Úloha črevnej mikroflóry a metabolitov pri regulácii imunitnej odpovede pri enteritíde vyvolanej liekmi

Abstraktné

Enteritída vyvolaná liekmi je zápalové ochorenie, ktoré mení morfológiu a funkciu čreva v dôsledku poškodenia liekom. S nárastom zneužívania drog v posledných rokoch výskyt enteritídy spojenej s liekmi zodpovedajúcim spôsobom stúpa a stáva sa dôležitým ochorením ovplyvňujúcim zdravie a kvalitu života pacientov. Súčasným zameraním výskumu sa preto stalo objasnenie patogenézy medikamentóznej enteritídy a hľadanie nákladovo efektívnych diagnostických a terapeutických nástrojov. Črevná mikroflóra a metabolity regulujú imunitnú odpoveď a zohrávajú kľúčovú úlohu pri udržiavaní homeostázy v čreve. Početné štúdie zistili, že mnohé lieky môžu vyvolať poruchy črevnej flóry, ktoré úzko súvisia s rozvojom enteritídy vyvolanej liekmi. Preto tento článok analyzuje úlohu črevnej mikroflóry a metabolitov pri regulácii imunitnej odpovede a poskytuje základné smerovanie výskumu a klinické referenčné stratégie pre enteritídu vyvolanú liekmi, berúc do úvahy existujúce aplikácie a perspektívy.

Výhody cistanche tubulosa-posilnenie imunitného systému

Kľúčové slová: enteritída vyvolaná liekmi, črevná mikroflóra, metabolity mikroflóry, vrodená imunita, získaná imunita

Úvod

Enteritída vyvolaná liekmi je morfologická a funkčná zmena čreva po vystavení perforácia, šok a dokonca smrť (Brechmann et al. 2019). V minulosti sa hrozba enteritídy vyvolanej liekmi pre zdravie populácie často prehliadala, ale postupne si získava širšiu pozornosť so zvyšujúcim sa výskytom. Prevalencia hnačky spojenej s antibiotikami bola hlásená ako 23 % u detí (Guo et al. 2019) a 25 % u dospelých (Ouwehand et al. 2014). Pittman a kol. (2017) zistili, že 33 % príjemcov obličkového transplantátu malo enteritídu vyvolanú liekmi, najmä kolitídu mykofenolátmofetilu (MMF). Výskyt prasknutia sliznice tenkého čreva bol až 51 % u tých, ktorí dlhodobo užívali nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) (Hara et al. 2018). Vzhľadom na čoraz rozšírenejšie používanie liekov sa enteritída vyvolaná liekmi stala základnou oblasťou výskumu. Nešpecifická klinická prezentácia a identifikácia kauzatívneho liečiva v súvislosti s enterokolitídou súvisiacou s liekmi predstavujú výzvu na diagnostiku. Napriek pohodlnosti testov prerušenia, keď symptómy pretrvávajú, lekári sa môžu pokúsiť experimentovať s nepopulárnymi a drahými nástrojmi, ako sú markery zápalu a testovanie permeability (Grattagliano et al. 2018). Existujúce kortikosteroidy, biologické a chirurgické liečby majú nevýhody v terapii (Chen et al. 2021). Hĺbkový výskum patogénnych mechanizmov enterokolitídy spojenej s liekmi pomôže vyvinúť ekonomickejšie, bezpečnejšie a účinnejšie diagnostické a terapeutické stratégie, ktoré v posledných rokoch zaznamenali značný pokrok. Štúdie poskytli dôkaz, že interakcia medzi črevnou flórou a liekmi hrá kľúčovú úlohu pri rozvoji enteritídy vyvolanej liekmi. Črevná mikroflóra udržiava črevnú homeostázu prostredníctvom dynamických interakcií s vrodeným a adaptívnym imunitným systémom hostiteľa. Lieky však môžu vyvolať imunitnú dysreguláciu zmenou zloženia a funkcie črevnej flóry, čo následne spôsobuje črevný zápal a poškodenie tkaniva (Grattagliano et al. 2018, Maseda a Ricciotti 2020). Cieľom tohto príspevku je preto diskutovať o mechanizme regulácie črevnej mikroflóry črevnej imunitnej odpovede pri enteritíde vyvolanej liekmi a súvisiacej aplikácii výskumných pokrokov s cieľom poskytnúť teoretickú podporu pre ďalší výskum.

cistanche tubulosa-liečba zápchy

Črevná mikroflóra moduluje črevnú imunitnú odpoveď

Črevná mikroflóra pozostáva z približne 100 biliónov mikroorganizmov vrátane baktérií, vírusov, húb a prvokov, ktoré primárne fungujú v metabolizme živín, syntéze látok a biologických bariérach (Di Tommaso et al. 2021) a žijú vo vzájomne výhodnej symbióze so svojimi hostiteľmi. v imunitnom, metabolickom, endokrinnom a neurologickom zmysle (Riccio a Rossano 2020). Črevný imunitný systém sa skladá hlavne z črevnej flóry, špecializovaných epiteliálnych buniek, mezenterických lymfatických uzlín, buniek vrodenej a adaptívnej imunity a pridružených metabolitov (Vancamelbeke a Vermeire 2017).

Množstvo výskumných dôkazov naznačuje, že črevná mikroflóra hrá kľúčovú úlohu v regulácii črevného imunitného systému (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Črevná mikroflóra a metabolity vo vrodenej imunite

Mastné kyseliny s krátkym reťazcom (SCFA)

