítorov u hemodialyzovaných pacientov s použitím marginálneho štrukturálneho modelu. Sci Rep 7,14004. 22 Huang L, Scarpellini A, Funck M, Verderio EAM a

Johnson TS (2013) Vývoj modelu chronického ochorenia obličiek u myší C57BL/6 s významom pre ľudskú patológiu. Nephron Extra 3,12-29.

23 Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M et al. (2013) Enhanced angiotensin receptor-associated protein in renální tubul potláča angiotenzín- závislá hypertenzia. Hypertenzia 61,1203-1210.

24 Wakui H, Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Umemura Set al. (2015) Proteín spojený s receptorom angiotenzínu I typu I v obličkových tubuloch podporuje natriurézu a inhibuje soľ - citlivé zvýšenie krvného tlaku. Am Heart Assoc 4,e001594.

25 Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R et al. (2014) Deletion of the angiotensin II type l receptor-associated protein enhances renálna reabsorpcia sodíka a exacerbuje hypertenziu sprostredkovanú angiotenzínom II. Kidney Int 86,570-581.

26 Tsurumi Y, Tamura K, Tanaka Y, Koide Y, Sakai M, Yabana M, Noda Y, Hashimoto T, Kihara M, Umemura S et al. (2006) Interaktívna molekula receptora AT1, ATRAP, je kolokalizovaná s receptorom AT1 v myších obličkových tubuloch. Kidney Int 69,488-494.

27 Murase T, Nampei M, Oka M, Ashizawa N, Matsumoto K, Miyachi A a Nakamura T (2016)Xantín oxidoreduktázatest aktivity v tkanivách pomocou stabilného izotopom značeného substrátu a kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením hmotnostnej spektrometrie. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008,189-197.

28 Chang SY, Weber EJ, Sidorenko VS, Chapron A, Yeung CK, Gao C, Mao Q, Shen D, Wang J, Rosenquist TA et al.(2017) Model ľudskej pečene a obličiek objasňuje mechanizmykyselina aristolochovánefrotoxicita.JCI Insight 2, e95978.

29 Baudoux TE,Pozdzik AA,Arlt VM,De Prez EG, Antoine MH, Quellard N, Goujon JM a Nortier JL (2012)Probenecid zabraňuje akútnej tubulárnej nekróze na myšom modelikyselina aristolochovánefropatia. Kidney Int 82,1105-1113.

30 Zeniya M, Mori T, Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T a Uchida S (2017) Inhibítor proteazómu bortezomib tlmí renálnu fibrózu u myší prostredníctvom potlačenia TGF{{2 }}. Sci Rep 7,13086.

31 Sun D, ​​FengJ, Dai C, SunL, Jin T, MaJand Wang L (2006) Úloha peritubulárnej kapilárnej straty a hypoxie pri progresívnej tubulointersticiálnej fibróze na modeli potkanovkyselina aristolochovánefropatia.AmJ Nephrol 26,363-371.

32 Ives A, Nomura J, Martinon F, Roger T, LeRoy D, Miner JN, Simon G, Busso N a So A (2015)Xantín oxidoreduktázareguluje sekréciu makrofágov ILl po aktivácii zápalu NLRP3. Nat Commun 6,6555.

33 Liu Q, Zhang D, Hu D, Zhou X a Zhou Y (2018) Úloha mitochondrií pri aktivácii zápalu NLRP3. Mol Immunol 103,115-124.

34 Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS a Lawlor KE (2019) Zdôraznenie mitochondrií: mechanické poznatky o aktivácii zápalu NLRP3. J Leukoc Biol 105, 377-399.

35 Yisireyili M, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Shoaib Hamrah M, Nakayama T, Wu Cheng X, Matsushita T et al.(2017) Inhibícia xantín oxidázy febuxostatom zmierňuje stresom indukovanú hyperserémiu dysmetabolizmus a protrombotický stav u myší. Sci Rep 28,1266.

36 Page S, Powell D, Benboubetra M, Stevens ČR, Blake DR, Selase F, Wolstenholme AJ a Harrison R (1998)Xantín oxidoreduktázav ľudských prsných epiteliálnych bunkách: aktivácia v reakcii na zápalové cytokíny. Biochim Biophys Acta 1381,191-202.

37 Mirza A, Liu SL, Frizell E, Zhu J, Maddukuri S, Martinez J, Davies P, Schwarting R, Norton P a Zern MA (1997) Úloha tkanivovej transglutaminázy pri poškodení pečene a fibrogenéze a jej regulácia pomocou NF- kappaB.Am J Physiol 272, G281-G288.

38 Shweke N, Boulos N, Jouanneau C, Vandermeersch S, Melino G, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Ronco P a Boffa JJ(2008) Tkanivová transglutamináza prispieva k intersticiálnej renálnej fibróze tým, že podporuje akumuláciu fibrilárneho kolagénu prostredníctvom aktivácie TGF a bunkovej infiltrácie .Am J Pathol 173,631-642.

39 Verderio EA, Johnson TS a Griffin M(2005) Transglutaminázy pri hojení rán a zápaloch. Prog Exp Tumor Res 38,89-114.

40 Johnson TS, Skill NJ, El Nahas AM, Oldroyd SD, Thomas GL, Douthwaite JA, Haylor JL a Griffin M (1999) Transglutaminázová transkripcia a translokácia antigénu pri experimentálnom zjazvení obličiek. J Am Soc Nephrol 10, 2146-2157.

41 knockout Scarpellini A, Huang L, Burhan I, Schroeder N, Funck M, Johnson TS a Verderio EA(2014) Syndecan-4 vedie k zníženiu extracelulárnej transglutaminázy-2 a chráni pred tubulointersticiálnou fibrózou. J Am Soc Nephrol 25,1013-1027.

42 Ohtsubo A, Matsumura K, Sakagami K, Fuji K, Tsuruya K, Noguchi H, Rovira II, Finkel T a Iida M (2009)Xantín oxidoreduktázadeplécia indukuje renálnu intersticiálnu fibrózu prostredníctvom aberantnej akumulácie lipidov a purínov v renálnych tubuloch. Hypertenzia 54, 868-876.

43 Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, Rovira I, Gavrilova O, Ohtsubo T, Chen Z, Finkel T, Flier JS a Friedman JM (2007)Xantín oxidoreduktázaje regulátor adipogenézy a aktivity PPAR.Cell Metab 5,115-128.

Poznámka: Tradičná čínska liečivá bylina cistanche (známa aj ako „dračia bylina“ a „púštny ženšen“) rastie iba vo vyprahnutých a teplých púšťach. Ako jedna z deviatich nesmrteľných bylín obsahuje Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) bohaté účinné zložky, ako sú echinakozid, akteozid, celkové fenyletanoidové glykozidy, flavonoidy, polysacharidy atď. výživná bylina a potravinový materiál pre ľudskú imunitu, vnútorné orgány, mozgové bunky a neuróny atď. Moderné farmakologické štúdie potvrdili nasledovné účinky cistanche (výhody cistanche): zlepšenie imunity; zlepšiť sexuálnu funkciu a funkciu obličiek; proti únave; proti starnutiu; zlepšiť pamäť; antiparkinsonovu chorobu; anti-Alzheimerova choroba; antioxidácia; ľahkosť-zápcha; protizápalové; podporovať rast kostí, bielenie kože; chrániť pečeň; atď.