Úloha agonistov glukagónu podobných peptidov-1 receptorov (GLP-1RA) pri neurodegeneratívnych ochoreniach súvisiacich s diabetom, časť 2
Aug 15, 2023
GLP-1 RA a zápal centrálneho nervového systému (CNS).
Je dobre známe, že zápal CNS hrá hlavnú úlohu v patofyziológii ND.82 Na zvieracích modeloch s kognitívnym poškodením súvisiacim s cukrovkou 2. typu a in vitro štúdiách s vysokým obsahom glukózy boli neurozápalové markery, ako sú IL-1, TNF- boli zvýšené v mozgu.83–88 Medzi účastníkmi s demenciou a patológiou AD mal diabetes 2. typu významne pozitívny vzťah s JNK.89
Strata pamäti spôsobená infekciou alebo zápalom centrálneho nervového systému je spôsobená hlavne tým, že zápal môže viesť k poškodeniu a smrti neurónov v mozgu, zničeniu neurónových spojení a spôsobiť, že neuróny stratia svoju schopnosť normálne vysielať a prijímať signály. Tie ovplyvnia ukladanie a získavanie pamäte, čo má za následok stratu pamäte.
Našťastie však existuje niekoľko pozitívnych krokov, ktoré môžeme podniknúť na prevenciu a liečbu neblahých účinkov zápalu centrálneho nervového systému na zlepšenie našej pamäte.
Po prvé, dodržujte dostatočný čas spánku a dobrú rutinu práce a odpočinku. Štúdie ukázali, že schopnosť ľudí udržiavať a upevňovať pamäť počas spánku je oveľa vyššia ako v bdelom stave. Dostatok spánku môže poskytnúť mozgu dostatok času na spracovanie pamäťových informácií.
Po druhé, správna strava a zdravý životný štýl majú pozitívny vplyv aj na ochranu centrálneho nervového systému a pamäte. Jedzte viac potravín bohatých na antioxidanty a mastné kyseliny, ako sú ryby, zelenina a orechy. Okrem toho by ste sa mali držať ďalej od škodlivých látok, ako je tabak, alkohol a drogy, aby ste si udržali fyzické a duševné zdravie.
Nakoniec, centrálny nervový systém sa dá posilniť aj cvičením mozgu. Učenie sa nových vecí, mentálne aktivity a pamäťové hry atď. môžu precvičiť mozog, podporiť neurónové spojenia a zlepšiť pamäť.
Zdravie centrálneho nervového systému skrátka úzko súvisí so zlepšením pamäti. V každodennom živote by sme mali prijať aktívne opatrenia na ochranu centrálneho nervového systému, zlepšenie pamäti, dbať na zdravie a precvičovať mozog, aby sme mali lepší fyzický a duševný stav. Z tohto hľadiska si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche môže výrazne zlepšiť našu pamäť, pretože Cistanche je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, z ktorých jedným je zlepšenie pamäte. Účinnosť mletého mäsa pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane karboxylovej kyseliny, polysacharidov, flavonoidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi kanálmi.
Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte
In vitro vysoká hladina glukózy zvýšila expresiu inflammasómovej rekombinantnej rodiny NLR, markerov proteínu 3 obsahujúceho pyrínovú doménu (NLRP3) v bunkách hipokampu.90 Okrem toho zápal CNS je imunitná odpoveď sprostredkovaná mikrogliami a astrocytmi. Dôkazy dokazujú, že akútna fluktuácia glukózy vytvára stres, ktorý mení aktivitu mikroglií (napr. zápalovú aktiváciu alebo samodegradáciu), čo môže byť jedným z mechanizmov kognitívnej deteriorácie u diabetických pacientov.91 Diabetické myši tiež vykazujú astrocytové zmeny v hipokampe.92 ,93
Pretože astrocyty sú dôležité neurónové podporné bunky, zmeny astrocytov môžu zhoršiť dysfunkciu funkcie neurónov. Náš tím predtým navrhol IR model indukovaný kyselinou palmitovou in vitro a vytvoril systém kokultivácie neurón-mikroglia-astrocyt, čo potvrdzuje, že IR-indukovaná mikrogliálna aktivácia a sekrécia cytokínov sa významne zvýšili. Táto štúdia tiež potvrdila, že aktivované mikroglie môžu aktivovať dráhu NF-KB v astrocytoch, aktivovať astrocyty a znížiť podporu neurónov (údaje nie sú uvedené). Avšak súvislosť medzi hyperglykémiou a neurozápalom nie je jasne pochopená. Niektorí výskumníci navrhli, že mitochondriálna dysfunkcia sprostredkovaná oxidačným stresom stimuluje upreguláciu mitochondriálneho HSP60 a v konečnom dôsledku iniciuje diabetom indukované zápalové dráhy aktiváciou receptorov rozpoznávania vzorov.94
Ukázalo sa, že GLP-1 RA má protizápalové účinky v CNS. Pri zápalových stavoch in vitro GLP-1 potláčala sekréciu TNF- -spojených cytokínov a chemokínov v BV-2 mikrogliách.95 Liraglutid tiež znížil aktivovanú mikrogliu a záťaž astrocytov v mozgu vyvolanú chronickou zápalu u myší.96 Okrem toho liečba liraglutidom zabránila neurozápalovému procesu, podporila produkciu protizápalových molekúl, ako sú IL10, TGF a argináza 1.97 V modeli zápalu vyvolaného lipopolysacharidom (LPS) liraglutid inhiboval polarizáciu pro- zápalové mikroglie a podporil polarizáciu protizápalových mikroglií, znížil expresiu zápalových cytokínov a znížil aktiváciu dráhy NF-κB.98 Podobne exendín-4 tiež znížil hladiny mRNA IL-1 a TNF- v LPS stimuloval mikroglie a významne zoslaboval aktiváciu NF-κB signálnej dráhy.99 Protizápalový účinok GLP-1 sa vyskytuje aj pri diabetom indukovanom neurozápale. Počas liečby exendínom-4 sa IL- 1b prechodne zvýšil u normoglykemických myší a znížil sa u hyperglykemických myší.88 Liraglutid tiež chráni astrocyty pred TNF a IL vyvolaným pokročilou glykáciou koncovým produktom (AGE){{29} } sekrét.100
Existuje niekoľko možných mechanizmov, ktorými GLP-1 RA reguluje neurozápal. Po prvé, GLP-1RA inhibovala LPS-indukovanú expresiu IL-1 mRNA, zatiaľ čo predkondicionovanie inhibítorom adenylátcyklázy inhibovalo tento účinok, čo naznačuje, že jeho protizápalový účinok je sprostredkovaný cAMP.101 Dráha cAMP/PKA je tiež podieľajú sa na ochrane astrocytov pred zápalovou odpoveďou vyvolanou AGE.100 Po druhé, protizápalové účinky GLP-1RA sú čiastočne sprostredkované jej metabolitom fosforylovaným spôsobom závislým od AMPK. Terapie, ktoré inhibujú degradáciu GLP-1, môžu oslabiť účinky sprostredkované metabolitmi.102
GLP-1 RA a neurogenéza
Neurogenéza je kompletný proces, v ktorom sa neurálne kmeňové bunky (NSC) množia, podstupujú vyvážené a nevyvážené delenie, aby sa stali riadenými progenitorovými bunkami a postupne migrovali do funkčných oblastí, podstúpili zmeny plasticity a vytvorili synaptické spojenia s inými neurónmi, aby vytvorili nervovú funkciu. Neurogenéza dospelých sa generuje hlavne v dvoch častiach mozgu: subventrikulárna zóna laterálnej komory a subgranulárna zóna gyrus dentatus v hipokampe. Integrácia neurónov narodených v dospelosti do obvodov hipokampu dospelých naznačuje dôležitú úlohu hipokampálnej neurogenézy dospelých pri učení a pamäti.103 Dráha inzulínu/inzulínu podobného rastového faktora (IGF) podporuje proliferáciu, diferenciáciu a prežitie NSC;104 preto môže narušená inzulínová signalizácia ovplyvniť neurogenézu. Diabetesom indukovaná redukcia neurogenézy v hipokampálnom dentáte naznačuje potenciálny mechanizmus poklesu kognitívnych funkcií súvisiacich s cukrovkou.105–110 Možným vysvetlením je, že prozápalové faktory pri cukrovke 2. typu ohrozujú endotelový kaveolín{10}}, hlavnú membránu vnútorný proteín v caveolae na bunkovom povrchu, čo vedie k vaskulárnej dysfunkcii, ovplyvňuje neurogenézu a následne vedie k AD.111 Poškodenie sprostredkované IKK/NF-κB112 a transportérové systémy kyseliny -aminomaslovej a glutamátu113 sa môžu tiež podieľať na poškodení vyvolanom diabetom neurogenézy.