SCFA sú najhojnejšie odvodené metabolity v črevnom lúmene, ktoré sa vyrábajú anaeróbnou fermentáciou črevnej mikroflóry, vrátane acetátu, propionátu, butyrátu atď. (Yoo et al. 2020). Vo vrodenej imunite SCFA inhibujú expresiu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS), tumor nekrotizujúceho faktora- (TNF-) a interleukínu -6 (IL-6) v makrofágoch aktiváciou receptorov spojených s G proteínom (GPCR) (Li a kol. 2018, He a kol. 2020a). Na druhej strane SCFA indukujú uvoľňovanie prostaglandínu E2 a IL-10 z monocytov a potláčajú expresiu monocytového chemotaktického proteínu-1 (MCP{11}}), čo spolu pôsobí proti zápalovej reakcii (Parada Venegas a kol., 2019). Zhang a kol. (2016) zistili, že butyrát zvýšil acetyláciu promótora IL-6 a TNF prostredníctvom inhibičného účinku na históndeacetylázy (HDAC), čím sa znížila väzba RNA polymerázy II na promótor a inhibovala sa syntéza cytokínov v žírnych bunkách. V závislosti od GPR43- SCFA podporujú expresiu regenerovaného proteínu III (RegIII) a defenzínov odvodených z ostrovčekov v myších črevných epiteliálnych bunkách (IEC) prostredníctvom mechanického cieľa rapamycínu (mTOR) a prevodníka signálu a aktivátora signálnych dráh transkripcie 3 (STAT3), čím sa obmedzí bakteriálna invázia a udrží sa slizničná homeostáza (Zhao et al. 2018). Zheng a kol. (2017) preukázali, že butyrát aktivuje STAT3 spôsobom závislým od IL-10 receptora, čo následne znižuje expresiu proteínu tesného spojenia claudín2 (CLDN2) a znižuje permeabilitu epitelu. Priamou inhibíciou prolylhydroxylázy domPh.D. (Ph.D.), SCFA podporujú stabilnú expresiu hypoxiou indukovateľného faktora-1 (HIF-1 IEC IEC, na reguláciu génov, ako sú CLDN1 a mucín 2 (MUC2) na zlepšenie funkcie črevnej bariéry ( Wang a kol. 2021a. Okrem toho SCFA tiež regulujú transkripciu mucínových génov v pohárikových bunkách, aby podporili produkciu hlienovej vrstvy (Rooks a Garrett 2016).

bylina cistanche- Liečiť zápchu

Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity

【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metabolity tryptofánu

Ako esenciálna aminokyselina môže byť tryptofán premenený črevnou flórou na metabolity ako tryptamín a indol, ktoré sa následne podieľajú na regulácii telesných funkcií (Gasaly et al. 2021). Aktiváciou arylového uhľovodíkového receptora (AhR) metabolity tryptofánu nielen znižujú hladiny mRNA TNF- a IL-8 v IEC a zvyšujú množstvo proteínov s tesným spojením (Liang et al. 2018), ale tiež poháňajú sekréciu IL-22 vrodenými lymfoidnými bunkami skupiny 3 (ILC3), ktoré spoločne udržiavajú črevnú homeostázu (Shinde a McGaha 2018). Štúdia Alexeeva a kol. (2018) tiež preukázali, že kyselina indolepropiónová (IPA) vykazuje protizápalové účinky prostredníctvom signalizácie črevného epitelu IL-10L- 10 spôsobom závislým od AhR. IPA tiež podporuje integritu črevnej bariéry aktiváciou pregnanového X receptora (PXR), znížením expresie TNF-intestinálneho epitelu a posilnením tesných spojení (Venkatesh et al. 2014). Sekundárne žlčové kyseliny (SBA) Žlčové kyseliny (BA) sú produkované z cholesterolu v pečeni a modifikované črevnou mikroflórou tak, aby produkovali SBA, ako je kyselina deoxycholová (DCA) a kyselina lithocholová (LCA), ktoré zase hrajú kľúčovú úlohu vo fyziologickom regulácia (Kiriyama a Nochi 2021). SBA podporuje polarizáciu makrofágov z typu M1 na typ M2 aktiváciou GPR131 a znižuje expresiu prozápalových génov, ako je gama interferón (IFN-) a IL-1 (Biagioli et al. 2017). Okrem toho môže SBA znížiť expresiu IL-6 v makrofágoch spôsobom závislým od farnesoidného receptora X (FXR) (Kiriyama a Nochi 2021). DCA a LCA udržujú integritu epitelovej bariéry aktiváciou FXR, aby sa zvýšila expresia antimikrobiálnych peptidov v IEC (Ding et al. 2015) (obr. 1).

Črevná mikroflóra a metabolity získanej imunity

SCFA

Pri získanej imunite môže butyrát upregulovať expresiu forkhead boxu p3 (Foxp3) a podporovať regulačné T (diferenciácia T buniek zvýšením acetylácie histónu H3 v T bunkách (Sugihara a Kamada 2021). Prostredníctvom inhibičného účinku na HDAC, SCFA významne zvyšujú transformujúci rastový faktor 1 expresia (TGF 1) v IEC prostredníctvom transkripčného faktora špecifického proteínu 1 (SP1) spôsobom závislým od GPR43-, čím sa podporuje akumulácia a diferenciácia buniek Treg v čreve (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA tiež indukovali expresiu IL-10 a aldehyddehydrogenázy 1a1 (Aldh1a1) v črevných makrofágoch a dendritických bunkách (DC) prostredníctvom GPR109a, čím podporili diferenciáciu T buniek na Treg bunky a inhibovali Vývoj buniek Th17 (Singh et al. 2014). Okrem toho v prípade buniek Th17 kyselina valérová nielen podporuje zvýšenú sekréciu IL{22}} sprostredkovaním zvýšenia glykolýzy, ale má aj inhibičnú aktivitu voči HDAC na zníženie IL-17 výraz, ktorý pomáha udržiavať črevnú homeostázu (Luu et al. 2019). Butyrát aktivuje dráhy STAT3 a mTOR sprostredkované PR43 a upreguluje expresiu B lymfocytmi indukovaného maturačného proteínu 1 (Blimp-1) v Th1 bunkách, čo následne podporuje sekréciu IL-10 a inhibuje zápalový pohon v Th1 bunkách ( Sun a kol. 2018). Kim a spol. (2016) ukázali, že SCFA môžu významne zvýšiť hladiny acetyl koenzýmu A a mitochondriálnu hmotu v B bunkách, potom podporiť syntézu kyseliny palmitovej a zvýšiť úroveň bunkového metabolizmu na podporu aktivácie B buniek a produkcie protilátok. Čiastočne sa to deje prostredníctvom cesty mTOR. SCFA tiež upregulovali expresiu génov, ako sú Xbp1, Irf4 a Aicda, aby podporili diferenciáciu B buniek (Zhang et al. 2019). Wu a kol. (2017) preukázali, že väzba acetátu na GPR43 v DC je rozhodujúca pre riadenie produkcie imunoglobulínu A (IgA) v B bunkách. Luu a kol. (2019) zistili, že valerát nielenže významne inhibuje apoptózu regulačných B (Breg) buniek, ale indukuje sekréciu IL-10 z Bregových buniek, čím má protizápalové účinky, ktorých mechanizmus sa považuje za súvisiaci so zvýšeným glykolýza a aktivácia mitogénom aktivovanej proteínkinázy p38 (p38 MAPK).

