Úloha črevnej mikroflóry pri starnutí a neurodegeneratívnych poruchách súvisiacich so starnutím: pohľady z modelu Drosophila, časť 2

Epigenetický mechanizmus tiež prispieva k úlohe mikrobioty pri starnutí [31]. Epigenetické modifikácie zahŕňajú metyláciu DNA, modifikáciu histónov (acetyláciu a metyláciu) a nekódujúce RNA.

V posledných rokoch stále viac štúdií ukazuje, že medzi epigenetickými mechanizmami a pamäťou existuje úzky vzťah.

Epigenetické mechanizmy označujú genetický mechanizmus, ktorým sa stav expresie génov prenáša na bunky potomstva prostredníctvom chemických markerov, ako je metylácia a modifikácia histónov, bez zmeny samotnej sekvencie DNA. Štúdium epigenetických mechanizmov položilo základ pre pochopenie mnohých ľudských chorôb a rôznych prejavov správania, jedným z nich je pamäť.

Pamäť je jednou z nevyhnutných schopností v našom každodennom živote, ktorú získavame učením sa a hromadením skúseností. Pamäť ľudí a zvierat môže byť ovplyvnená epigenetickými mechanizmami. Napríklad učenie, pamäť, asociácia, emocionálna reakcia a iné kognitívne procesy zahŕňajú mnoho rôznych typov procesov chemickej modifikácie.

Epigenetické mechanizmy môžu meniť nervovú aktivitu medzi oblasťami mozgu reguláciou aktivity génovej transkripcie, čím ovplyvňujú tvorbu a ukladanie pamäte. Štúdie ukázali, že niektoré enzýmy metylácie a modifikácie histónov môžu regulovať expresiu génov súvisiacich s pamäťou a učením. Hĺbkový výskum epigenetických mechanizmov nám preto pomôže lepšie pochopiť formovanie a uchovávanie pamäte.

Okrem toho sa počas procesu tvorby a uchovávania pamäte výrazne zvyšuje synaptické spojenie medzi neurónmi. Epigenetické mechanizmy môžu podporovať tvorbu a stabilizáciu pamäťových synapsií reguláciou synaptickej funkcie. Lokálny metylačný stav neurónov môže mať tiež hlboký vplyv na vnútorné prostredie, učenie a vývoj skorých druhov.

Stručne povedané, epigenetické mechanizmy hrajú zásadnú úlohu pri regulácii tvorby a uchovávania pamäte, čo pomôže poskytnúť nové príležitosti na liečbu chorôb pamäte a lepšie podporiť našu pamäť, aby sme dosiahli väčší potenciál. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť našu pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičná čínska medicína s mnohými jedinečnými účinkami, z ktorých jedným je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu mnohými spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Históndemetyláza KDM5 je zodpovedná za demetyláciu histónu H3K4me3 a reguluje génovú expresiu transkripčne aktívnych génov [32]. Celotelové alebo črevo špecifické narušenie KDM5 poškodzuje črevnú epiteliálnu bariéru a znižuje počet druhov v črevnej mikrobiote.

Mušky mutantu KDM5 vykazujú oveľa kratšiu životnosť [33]. Mutácia KDM5 u Drosophila zvyšuje hladinu proteobaktérií a znižuje hladinu Firmicutes.

Na úrovni objednávok sú dominantné Sphingomonadales, Enterobacteriales a Xanthomonadales, zatiaľ čo Lactobacillales, Bacteroidales a Bifidobacteriales sú menej hojné v mutantných muchách KDM5.

Antibiotická liečba zvyšuje, zatiaľ čo probiotická liečba L. plantarum L168 zachraňuje tieto fenotypy. Sekvenovanie RNA odhaľuje kritickú úlohu KDM5 pri aktivácii dráhy IMD a produkcii následných faktorov, vrátane diptericínu A (DptA), atacínu-B (AttB) a RE izoformy peptidoglykánového rozpoznávacieho proteínu LC (PGRP-LC-RE) [ 32].

Tieto štúdie dokazujú, že mikrobiota môže byť regulovaná a spolupracovať s epigenetickými mechanizmami v procese starnutia.