Posilnenie signálnej dráhy GLP-1R vedie k proliferácii neurónových buniek114 a neuronálnej diferenciácii.115 U veľmi obéznych a inzulín-rezistentných myší liraglutid vyvoláva priaznivé účinky na metabolickú kontrolu a synaptickú plasticitu a zlepšuje hipokampálnu neurogenézu.116
Mechanizmus, ktorým GLP-1 RA ovplyvňuje neurogenézu, zostáva nejasný. Jedným z možných mechanizmov je čiastočne zvýšená expresia homológu 1 cicavca achaete-scute (Mash1), ktorý hrá dôležitú úlohu v diferenciácii neurónov a predpokladá sa, že zlepšuje neurogenézu hipokampu. Aktívny Akt zvýšil hladiny proteínov a transaktivačnú aktivitu Mash1,117, čo naznačuje potenciálnu funkciu GLP-1-aktivovanej dráhy PI3K-Akt.
GLP-1 RA a synaptická plasticita
Synaptická plasticita sa týka nastaviteľnej sily spojení medzi nervovými bunkami, známej ako synapsie. Je všeobecne známe, že diabetes ovplyvňuje hipokampálnu synaptickú plasticitu a toto narušenie synaptickej plasticity súvisí s kogníciou.118 Reisi et al uviedli, že presynaptické aj postsynaptické zložky sa podieľajú na diabetom indukovanom poškodení synaptickej plasticity.119 Na zvieracích modeloch cukrovky s kognitívnou poruchou bola synaptická plasticita narušená v dvoch experimentálnych formách dlhodobého posilnenia (LTP)120–124 a dlhodobej depresie (LTD).125,126 Navyše je zničená ultraštruktúra hipokampálnych synapsií,127 čím sa znižuje hipokampálna dendritická hustota chrbtice.123 Okrem toho, synaptické proteíny súvisiace s plasticitou, vrátane CREB, pCREB, mozgový neurotrofický faktor (BDNF) a proteíny cytoskeletu regulované aktivitou (Arc), sú významne znížené.128 Naše predchádzajúce údaje ukázali, že centrálne IR môže významne ovplyvňujú expresiu proteínov synaptickej plasticity, ako je napríklad proteín postsynaptickej hustoty-95 (PSD95), Arc, synapsín1 a BDNF, čo má za následok zhoršenú synaptickú plasticitu neurónov a zníženú schopnosť učenia a pamäte (údaje nie sú uvedené). Sasaki-Hamada ukázal, že k narušeniu synaptickej plasticity dochádza v štádiu prediabetu, keď je narušená glukózová tolerancia.129 Ďalej, vek nástupu130 a trvanie diabetes mellitus131 môžu mať určitý vplyv na synaptickú plasticitu. Krátkodobé akútne zmeny koncentrácií glukózy však nemusia priamo prispievať k synaptickej plasticite spojenej s cukrovkou, pokiaľ nie sú extrémne závažné.132
Glutamátové receptory, vrátane amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej kyseliny (AMPA) a receptorov N-metylD-aspartátu (NMDA), sprostredkúvajú excitačný synaptický prenos v CNS a jeho expresia v postsynaptickej membráne je spojená s LTP a LTD a podieľa sa na regulácii učenia a pamäťových aktivít. Zdá sa, že abnormálna regulácia glutamátergických receptorov sa podieľa na diabetom indukovanom zhoršení synaptickej plasticity.120,122,125,133,134 Okrem toho je pre synaptickú plasticitu dôležitá inzulínová signalizácia. IR-podjednotka heterozygotných myší135 a úplné prerušenie IRS2 u myší136 narušili LTP synaptickej transmisie v hipokampe. Histón deacetylázy (HDAC2), člen rodiny HDAC, koreluje so zložkami inzulínovej signalizácie v postsynaptických glutamátergických neurónoch hipokampu dospelých myší a hyperaktivita systému HDAC (vrátane HDAC2) môže viesť k potlačeniu inzulínového signalizačného systému a následné narušenie synaptickej plasticity pri cukrovke 2. typu.137