Metabolity tryptofánu

Cervantes-Barragan a kol. (2017) zistili, že symbiotická baktéria Lactobacillus využíva metabolity tryptofánu na aktiváciu AhR v CD4+ T bunkách, čo následne znižuje transkripčný faktor ThPOK, indukuje CD4+CD8 + dvojito pozitívne intraepiteliálne T bunky na udržanie črevnej homeostázy. Metabolity tryptofánu tiež podporujú transkripciu IL-22 v T bunkách prostredníctvom aktivácie AhR, pričom zachovávajú integritu sliznice (Gasaly et al. 2021). Okrem toho môže IPA podporovať regulačný T typ 1 (diferenciácia medzi bunkami, ktorá zase vylučuje vysoké hladiny IL-10 (Aoki et al. 2018). Indol-3-kyselina mliečna vyvoláva protizápalové účinky inhibíciou polarizácie prozápalových Th17 buniek spôsobom aktivujúcim AhR (Wilck et al. 2017). Podobne ako väzba na AhR, kynurenín podporuje diferenciáciu T buniek na CD25+FoxP3+ T bunky (Mezrich et al. 2010. Navyše metabolity tryptofánu môžu indukovať diferenciáciu B-buniek spôsobom závislým od GPR35-, čím podporujú sekréciu protilátok (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

SBA

Hang a kol. (2019) a Paik a kol. preukázali, že 3- oxoLCA a isoLCA inhibovali diferenciáciu prozápalových Th17 buniek väzbou na retinoidný sirotský receptor-t (ROR t), čo následne znižuje produkciu IL-17a a zmierňuje črevný zápal ( Paik a kol., 2022). Väzba isoDCA na FXR v DC nielen znižuje imunostimulačné vlastnosti DC, ale zvyšuje produkciu buniek a buniek, čím vyrovnáva imunitnú odpoveď (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA tiež zvyšuje diferenciáciu Treg buniek vytváraním mitochondriálnych reaktívnych foriem kyslíka (Hang et al. 2019). Na rozdiel od toho, štúdiom geneticky defektných myší Song a kol. (2020) zistili, že os receptora vitamínu D SBA je rozhodujúca pre reguláciu homeostázy ROR + Tregs v čreve, ale nesúvisí s reguláciou Foxp{12}} Tregs. Okrem toho DCA inhibuje aktiváciu NF-κB v DC pomocou GPR131, čo zase inhibuje expresiu prozápalových génov vrátane IL-1, IL-6 a TNF- (Hu et al. 2021).

Obrázok 1. Črevná mikroflóra a metabolity vo vrodenej imunite. Presluchy medzi črevnou flórou a vrodeným imunitným systémom môžu byť sprostredkované metabolitmi flóry, ako aj IEC a imunitnými bunkami. SCFA sa môžu viazať na GPCR, aby regulovali sekréciu protizápalových látok, ako sú defenzíny, a zápalových látok vrátane TNF- prostredníctvom IEC a imunitných buniek. Okrem toho SCFA modulujú IEC prostredníctvom viacerých signálnych dráh na podporu produkcie hlienovej vrstvy. SBA reguluje expresiu imunitných látok, ako sú antimikrobiálne peptidy, makrofágmi a IEC prostredníctvom väzby na GPR131 a FXR. Metabolity tryptofánu modulujú sekréciu imunitných látok, ako je IL-22 prostredníctvom IEC a ILC3 prostredníctvom väzby na PXR a AhR. IEC: bunky črevného epitelu; SCFA: mastné kyseliny s krátkym reťazcom; GPCR: receptory spojené s G proteínom; IL: interleukín; TNF-: faktor nekrózy nádorov-; SBA: Sekundárne žlčové kyseliny; FXR: Farnesoid X receptor; ILC3s: 3 vrodené lymfoidné bunky; PXR: Pregnane X receptor; AhR: Arylový uhľovodíkový receptor.

Zložky flóry

Okrem metabolitov sa na regulácii črevnej imunity podieľajú aj zložky samotnej flóry. Bakteriálny bičík môže aktivovať toll-like receptor 5 (TLR5), čo vedie k diferenciácii B lymfocytov na produkciu IgA na neutralizáciu aktivity patogénu a prevenciu infekcie (Yoo et al. 2020). Lipopolysacharid (LPS) z Bacteroides vulgatus stimuluje sekréciu IL-10 makrofágmi pre protizápalovú aktivitu (Di Lorenzo et al. 2020). Okrem toho môže polysacharid A (PSA) Bacteroides fragilis indukovať diferenciáciu ľudských T buniek na Tr1 bunky, čo následne podporuje expresiu IL-10 na udržanie črevnej homeostázy (Arnolds et al. 2022). Exopolysacharid (EPS) z Bacillus subtilis značne inhibuje aktiváciu T buniek, a tak reguluje zápalové reakcie sprostredkované T bunkami (Jenab et al. 2020). Zložka bunkovej steny Clostridium butyricum peptidoglykán (PGN) indukuje expresiu TGF 1 v DC prostredníctvom TLR2-sprostredkovanej ERK dráhy, čím podporuje produkciu Treg buniek v čreve, a autokrinná signalizácia TGF-Smad3 ďalej podporuje expresiu TGF (Kashiwagi et al. 2015) (obr. 2).

Obrázok 2. Črevná mikroflóra a metabolity v získanej imunite. Presluchy medzi črevnou flórou a získaným imunitným systémom môžu byť sprostredkované flórou a jej metabolitmi, ako aj imunitnými bunkami. Zložky flóry, ako je flagelín, môžu prostredníctvom väzby na TLR regulovať imunitné bunky a podporovať sekréciu protilátok, IL-10 a tak ďalej. Metabolity flóry, ako sú SCFA, sa môžu viazať na GPCR, aby aktivovali rôzne signálne dráhy, ktoré podporujú sekréciu imunitných látok, ako je IL-10, a aktivujú imunitné bunky. Metabolity tryptofánu regulujú imunitné bunky, ako sú B bunky a T bunky, väzbou na GPR35 a AhR, čím podporujú sekréciu protizápalových mediátorov a protilátok, ako je IL-10. SBA inhibuje sekréciu zápalových mediátorov, ako je IL-6, väzbou na receptory, ako je FXR, podporuje tvorbu Treg buniek a potláča bunky Th17. TLR: Toll-like receptor; IL: interleukín; SCFA: mastné kyseliny s krátkym reťazcom; GPCR: receptory spojené s G proteínom; SBA: Sekundárne žlčové kyseliny; FXR: Farnesoid X receptor; AhR: Arylový uhľovodíkový receptor.