2.4. Antiagingová terapia zameraná na mikrobiotu u Drosophila

Súbežne s výskumom molekulárnych mechanizmov pre mikrobiotu pri starnutí sa vedci venujú identifikácii liekov proti starnutiu zameraných na mikrobiotu pomocou modelu Drosophila (tabuľka 1).

Karagénový oligosacharid (CAO), odvodený z morských červených rias, účinne zlepšil dlhovekosť, pohyblivosť a plodnosť zvýšením diverzity gutmikrobioty a množstva Commensalibaktera u samcov Drosophila [34].

Agarový oligosacharid (AOS) je morské prebiotikum, ktoré podporuje dlhovekosť a zdravie. V modeli Drosophila AOS nielenže významne aktivuje črevné imunitne podmienené dráhy IMD, ale tiež predlžuje životnosť a odolnosť voči oxidačnému stresu [35].

AOS významne znižuje diverzitu mikrobioty u staršej drozofily. Medzi dominantnými mikróbmi v čreve sa početnosť Gluconobacter zvyšuje z 28,99% na 69,18%, zatiaľ čo Lactobacillus a Acetobacter je oveľa nižšia.

Vodné extrakty furbelow (hnedé riasy, Saccorhiza polyschides) by tiež mohli zvýšiť druhovú bohatosť mikrobioty a predĺžiť životnosť, najmä diéty s vysokým obsahom tuku a sucha [36].

Glukomanánové hydrolyzáty (GMH) sa získavajú z koreňa rastliny Amorphophallus konjac. Zistilo sa, že GMH predlžuje životnosť a zvyšuje početnosť skôr než diverzitu črevnej mikrobioty Drosophila [37].

Inulín je fermentovateľná vláknina obsiahnutá v ovocí, zelenine a bylinkách. Inulín predlžuje životnosť iba u samcov múch tým, že ovplyvňuje črevnú mikroflóru. Lactobacillaceae je dominantná v samcoch múch na štandardnej strave, zatiaľ čo Streptococcaceae je obohatená o samcov kŕmených inulínom [38].

Okrem sacharidov je kyselina ursolová (UA), prírodný triterpenoid, prospešná pre schopnosť šplhania a dĺžku života samcov Drosophila [39]. UA ovplyvnila bakteriálne zloženie a distribúciu populácie mikrobioty. Aktinobaktérie sú fyla demonštrujúca významné rozdiely v množstve po doplnení UA.

Zlepšená dĺžka života a lokomócia sú zrušené, keď sa Drosophila pestuje v axenických podmienkach, čo potvrdzuje, že účinky UA proti starnutiu závisia od črevnej mikroflóry. Rovnaké pozorovania sa zistili aj pre kyselinu lithocholovú (LCA), sekundárnu žlčovú kyselinu generovanú črevnou mikroflórou z primárnych žlčových kyselín. Antibiotiká inhibujú jeho priaznivé účinky na predĺženie života [40].

"Čo ťa nezabije, to ťa posilní." Nízke dávky oxidantov v štádiu lariev, vrátane terc-butylhydroperoxidu (tBH) a paraquatu, predlžujú životnosť Drosophila [41]. Štúdia mechanizmu ukazuje, že znižujú A.

octové, Komagataeibacterhaptics a Acetobacteraceae skôr ako druhy Lactobacillus v čreve. G418, antibiotikum zacielené na A. aceti a obohacujúce L. plantarum, tiež podporuje dlhovekosť.

Priaznivé účinky by sa mohli ďalej prenášať na ďalšiu generáciu. Ďalšie experimenty ukazujú, že A. octová aktivuje dráhu IMD a črevnú dysfunkciu počas starnutia, ktorá je eliminovaná liečbou tBDH.

Okrem chemického ošetrenia ovplyvňujú aj fyzikálne faktory ako viditeľné svetlo. Ošetrenie 12h svetlom a 12h tmou farebne špecifickou LED s intenzitou 600 lx a 100 lx, zeleným svetlom (550 ± 68 nm) namiesto modrého svetla (457 ± 30 nm) alebo červeným svetlom (675 ± 75 nm) predlžuje životnosť Drosophila [42].