GLP-1 RA má jednoznačný vplyv na zlepšenie synaptickej plasticity. Exendín-4 inhibuje zníženie LTP v mozgu myši kŕmenej stravou s vysokým obsahom tukov138 a významne zvýšil hladinu fosforylácie CREB a hladinu expresie BDNF. Okrem toho exendín-4 zvýšil hladiny membránového proteínu podjednotky GluR1 AMPA receptora a PSD95.139 Liraglutid tiež zachránil škodlivé účinky vysokotučnej stravy na hipokampálny LTP neurotransmisie140 a zvýšil počet hipokampálnych a kortikálnych synapsií v AD modelové myši.141
Účinok GLP-1RA na synaptickú plasticitu je čiastočne spôsobený GLP-1R. V GLP-1R knockout myšom modeli bola LTP v oblasti CA1 hipokampu vážne narušená.142 Okrem toho GLP-1 RA upregulovala neurotrofický tyrozínkinázový receptor typu 2 a gény mTOR v hipokampe myši s vysokým obsahom tuku, ktoré sa podieľajú na regulácii synaptickej plasticity a LTP.143 Moduláciou odpovedí vápnika na glutamát a depolarizáciu membrán,144 a AMPA receptorov,139,145 môže GLP-1RA hrať dôležitú úlohu pri regulácii plasticity neurónov.
GLP-1 RA pri AD a PD súvisiacej s cukrovkou
AD je zákerne progresívna ND klinicky charakterizovaná poruchou pamäti, afáziou, apraxiou, agnóziou, zhoršenou exekutívnou funkciou, zmenami osobnosti a správania a inými komplexnými prejavmi demencie. PD je ďalšie bežné degeneratívne ochorenie a hlavnou patológiou je degenerácia a smrť dopaminergných (DA) neurónov v substantia nigra stredného mozgu, čo vedie k významnému zníženiu obsahu DA v striate. AD aj PD sú ND spojené s diabetom; súčasná liečba týchto dvoch ochorení sa však stále zameriava na zlepšenie symptómov. Na získanie lepších liekov na ich patogenézu je potrebné lepšie porozumieť ich mechanizmom.
Diabetes a Alzheimerova choroba
Diabetes je úzko spojený s AD a metaanalýza ukázala, že pacienti s cukrovkou mali významne vyšší výskyt AD ako pacienti bez cukrovky (relatívne riziko [RR], 1,53; 95 % CI, 1,42 – 1,63),146 čo naznačuje, že cukrovka môže podporovať rozvoj AD. Inzulín pôsobí na mieste enzýmu štiepiaceho amyloidový prekurzorový proteín 1 a -sekretázy, čím reguluje hladiny A a degraduje prebytok A moduláciou enzýmu degradujúceho inzulín.147 Aktivácia inzulínovej signálnej dráhy PI3k/Akt vedie k fosforylácii Ser9 GSK3 a jej narušená kinázová aktivita vedie k fosforylácii tau.148 IR teda podporuje patológiu AD znížením klírensu amyloidu a zvýšením hyperfosforylácie tau neurofibrilárnych klbiek,149 ktoré sú spojené s kognitívnou poruchou.150,151
Všeobecne sa uznáva, že zmeny v mitochondriách sa podieľajú na rozvoji AD. K prejavom mitochondriálnej dysfunkcie pri AD patrí najmä zvýšený oxidačný stres a produkcia ROS,152153 poškodenie mitochondriálnej DNA,154 mitochondriálne poškodenie dýchania a 155 vápnikové abnormality.156 Mitofágia,157 mitochondriálna dynamika,158 a mitochondriálna biogenéza158 sú tiež ovplyvnené u pacientov s AD , čo v konečnom dôsledku vedie k akumulácii dysfunkčných mitochondrií a fragmentácii mitochondrií. Mitochondriálne poškodenie nemusí byť len spoločným patologickým mechanizmom diabetu a AD, ale aj kľúčovým bodom presluchu medzi nimi. Dva markery súvisiace s AD, produkcia A a fosforylácia tau indukovaná IR, možno upstream mechanizmy mitochondriálneho poškodenia súvisiaceho s AD.159–161 Okrem toho môže byť mitochondriálne poškodenie prispievajúcim faktorom k progresii diabetu do AD, keďže expozícia A Zvyšuje zraniteľnosť mitochondrií mozgu u diabetických potkanov.162