Enteritída vyvolaná liekmi

Patofyziológia liekmi vyvolanej enteritídy je pomerne zložitá a multifaktoriálna, napríklad priama cytotoxicita, zmeny v syntéze prostaglandínov a aktivácia imunitného systému čriev (Hamdeh et al. 2021a). S objasnením toho, že stabilita črevnej flóry je nevyhnutná na udržanie črevnej imunitnej homeostázy, vyvolalo vyvolanie porúch črevnej flóry liekmi osobitný záujem. Poruchy črevnej mikroflóry sú zmeny v zložení a funkcii črevnej mikroflóry, ktoré majú škodlivé účinky na zdravie hostiteľa prostredníctvom zmien v kvalite a kvantite samotnej črevnej mikroflóry, jej metabolickej aktivite a lokálnej distribúcii (Yoo et al. 2020), ako napr. ako zvýšená náchylnosť hostiteľa k rôznym imunitným, zápalovým a alergickým ochoreniam čreva a distálnych orgánov (Wang et al. 2019b). Toto je charakterizované premnožením patogénnych baktérií, stratou symbiontov a stratou diverzity (Levy et al. 2017). Predpokladá sa, že poruchy črevnej mikroflóry a následná dysregulácia črevnej imunity zohrávajú dôležitú úlohu pri rozvoji enteritídy vyvolanej liekmi. Ďalej budú samostatne diskutované patogénne mechanizmy, ktorými bežné lieky spôsobujúce enteritídu vyvolanú liekmi spôsobujú narušenie črevnej mikroflóry, čo vedie k dysregulácii črevného imunitného systému a následnému poškodeniu čreva.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Antibiotiká

Zvýšená regulácia génov rezistencie na antibiotiká a objavenie sa rezistentných kmeňov baktérií spôsobených antibiotikami sú jedným z najbežnejších pôvodcov enteritídy vyvolanej liekmi pre výskumníkov hlavným problémom verejného zdravia (Grattagliano et al. 2018). Najmä horizontálny prenos génov rezistencie je bežnejší pri liečbe širokospektrálnych antibiotík, čo predisponuje patogénne baktérie rezistentné voči liekom s vysokou hustotou na kolonizáciu a rast v čreve (Andremont et al. 2021), čo spôsobuje imunitnú dysreguláciu a podporuje črevný zápal. Ako jeden z bežných rezistentných patogénov pri enteritíde spojenej s antibiotikami (Frieri et al. 2017) môže Clostridium difficile produkovať toxíny, ako sú TcdA a TcdB, narúšať pevné spojenia a indukovať apoptózu v IEC a podporovať uvoľňovanie zápalových mediátorov, ako je TNF - , IL-1 , IL-6 a IL-8 z makrofágov a monocytov a vyvolávajú infiltráciu neutrofilov (Chandrasekaran a Lacy 2017, Yoo et al. 2020), čo vedie k rozvoju komplikácie, ako je hnačka, pseudomembranózna kolitída, toxický megakolón a dokonca smrť (Srisajjakul et al. 2022).

Okrem všetkého vyššie uvedeného môžu antibiotiká vyvolať zápalové poškodenie čreva tým, že spôsobia stratu normálnej diverzity flóry a dysbiózu. Kim a spol. (2021) ukázali, že vankomycín znížil relatívnu abundanciu Bacteroidetes a Firmicutes a zvýšil relatívnu abundanciu Proteobacteria a Fusobacteria. To povedie k zníženiu SCFA, najmä propionátu, čo následne znižuje inhibičný účinok na HDAC, podporuje sekréciu IL-17 δ T bunkami a riadi zápalový proces (Dupraz et al. 2021). Abt a kol. (2016) zistili, že ampicilín znižuje hladinu sekrécie IL-22 v myších ILC narušením mikrobioty a následne znižuje expresiu RegIII a zhoršenú funkciu črevnej bariéry. Iná štúdia hodnotila črevnú mikroflóru dospelých s 1-týždňovým zásahom amoxicilínu a kyseliny klavulanovej a zistila významné zvýšenie množstva Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), čo podporovalo zvýšené hladiny LPS a butyrátu, čo spôsobilo zvýšené Sekrécia IL-6 a IL-1 a poškodenie IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), čo vedie k defekácii podobným hnačke (MacPherson et al. 2018). Strati a kol. (2021) preukázali, že in vitro zapojená spoločná kultivácia ľudských intestinálnych lamina propria mononukleárnych buniek a iNKT bunkových klonov od pacientov so zápalovým ochorením čriev so sterilnou fekálnou vodou (FW) ošetrenou vankomycínom odhalila zošikmenie Th1/Th17 v CD4 + populácie T-buniek; na druhej strane metronidazol spôsobil polarizáciu iNKT buniek smerom k produkcii IL10. Nakoniec dospeli k záveru, že rôzne antibiotické liečby by mohli ovplyvniť schopnosť črevnej mikroflóry kontrolovať črevný zápal zmenou štruktúry mikrobiálnej komunity a metabolitov mikrobioty. Metronidazol spôsobuje zníženie Bacteroidetes a znižuje hladiny acetátu a butyrátu, čo následne vedie k zníženej expresii Muc2, črevného trojlístkového faktora 3 (TFF3) a molekuly podobnej rezistínu (Relm ) v pohárikových bunkách, čo spôsobuje stenčenie vnútornej vrstvy hlienu. a narušenie funkcie črevnej bariéry (Wlodarska et al. 2011). Streptomycín môže zvýšiť slizničné zápalové napätie (Litvak et al. 2018) znížením množstva Firmicutes a znížením produkcie fermentačného produktu na inhibíciu signalizácie receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), narušením epiteliálnej hypoxie a znížením Treg čísla buniek. Okrem toho zvýšená epiteliálna oxygenácia podporuje sekréciu imunitných molekúl, ako sú reaktívne formy kyslíka alebo dusičnany, ktoré vyvíjajú oxidačný stres na flóru a sú dokonca využívané špecifickými patogénmi na kolonizáciu (Reese et al. 2018) a zhoršujú vývoj liekov vyvolaných enteritída.

NSAID

Ako jedno z najčastejšie používaných liekov v klinickej praxi môžu NSAID spôsobiť celý rad gastrointestinálnych nežiaducich účinkov vrátane krvácania, ulcerácie a perforácie (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). V posledných rokoch mnohé štúdie ukázali, že črevná flóra hrá v tomto procese dôležitú úlohu (Maseda a Ricciotti 2020). Colucci a kol. (2018) ukázali, že diklofenak exacerbuje zápal podporovaním väzby PGN a kyseliny lipoteichoovej na TLR-2 prostredníctvom modulácie grampozitívnych baktérií, ktoré aktivujú MyD88-závislú NF-κB signalizáciu a uvoľňujú TNF- a IL{{ 9}}. Okrem toho diklofenak významne redukuje Lactobacillus a znižuje expresiu okludínu, čím zhoršuje ochranný účinok črevnej bariéry (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indometacín poháňa liekmi vyvolanú enterokolitídu tým, že vyvoláva nadmerný rast gramnegatívnych baktérií, podporuje väzbu LPS na TLR4, aby sa aktivoval nod-like receptorový proteín 3 (NLRP3), čo vedie k uvoľňovaniu prozápalových cytokínov, ako sú TNF- a IL{{19} } a vyvolanie infiltrácie neutrofilov (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda a spol. (2019) zistili, že indometacín môže spôsobiť zvýšenie Bacteroides, Akkermansia a Parasutterella a zníženie Turicibacter a Porphyromonadaceae, čo oslabilo odolnosť voči kolonizácii voči patogénnym baktériám, ako je C. difficile, čím sa zhoršuje nerovnováha črevnej homeostázy. Indometacín vyvolaním poklesu Clostridiales môže spôsobiť zníženú sekréciu kyseliny maslovej, fekálneho mucínu a hladín IgA, čo následne zhoršuje funkciu črevnej bariéry (Kawashima et al. 2020). Tieto SCFA, ako je kyselina octová a kyselina maslová, boli pravdepodobne produkované postupom radu Clostridiales ako dobré baktérie v čreve rozkladajúce sacharidy odolné voči tráveniu. Okrem toho môže indometacín spôsobiť nadmernú proliferáciu enterokokov, ktoré vylučujú - glukuronidázu (GUS) a tým podporujú proces pečeňovo modifikovaných metabolitov indometacínu, zvyšujúcu expozíciu liečiva v sliznici čreva a zhoršujú zápalové poškodenie (Mayo et al. 2016, Wang et al. 2021b).

MMF

Ako imunosupresívny liek sa MMF široko používa pri transplantáciách kostnej drene a pevných orgánov a rôznych autoimunitných ochoreniach (Farooqi et al. 2020). Údaje naznačujú, že pacienti na MMF môžu vykazovať zápchu (38 %), hnačku (45 %) a kolitídu (9 %) (Farooqi et al. 2020). Hoci základné mechanizmy neboli objasnené, štúdie zistili, že enterotoxicita MMF vyžaduje, aby ju iniciovala a udržiavala črevná mikroflóra (Flannigan et al. 2018). MMF spôsobuje zníženie množstva Bacteroidetes a Firmicutes (Jardou et al. 2021), čo následne znižuje produkciu SCFA, znižuje inhibičný účinok na HDAC, zvyšuje expresiu IL-6 a IL{{8 }} v lokálnych makrofágoch a DC, podporuje zápalové procesy a poškodenie tkaniva, čo spôsobuje komplikácie, ako je strata hmotnosti, hnačka a kolitída (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Okrem toho sa MMF môže podieľať na obohacovaní génov pre biosyntézu LPS (Flannigan et al. 2018). Zvýšené hladiny LPS v čreve nielen aktivujú TLR4, aby sa zvýšila aktivácia signálnej dráhy NF-κB a podporila sekrécia TNF- a IL-1 (O'Mahony et al. 2022), ale tiež narušili tesné spojenia alebo zvýšili permeabilitu črevného epitelu , čo ohrozuje funkciu slizničnej bariéry (Justino et al. 2020). Taylor a kol. (2019) zistili, že MMF selektívne podporuje obohatenie baktérií exprimujúcich gén GUS v čreve myši (Zhang et al. 2021). Na rozdiel od toho GUS regeneruje kyselinu mykofenolovú (MPA) štiepením metabolitu MMF glukuronidu kyseliny mykofenolovej (MPAG), čím predlžuje polčas MPA a zvyšuje črevnú expozíciu MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA môže inhibovať absorpciu črevnej tekutiny, prerušiť replikáciu epiteliálnych buniek a môže dokonca narušiť celkovú funkciu črevnej bariéry narušením funkcie tesného spojenia a indukciou masívnej bunkovej apoptózy, a tým vyvolať črevný zápal (Bentata 2020).

Inhibítor protónovej pumpy (PPI)

Bezpečnosť PPI, ktoré sa bežne používajú na liečbu porúch súvisiacich so žalúdočnou kyselinou, bola nedávno spochybnená. Napriek tomu, že sa používajú na zmiernenie gastrointestinálnych vedľajších účinkov spôsobených NSAID, zistilo sa, že PPI zhoršujú črevné poškodenie vyvolané NSAID (Grattagliano et al. 2018). Predpokladá sa, že to súvisí s poklesom produkcie indolových metabolitov v dôsledku zníženého množstva Lactobacillus johnsonii spôsobeného PPI, čím sa znižuje sekrécia IL-22 a antimikrobiálnych peptidov (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani a kol., 2021). Okrem toho štúdia Yuji et al. zistili, že chronické užívanie PPI môže podporiť prerastanie baktérií v tenkom čreve (SIBO) (Naito et al. 2018). Inhibičný účinok PPI na sekréciu žalúdočnej kyseliny vedie k strate obrannej bariéry žalúdočnej kyseliny, čo umožňuje okrem iného premnoženie Streptococcus, Escherichia coli a Klebsiella. To zase podporuje zvýšené hladiny bakteriálnych zložiek a metabolitov, ako je PGN, bičík a amoniak (Bruno et al. 2019). PGN používa oligomerizačnú doménu viažucu nukleotidy (NOD) na aktiváciu dráh NF-κB, MAPK a kaspázy-1, zvýšenie expresie IL-1, TNF-, IL-6, IL -12p40 a IL-8 a podporujú imunitný nábor buniek, ako sú DC, neutrofily a monocyty, a riadia zápalový proces (Potrykus et al. 2021). Zvýšený bičík nadmerne aktivuje TLR5 a indukuje expresiu prozápalových mediátorov, ako sú MCP{20}} a faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF), čo následne spôsobuje zápalové poškodenie (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Vyššie uvedené účinky spolu vedú k rozvoju symptómov, ako je strata hmotnosti, hnačka a malabsorpcia (Rizzatti et al. 2017).