ER, stres hrá komplexnú úlohu pri kontrole prežitia neurónov, amyloidnej kaskády, neurodegenerácie a synaptickej funkcie pri AD.163 In vitro sa vyššie uvedená dráha stresu ER/JNK/IRS1 podieľala na indukcii oligomérov A 1-42 tau hyperfosforylácia, čo môže naznačovať, že IR podporuje úlohu ER stresu pri AD. 164 de la Monte et al navrhli, že pri AD sa triangulovaná Mal-signalizačná sieť iniciovaná inzulínovou/IGF rezistenciou mozgu prenáša cez ceramidy a ER stres porucha homeostázy, ktorá zase podporuje IR.165
Štúdie preukázali, že zápal prispieva k patogenéze AD. Pri AD poškodzuje A mikrogliu, produkuje zápalové cytokíny a chemokíny a ovplyvňuje okolité rezidentné bunky CNS (astrocyty, oligodendrocyty a neuróny), čo môže zhoršiť patológiu tau a v konečnom dôsledku viesť k neurodegenerácii a strate neurónov.166 Zápal môže byť tiež potenciálnym spojením medzi diabetes a AD. Takeda et al skrížili Alzheimerove transgénne myši (APP23) s dvoma typmi diabetických myší (ob/ob a NSY myši) a zistili významný nárast IL-6 v mozgoch hybridných myší kŕmených diétou s vysokým obsahom tukov. 167 Okrem toho sa ukázalo, že kŕmenie myší s modelom AD (trojitá transgénna AD [3xTgAD]) diétou s vysokým obsahom tukov môže zvýšiť aktiváciu mikroglií.168 Tieto štúdie naznačujú, že diabetes mellitus a diéta s vysokým obsahom tukov môžu zhoršiť zápal AD .
Neurogenéza je defektná v modeli AD, ktorý je charakterizovaný zníženou proliferáciou a diferenciáciou, zníženou zrelosťou neurónov a zníženým prežívaním pred procesmi, ktoré môžu sekundárne ovplyvniť neurogenézu, ako je strata neurónov, ukladanie amyloidu a zápal.169 Chronická hyperglykémia znižuje zložitosť a diferenciácia novorodených neurónov 3xTg-AD a depresívna synaptická facilitácia, sprevádzaná defektnou pamäťou závislou od hipokampu,109 čo naznačuje, že diabetes podporuje zmeny v neurogenéze AD, ktoré v konečnom dôsledku zhoršujú kognitívne poruchy.
Diabetes a Parkinsonova choroba
Systematický prehľad a metaanalýza naznačili, že diabetes bol rizikovým faktorom pre PD (RR=1,37, 95 % CI, 1,21–1,55; P < 0,0001).170 Diabetes môže zhoršiť progresia PD, vrátane kognitívnej poruchy a axiálnych motorických symptómov.171 IR je stále kľúčovým spojením medzi diabetom a PD a môže zhoršiť nigrostriatálnu dopamínovú funkciu,172 exacerbovať nigrostriatálnu depléciu DA,173 a zvýšiť kognitívne poruchy174 a abnormality správania.175
Mitochondriálna dysfunkcia je defekt v ranom štádiu PD a zahŕňa najmä poškodenie mitochondriálneho elektrónového transportného reťazca, zmeny v mitochondriálnej morfológii a dynamike, mutácie v mitochondriálnej DNA a anomálie v homeostáze vápnika,176 ktoré úzko súvisia s fenotypom PD. Mitochondriálne poškodenie môže byť tiež dôvodom, prečo IR súvisiaca s cukrovkou podporuje rozvoj PD. In vitro v diferencovaných ľudských DA neurónoch bola IR spojená so zvýšenými hladinami -synukleínu a ROS, ako aj s mitochondriálnou depolarizáciou, ktorá môže byť sprostredkovaná polo-podobnou kinázou-2.177 In vivo faktor súvisiaci s dynamikou mitochondrií Parkin bol významne znížený v substantia nigra u myší kŕmených vysokotučnou stravou au diabetických myší, čo viedlo k akumulácii substrátu interagujúceho s Parkinom a zníženiu PGC-1 .41 Vysoké hladiny glukózy môžu tiež modulovať Parkin/ PINK1-sprostredkovaná mitochondriálna autofágia v DA bunkách prostredníctvom proteínu interagujúceho s tioredoxínom.178 Všetky vyššie uvedené mechanizmy naznačujú, že metabolické faktory súvisiace s cukrovkou môžu podporovať PD reguláciou mitochondrií.
Všetky vetvy UPR pri strese ER sa pravdepodobne podieľajú na etiológii PD.179 V súčasnosti je málo štúdií o tom, či diabetes a IR zhoršujú stres z ER pri PD. Avšak vzhľadom na všadeprítomnosť dráh súvisiacich so stresom ER a presluchov IR uvedených vyššie, IR súvisiaca s cukrovkou sa pravdepodobne podieľa na vytváraní stresu ER pri PD.
Podobne ako pri AD sa neurozápal podieľa na degenerácii DA neurónov, ktorá je sprostredkovaná hlavne aktivovanými gliovými bunkami a okolitými imunitnými bunkami. Táto bunková odpoveď môže nakoniec viesť k smrti DA buniek, čo vedie k progresii ochorenia.180 Štúdia, ktorá použila 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridínu (MPTP) na napodobenie neurálneho poškodenia podobného PD zistilo, že neurozápal sa zhoršuje v strednom mozgu myší s diabetom 2. typu, ktoré sú náchylnejšie na neurotoxicitu vyvolanú MPTP.181 To môže naznačovať, že diabetes zhoršuje degeneráciu DA neurónov počas progresie PD, ktorá môže byť sprostredkovaná neurozápalom.
Neurogenéza dospelých je pri PD vážne ovplyvnená a hoci presné mechanizmy a účinky týchto zmien nie sú úplne pochopené, môže existovať dynamická interakcia medzi nimi a patológiou súvisiacou s PD.182 Hoci nie je jasné, či existuje presluch medzi cukrovkou a PD v neurogenéze, podobné patofyziologické zmeny môžu naznačovať úzku súvislosť medzi týmito dvoma ochoreniami.
GLP-1 RA Zobraziť efekty
Medzi cukrovkou a AD alebo PD určite existujú niektoré podobné alebo prekrývajúce sa mechanizmy, ako je mitochondriálna dysfunkcia, oxidačný stres a zápal, ktoré môžu posilniť ich koreláciu. Okrem toho tieto mechanizmy môžu byť základom použitia lieku na diabetes GLP-1 RA na liečbu AD a PD. V niektorých modeloch AD a PD značný počet štúdií objasnil úlohu GLP-1 RA v týchto bunkových procesoch. GLP-1 RA má však aj niektoré účinky špecifické pre ochorenie pri AD a PD, ako sú znížené hladiny A, hyperfosforylácia tau pri AD a znížená patológia synukleínu a strata DA neurónov pri PD, čo naznačuje, že GLP{{4} } RA má silnú neuroprotektívnu funkciu (tabuľky 1 a 2).