Štúdia tiež zistila, že u pacientov s dlhodobým užívaním PPI bolo zvýšené riziko infekcie patogénnymi baktériami, ako sú C. difficile a hnačkové E. coli (Bruno et al. 2019), v ktorých zohráva dôležitú úlohu črevná mikroflóra (Imhann a kol., 2016). Predpokladá sa, že súvisí s poklesom SCFA a zvýšením LPS spôsobeným expanziou proteobaktérií indukovanou PPI, čo následne spôsobuje sekréciu cytokínov, ako sú TNF- a IL-1, čo vedie k tvorbe a udržiavanie zápalového prostredia (Rizzatti et al. 2017). Okrem toho proliferácia aerotolerantných anaeróbov narúša epiteliálnu hypoxiu a interferuje so signalizáciou HIF v zhode s TNF- a IL-1, čo vedie k zníženej produkcii hlienu a dysfunkcii bariéry a narušeniu črevnej homeostázy (Yoon a Yoon 2018, Malkov a kol. 2021). Okrem toho štúdia Wautersa a spol. (2021) zistili súvislosť medzi nárastom streptokoka spôsobeným dlhodobou liečbou PPI a infiltráciou eozinofilov v dvanástniku, čo ďalej spôsobilo dyspepsiu a ďalšie nepriaznivé účinky.

Iné drogy

Okrem liekov uvedených vyššie môže enteritídu spôsobenú liekmi spôsobiť mnoho iných liekov. Cyklofosfamid dokáže modulovať zmeny v črevnej mikroflóre, významne znižuje hladiny SCFA, podporuje masívnu produkciu reaktívnych foriem kyslíka epitelovými bunkami (Yang et al. 2016) a znižuje hladiny mRNA CLDN1 a zonula ocludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), čo môže narušiť funkciu črevnej bariéry. Poruchy črevnej mikroflóry vyvolané irinotekanom spôsobili zhoršenú produkciu BA a SCFA (Yue et al. 2021), čo znížilo expresiu CLDN1 (Wang et al. 2019c), inhibovalo proliferáciu a diferenciáciu črevných kmeňových buniek (Lee et al. 2018), a spôsobila, že produkcia H2S narušila epiteliálnu bariéru (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia a kol. (2020) preukázali, že 5-fluóruracil spúšťa zápal črevnej sliznice podporovaním expanzie a kolonizácie Enterobacteriaceae, čo zvyšuje hladiny LPS na aktiváciu TLR4, zvyšuje expresiu TNF mRNA a indukuje nábor leukocytov (Zhao et al. 2022). Okrem toho môžu Enterobacteriaceae modulovať cirkulujúce bazálne hladiny kortikosterónu, aby sa zhoršila odpoveď hostiteľa na zápalové stimuly (Menezes-Garcia et al. 2020). Zmeny v regulácii imunitných reakcií črevnej mikroflóry spôsobené bežne používanými liekmi sú zhrnuté nasledovne (tabuľka 1).

Modulácia črevnej mikrobioty na črevnú imunitu aplikovaná na enteritídu vyvolanú liekmi

Úloha črevnej mikroflóry a črevnej imunity vo vývoji enteritídy vyvolanej liekmi je nespochybniteľná a poskytuje nové nápady na diagnostické nástroje a terapeutické prístupy k enteritíde vyvolanej liekmi, ktoré sú stále nedostatočné.

Diagnostický potenciál

Ako vznikajúci biomarker obsahujú bakteriálne extracelulárne vezikuly (BEV) molekulárne vzory spojené s patogénmi, ako sú PGN a LPS (Stott a kol. 2021), ktoré sa môžu podieľať na rozvoji viacerých ochorení ovplyvňovaním imunitnej signalizácie hostiteľa (Yang a kol. 2022). Na základe metagenomických a metabolomických analýz výskumníci zistili, že stav črevnej mikroflóry a úroveň sekrécie súvisiacich metabolitov možno hodnotiť pomocou BEV, a tak nepriamo hodnotiť imunitnú funkciu organizmu (Kim et al. 2020). Štúdia Tulkensa a spol. (2020) zistili, že plazmatická hustota BEV bola vyššia u pacientov s enteritídou v porovnaní so zdravými jedincami, čo odrážalo silnejšiu aktivitu LPS a bola spojená s upregulovanou expresiou prozápalových mediátorov, ako sú IL-6, IL-8 a MCP-1. BEV má teda potenciál ako diagnostický a hodnotiaci nástroj pre enteritídu vyvolanú liekmi.

Terapeutické prístupy

Transplantáciu mikrobioty možno použiť na optimalizáciu zloženia a funkcie kolónií prenosom črevnej mikroflóry od zdravých darcov, obnovením homeostázy črevnej mikroflóry pacienta, a tým zmiernením imunitnej dysregulácie a zlepšením symptómov (Nishida a kol. 2018, Vaughn a kol. 2019) . Transplantácia fekálnej mikroflóry (FMT) môže zmierniť upreguláciu expresie IL-1 a TNF indukovanú signálnou dráhou TLR/MyD88/NF-κB 5-fluorouracilu a oxaliplatiny a zmierniť symptómy, ako je hnačka (Chang et al. 2020). FMT môže tiež zvýšiť integritu epiteliálnej bariéry obnovením hladiny SCFA a podporou expresie tesných spojení (Geirnaert et al. 2017). Xie a kol. (2021) ukázali, že transplantácia mikrobioty tenkého čreva spôsobila významný nárast Lactobacillus spp. v porovnaní s neliečenými myšami, čo viedlo k zníženiu IFN-, TNF- a IL-1 a významnému zvýšeniu IL-4. Preto sa očakáva, že transplantácia mikroflóry bude jednou z bezpečných možností účinnej liečby enteritídy vyvolanej liekmi, kým sa nezískajú ďalšie spoľahlivé dôkazy. Probiotiká sú živé mikroorganizmy, ktoré majú priaznivé účinky na hostiteľa moduláciou črevnej flóry a zmierňovaním porúch črevnej mikroflóry (Nishida et al. 2018). Chang a spol. (2018) ukázali, že Lactobacillus casei variety rhamnosus nielenže zvrátil poruchy črevnej mikroflóry, ale tiež inhiboval aktivitu NF-κB, čím zoslabil liekmi indukovanú upreguláciu TNF- a IL-6. Lactobacillus casei a Lactobacillus paracasei inhibujú nadmernú produkciu reaktívnych foriem kyslíka a prozápalových cytokínov makrofágmi, čím zvyšujú intestinálnu antimikrobiálnu aktivitu a posilňujú črevnú epiteliálnu bariéru (Monteros et al. 2021). Kombinácia Bifidobacterium longum a laktoferínu inhibovala črevný zápal moduláciou dráhy TLR/NF-KB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Stručne povedané, probiotiká budú tiež horúcim miestom pri liečbe enteritídy vyvolanej liekmi.