Mechanizmus GLP-1 RA na A nie je jasný. Jednou z možností je, že amyloidový prekurzorový proteín (APP) sa viaže na GLP-1 ako receptor spojený s G-proteínom, čo vedie k zníženej syntéze APP.183 GLP-1RA znižuje fosforyláciu tau nielen v modeli AD ale aj pri cukrovke.32,33,184,185 Mechanizmus, ktorým GLP-1RA znižuje hyperfosforyláciu tau, však môže byť zložitý. Uvádza sa, že GLP-1RA znižuje fosforyláciu tau prostredníctvom Akt a GSK-3, čo je dráha súvisiaca so signalizáciou inzulínu, čo tiež potvrdilo, že inzulínová rezistencia je kľúčom k fosforylácii tau.186–188 tiež sa uvádza, že účinky liraglutidu na zníženie hyperfosforylácie tau zvýšením O-glykozylácie proteínu cytoskeletu neurónov, zlepšenie signálnej dráhy JNK a ERK.189,190 Okrem toho je mechanizmom aj mitochondriálna signálna dráha PGC{18}} GLP-1 RA na ochranu neurónov pred hyperfosforyláciou tau, čo naznačuje, že mitochondriálna dysregulácia má presluchy s patológiou tau.46 Spoločným mechanizmom zníženia GLP-1 RA nadprodukcie A a hyperfosforylácie tau môže byť obnovenie proteínu aktivita fosfatázy 2A a inhibícia - a sekretázy.191 Mechanizmus GLP-1 RA na zlepšenie dopamínergickej degenerácie a patologickej agregácie -synukleínu v modeli PD môže zahŕňať inhibíciu dráhy PI3K/Akt/mTOR192 a zosilnenie AMPK/PGC -1signalizačná dráha.193
Hoci sa na zvieracích modeloch dosiahli určité výsledky, klinické štúdie o GLP-1 RA zostávajú obmedzené. Tento prehľad sumarizuje niektoré klinické údaje o GLP-1 RA (tabuľka 3) s niekoľkými vzrušujúcimi výsledkami. Niektoré štúdie však nedokázali nájsť účinnosť v dôsledku predčasného ukončenia liečby194 alebo niektoré štúdie nemusia nájsť účinky lieku v dôsledku krátkeho času sledovania alebo nízkych štatistických prahov.195 Niekoľko systematických prehľadov alebo metaanalýz sa pokúsilo komplexne zhrnúť klinické údaje o SLP. -1 RA pri liečbe AD alebo PD, ale výsledky sú stále nepresvedčivé,196–200 možno preto, že niektoré klinické štúdie stále prebiehajú a vyžadujú si neustálu pozornosť.201,202 Vzhľadom na obmedzenia klinických štúdií je hodnotenie liekov sa musí spoliehať na niektoré nové vyšetrovacie metódy, ako je zobrazovanie.203 Existuje dôvod domnievať sa, že s neustálym zlepšovaním technológie bude posudzovanie účinnosti liekov jednoduchšie a diverzifikovanejšie.
Záver
V posledných rokoch klinické usmernenia začali zdôrazňovať dôležitosť ND súvisiacich s diabetom a ich riziko kognitívneho poškodenia, a to aj napriek rozšíreným obavám. Diabetes a súvisiace NCH zdieľajú spoločné mechanizmy, ako je centrálna IR, oxidačný stres a zápal, ktoré sú základom ich presluchu, čo tiež inšpirovalo skúmanie hypoglykemických látok, najmä GLP-1 RA, ako potenciálnej liečby cukrovky a súvisiacich ND.
Tento prehľad podrobne popisuje priaznivé účinky GLP-1 RA na centrálne patologické mechanizmy cukrovky a súvisiacich degeneratívnych ochorení. Úloha GLP-1 RA v tele je však zložitá. Po prvé, GLP-1 RA sa preukázalo, že má silné hypoglykemické účinky a vplyv glukózy v krvi na tieto mechanizmy nemožno vylúčiť. Po druhé, IR existuje v mozgu pacientov s diabetes mellitus, AD a PD a je tiež faktorom ovplyvňujúcim tieto mechanizmy. Preto nie je jasné, či GLP-1RA priamo zlepšuje mitochondriálnu funkciu, znižuje ER stres a znižuje neurozápal, alebo nepriamo zlepšuje tieto mechanizmy znížením hladiny glukózy v krvi a zlepšením IR. Na potvrdenie centrálneho ochranného účinku GLP-1 RA sú potrebné ďalšie štúdie a mali by sa aktívne vykonávať ďalšie klinické štúdie.