Ako prieskum pokračoval, výskumníci zistili, že bylinné extrakty môžu tiež hrať úlohu pri enteritíde vyvolanej liekmi moduláciou črevnej flóry. Qu a spol. (2021) zistili, že fermentovaný ženšen znížil hladiny expresie TLR4 a NF-KB obnovením hojnosti črevnej flóry na zmiernenie symptómov kolitídy u potkanov s hnačkou spojenou s antibiotikami. Polysacharidy Schisandra chinensis vyvolávajú zvýšenie Blautia a Lachnospiraceae a zníženie Erysipelatoklostridium a Ruminococcus, čím podporujú sekréciu SCFA, čo zase inhibuje sekréciu IL-8 a TNF- sprostredkovanú NF-κB dráhou a zmierňuje príznaky enteritídy vyvolanej antibiotikami (Qi et al. 2019). Celkové flavonoidy Glycyrrhiza uralensis zmiernili stratu hmotnosti a skrátenie hrubého čreva vyvolanú irinotekánom moduláciou črevnej flóry a znížením hladín expresie TNF-, IL-1 a IL-6 (Yue et al. 2021) . Preto sa očakáva, že aplikácia bylinnej medicíny bude budúcim smerom liečby medikamentóznej enterokolitídy. Hoci sa vyššie venovalo veľa priestoru opisu vyvolania črevného zápalu liekmi, je nepopierateľné, že niektoré lieky môžu byť súčasťou liečebnej stratégie. Výskumníci zistili, že stachyóza podporuje proliferáciu Lactobacillus a Akkermansia, čo následne spôsobuje zníženie IL-6, IL{19}}, IL-17a a TNF-, čím sa zlepšuje črevný zápal ( On a kol. 2020b). Väzba vitamínu D na receptory vitamínu D v hrubom čreve zvyšuje množstvo prospešných baktérií a inhibuje baktériami stimulovanú aktivitu NF-κB, čím sa znižuje črevný zápal (Battistini et al. 2020).

Diéta môže tiež kontrolovať črevnú flóru na reguláciu črevného zápalu. Stredomorská strava reguluje produkciu metabolitov, ako sú SCFA a SBA zvýšením množstva Faecalibacterium prausnitzii a Eubacterium, potom podporuje zvýšenie hladiny protizápalového faktora IL-10 a hladinu prozápalových faktorov, ako sú C-reaktívne bielkoviny, IL-2 a IL-17 sa znižujú (Ghosh et al. 2020). Záverom možno povedať, že výskumníci potrebujú ďalší prieskum a zovšeobecnenie, aby poskytli nové stratégie pre klinickú aplikáciu (tabuľka 2).

Tabuľka 1. Poruchy črevnej mikroflóry a zodpovedajúce zmeny imunitnej odpovede spôsobené bežne používanými liekmi.

Tabuľka 1. Pokračovanie

Tabuľka 2. Terapeutické prístupy pre enteritídu vyvolanú liekmi moduláciou imunitnej odpovede prostredníctvom regulácie črevnej mikroflóry

Závery a perspektívy

Lieky prispievajú k rozvoju enteritídy tým, že vyvolávajú poruchy črevnej mikroflóry a metabolitov, čo spôsobuje sekréciu prozápalových mediátorov, infiltráciu zápalových buniek a poškodenie črevnej bariéry. Výskum pokračuje v zlepšovaní nášho chápania choroby a poskytuje nové diagnostické a terapeutické stratégie. Napriek tomu zostáva množstvo vysoko relevantných, ale nevyriešených otázok: zostáva objasniť veľa mechanizmov v procese imunitnej dysregulácie spôsobenej liekmi indukovanou črevnou flórou a poruchou metabolitov. Vzhľadom na rozdiely v imunitnom systéme vývoj humanizovaných modelov, ktoré nahradia zvieracie modely s obmedzeným základným výskumom, prispeje k pokroku v tejto oblasti (Yoo et al. 2020). Personalizované biomarkery črevnej flóry založené na špecifickosti môžu pomôcť identifikovať rizikových jedincov, a tak usmerniť klinické užívanie drog. Napríklad typ a dávku liekov možno určiť skôr na základe tolerancie pacienta k expozícii lieku než na všeobecnom dodržiavaní klinických smerníc a priemerných rozsahov v rámci populácie. Okrem toho hodnotenie citlivosti na probiotiká môže tiež pomôcť prispôsobiť individuálne liečebné režimy a zlepšiť účinnosť implantácie. Záverom možno povedať, že výskum črevnej mikroflóry a metabolitov v črevnej imunite je veľkým prísľubom pri enteritíde vyvolanej liekmi. Existujúce štúdie však stále nespĺňajú klinické potreby a stále je potrebný ďalší prieskum.

Referencie

Abt MC, Buffie CG, Susac B a kol. Aktivácia TLR-7 zvyšuje odolnosť proti kolonizácii sprostredkovanej IL-22- proti enterokoku rezistentnému na vankomycín. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ a kol. Metabolity indolu odvodené od mikrobioty podporujú ľudskú a myšaciu črevnú homeostázu prostredníctvom regulácie interleukínových-10 receptorov. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA a kol. Ušetrite a opravte črevnú mikroflóru pred dysbiózou vyvolanou antibiotikami: najmodernejšie. Drug Discovery Today 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C a kol. Kyselina indol-3-pyrohroznová, aktivátor receptora arylového uhľovodíka, potláča experimentálnu kolitídu u myší. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP a kol. Narušenie génov kódujúcich predpokladané zwitteriónové kapsulárne polysacharidy rôznych črevných Bacteroides znižuje indukciu protizápalových faktorov hostiteľa. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub pred tlačou. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N a kol. Črevný mikrobióm pri transplantácii pevných orgánov. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME a kol. Vitamín D moduluje črevnú mikroflóru pri zápalových ochoreniach čriev. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: najnovšie moderné a silné imunosupresívne lieky pri transplantácii obličiek u dospelých: čo by sme o nich mali vedieť? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S a kol. Receptor žlčových kyselín GPBAR1 reguluje fenotyp M1/M2 črevných makrofágov a aktivácia GPBAR1 zachraňuje myši pred myšacou kolitídou. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M a kol. Spúšťače histologicky suspektnej kolitídy vyvolanej liekmi. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G a kol. Inhibítory protónovej pumpy a dysbióza: súčasné poznatky a aspekty, ktoré je potrebné objasniť. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F a kol. Signalizácia PPAR-gama aktivovaná mikrobiotami inhibuje dysbiotickú expanziu Enterobacteriaceae. Science 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, a kol. Bakteriálny metabolizmus žlčových kyselín podporuje tvorbu periférnych regulačných T buniek. Príroda 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD a kol. Lactobacillus reuteri indukuje črevné intraepiteliálne CD4(+)CD8alfaalfa(+) T bunky. Science 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Úloha toxínov pri infekcii Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH a kol. Transplantácia fekálnej mikroflóry zabraňuje poškodeniu čreva, upregulácii toll-like receptorov a toxicite vyvolanej 5- fluóruracilom/oxaliplatinou pri kolorektálnom karcinóme. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC a kol. Probiotikum Lactobacillus casei variety rhamnosus preventívne zmierňuje poškodenie čriev vyvolané 5-fluóruracilom/oxaliplatinou v modeli syngénneho kolorektálneho karcinómu. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y a kol. Berberín zlepšuje poškodenie čriev vyvolané nesteroidnými protizápalovými liekmi opravou enterického nervového systému. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K a kol. Eozinofilná gastritída/gastroenteritída. Curr Gastroenterol Rep 2021; 23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW a kol. Účinnosť komplementárnej medicíny na poranenia tenkého čreva vyvolané nesteroidnými protizápalovými liekmi: naratívny prehľad. Medicína (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M a kol. Patofyziológia črevných lézií spojených s NSAID u potkanov: luminálne baktérie a zápal sliznice ako ciele prevencie. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M a kol. Párovanie štruktúry LPS Bacteroides vulgatus s jej imunomodulačnými účinkami na ľudské bunkové modely. ACS Cent Sci 2020; 6: 1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Črevná bariéra v ľudskom zdraví a chorobe. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z a kol. Nukleárny receptor žlčových kyselín FXR a choroby tráviaceho systému. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N a kol. Mastné kyseliny s krátkym reťazcom pochádzajúce z črevnej mikrobioty regulujú produkciu IL-17 myšacími a ľudskými črevnými gama delta T bunkami. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Kolitída vyvolaná mykofenolátom: kazuistika so sústredeným prehľadom literatúry. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK a kol. Pre gastrointestinálnu toxicitu imunosupresíva mykofenolátmofetilu je potrebná neporušená mikroflóra. J Transplantácia pľúc srdca 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C a kol. Úloha receptorov 1 a 2 aktivovaných proteinázou pri enteropatii nesteroidných protizápalových liečiv. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L a kol. Ochranné účinky kombinácie bifidobacterium longum plus laktoferín proti enteropatii vyvolanej NSAID. Výživa 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiotická rezistencia. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Vplyv bakteriálnych metabolitov na funkciu črevnej bariéry a imunitu hostiteľa: zameranie na bakteriálny metabolizmus a jeho význam pre črevný zápal. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C a kol. Baktérie produkujúce butyrát doplnené in vitro do mikrobioty pacientov s Crohnovou chorobou zvýšili produkciu butyrátu a zlepšili integritu črevnej epiteliálnej bariéry. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB a kol. Stredomorská diéta mení črevný mikrobióm u starších ľudí, znižuje krehkosť a zlepšuje zdravotný stav: 1-ročný diétny zásah NU-AGE v piatich európskych krajinách. Črevo 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Liekmi vyvolaná enterokolitída: prevencia a manažment v primárnej starostlivosti. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, a kol. Probiotiká na prevenciu detskej hnačky spojenej s antibiotikami. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I a kol. Bakteriálny flagelín, silné imunomodulačné činidlo. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Kolitída vyvolaná liekmi. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Prehľadový článok: liekmi vyvolané poškodenie tenkého čreva. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L a kol. Metabolity žlčových kyselín riadia diferenciáciu buniek TH17 a Treg. Príroda 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, a kol. Dvojitá protidoštičková terapia neovplyvňuje výskyt poranenia sliznice tenkého čreva vyvolaného nízkou dávkou aspirínu u pacientov po perkutánnej koronárnej intervencii pre koronárnu stenózu: multicentrická prierezová štúdia. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L a kol. Mastné kyseliny s krátkym reťazcom a ich asociácia so signálnymi dráhami pri zápale, metabolizme glukózy a lipidov. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z a kol. Stachyóza moduluje črevnú mikroflóru a zmierňuje akútnu kolitídu vyvolanú dextránsulfátom sodným u myší. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y a kol. Mechanizmy aktivácie zápalu NLRP3 a jeho úloha v enteropatii indukovanej NSAID. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I a kol. Príspevok črevných bakteriálnych metabolitov v ľudskej imunitnej signálnej dráhe neprenosných chorôb. Črevné mikróby 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X a kol. Sekundárne žlčové kyseliny sprostredkované črevnou mikrobiotou regulujú dendritické bunky na zmiernenie autoimunitnej uveitídy prostredníctvom signalizácie TGR5. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A a kol. Inhibítory protónovej pumpy ovplyvňujú črevný mikrobióm. Črevo 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C a kol. Zmena črevného mikrobiómu pri enteropatii indukovanej mykofenolátom: vplyv na profil mastných kyselín s krátkym reťazcom v myšom modeli. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.