Skratky
A, amyloidný proteín; AD, Alzheimerova choroba; AGE, konečný produkt pokročilej glykácie; Akt, proteínkináza B; AMPA, kyselina amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónová; AMP, adenozín 5'-monofosfát; AMPK, AMP-aktivovaná proteínkináza; Oblúk, činnosťou regulovaný cytoskelet; ATF6, aktivačný transkripčný faktor 6; APP, amyloidový prekurzorový proteín; BDNF, neurotrofický faktor odvodený z mozgu; BiP, väzbový imunoglobulínový proteín; CHOP, C/EBP homológny proteín; CNS, centrálny nervový systém; cAMP, cyklický adenozínmonofosfát; COX, cyklooxygenáza; CREB, proteín viažuci prvok odozvy na cAMP; DA, dopaminergný; Drp1, proteín príbuzný dynamínu 1; ER, endoplazmatické retikulum; ERK-Yap, extracelulárny signál-regulovaný kináza-Yes-asociovaný proteín; GADD34, zastavenie rastu a poškodenie DNA indukovateľný gén 34; GLP-1, glukagónu podobný peptid 1; GLP-1 RA, agonisty GLP-1 receptora; GLP-1R, GLP-1 receptor; GRP78, 78-kDa proteín regulujúci glukózu; GSK-3, glykogénsyntáza kináza 3; HDAC, históndeacetyláza; HSP, proteín tepelného šoku; IGF, inzulínu podobný rastový faktor; IKK , inhibítor kappa B kinázy ; IR, inzulínová rezistencia; IRE-1, inozitol vyžadujúci enzým 1; IRS, substrát inzulínového receptora; JNK, c-Jun N-koncová kináza; LPS, lipopolysacharid; LTD, dlhodobá depresia; LTP, dlhodobé zlepšenie; MAPK, mitogénom aktivovaná kináza; Mash1, cicavý homológ 1; MPTP, 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín; mTOR, cicavčí cieľ rapamycínu; ND, neurodegeneratívne ochorenie; NLRP3, rekombinantná rodina NLR, doména pyrínu obsahujúca proteín 3; NMDA, N-metyl-D-aspartát; NSC, nervové kmeňové bunky; NF-KB, jadrový transkripčný faktor-KB; PD, Parkinsonova choroba; PERK, ER kináza podobná PKR; PGC1a, peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor c koaktivátor la; PI3K, fosfoinozitid{62}}kináza; p-JNK, fosfo-Jun N-koncová kináza; PKA, proteínkináza A; PSD95, proteín postsynaptické hustoty-95; PKR, proteínkináza R; ROS, reaktívne formy kyslíka; RR, relatívne riziko; SIRT1, NAD-dependentný proteín deacetyláza sirtuín 1; UPR, odpoveď na rozložený proteín; 3xTgAD, trojitá transgénna AD.
Poďakovanie
Táto práca bola podporená grantom z Národného fondu prírodných vied Číny (81970687, 81670732 patriace Guixia Wang; 81900726 patriace Xue Zhao); grant od Inžinierskeho výskumného centra individualizovanej presnej diagnostiky a liečby projektu oddelenia vedy a techniky provincie Jilin (20170623005TC); grant z inovačného projektu Rozvojovej a reformnej komisie (2017C019); grant z oddelenia vedy a techniky z provincie Jilin (20190901006JC patriaci Guixia Wang; 20210101439JC patriaci Xue Zhao); grant od Research Fund of the First Hospital of Jilin University (2021-zl-01 patriaci Xue Zhao) a grant od Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX{10}} patriaci Xue Zhao ).
Zverejnenie
Autori neuvádzajú v tejto práci žiadne konflikty záujmov.
Referencie
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Diabetes 2. typu. Lancet (Londýn, Anglicko). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Diabetes typu 2 a kognitívna dysfunkcia - smerom k efektívnemu manažmentu oboch komorbidít. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Kognitívna dysfunkcia pri cukrovke: ako implementovať vznikajúce usmernenia. Diabetológia. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. Fyziológia glukagónu podobného peptidu 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. Agonisty GLP-1 receptora na individuálnu liečbu diabetes mellitus 2. typu. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, a kol. GLP-1 agonizmus stimuluje termogenézu a hnednutie hnedého tukového tkaniva prostredníctvom hypotalamického AMPK. Diabetes. 2014;63(10):3346–3358. doi:10,2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Distribúcia a charakterizácia buniek exprimujúcich glukagón-podobný peptid-1 v mozgu myši. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Farmakokinetika vychytávania inkretínových receptorov v mozgu je sľubná ako liečivo na Alzheimerovu a Parkinsonovu chorobu. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Vstup exendínu-4 do mozgu je rýchly, ale pri vysokých dávkach môže byť obmedzený. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Lieky vyvinuté na liečbu cukrovky, liraglutid a lixisenatid, prechádzajú hematoencefalickou bariérou a posilňujú neurogenézu. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