Doxycyklín (DOX), chemikália, ktorá inhibuje bakteriálnu záťaž a diverzitu, zrušil účinky zeleného svetla proti starnutiu. V budúcnosti by sa mohla vyvinúť neinvazívna terapia založená na fyzickej stimulácii pri hľadaní potravy a poruchách súvisiacich so starnutím.

Hoci výskum intervencie proti starnutiu rýchlo napreduje, treba poznamenať, že niekoľko štúdií preukazuje len zmenu diverzity a/alebo hojnosti mikrobioty súbežne s predĺžením životnosti po liečbe [34–38].

Mali by sa vykonať ďalšie experimenty s použitím axenickej kultúry, liečby antibiotikami a opätovného zavedenia mikrobiálnych populácií, aby sa objasnilo, či účinky týchto terapeutických metód proti starnutiu závisia od zacielenia na mikrobiotu.

3. Črevná mikrobiota v modeli Drosophila AD

3.1. Mikrobiota v ľudskej AD

Alzheimerova choroba (AD) je najčastejšou príčinou demencie u staršej populácie [43]. Patologické znaky AD zahŕňajú amyloidný plak, hyperfosforyláciu tau proteínu a stratu neurónov [44].

Tau je proteín spojený s mikrotubulami a mohol by byť hyperfosforylovaný u pacientov s AD, čo vedie k jeho agregácii do spleti. Amyloid (A) je odvodený zo sekvenčného spracovania APP pomocou BACE a sekretáz.

Nadprodukcia alebo nedostatočné odstraňovanie A vedie k tvorbe senilného plaku. Mutácie APP a PS1/2 sa zvyčajne nachádzajú pri familiárnej Alzheimerovej chorobe so skorým nástupom (FAD). Keďže však väčšina prípadov AD je sporadická a s neskorým nástupom, etiológia je stále nejasná.

Uvádza sa, že 85 % pacientov s demenciou má zmeny v črevnej mikroflóre [45]. Diverzita črevnej mikroflóry je u pacientov s AD významne znížená [46].

Početnosť Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes a Bifidobacterium je znížená, zatiaľ čo záťaž Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes sa výrazne zvyšuje [46–49].

Spomedzi nich Escherichia Shigella, Odoribacter splanchnicus a Klebsiella pneumónia sa ukázali byť spojené so zápalovými stavmi, zatiaľ čo Butyrivibrio a Eubacterium majú protizápalové účinky. Zvýšená prevalencia Bacteroides je spojená s miernou kognitívnou poruchou (MCI) hospitalizovanými pacientmi bez demencie [50].

Bolo vytvorených niekoľko modelov Drosophila na objasnenie základných mechanizmov pre AD, vrátane elav-Gal4; model UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Model UASA 42 a model GMR-A 42, ktorý uľahčuje výskum príspevku mikrobioty k patogenéze AD.

3.2. elav-Gal4; model UAS-BACE/UAS-APP

Línia elav-Gal4 panneuronálne exprimuje riadiaci proteín Gal4 pod promótorom génu elav. Keď sa skrížia s líniou UAS-BACE/UAS-APP, výsledný F1 letí s genotypom ponechať-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP produkujú A v mozgu a preukazujú neurodegeneračné fenotypy.

Kefír je prírodný probiotický nápoj, ktorý tvoria Lactobacillus kefiranofaciens (21,96 %), Lactobacillus kefiri (0,2 %), Acetobacter fabarum (0,17 %), Lactococcus lactis (0). {8}}04 %) a Rickettsiales (0,001 %) [51].

AD liečená kefírom, ako je Drosophila, vykazuje zlepšenú životnosť a schopnosť šplhať sa v porovnaní so skupinou liečenou vodou alebo mliekom. Rozdelenie medzi kvapalinou a kvapalinou rozdeľuje metabolity kefíru do štyroch frakcií so zvyšujúcou sa polaritou: hexán (Hex), dichlórmetán (DCM), etylacetát (EtOAc) a n-butanol (But-OH).

Všetky frakcie zlepšujú schopnosť šplhania a vakuolárne lézie podobné AD, zatiaľ čo frakcie EtOAc (0,5 mg/ml) a ButOH (0,5 mg/ml) predlžujú životnosť Drosophila podobnej AD.

Analýza GC–MS identifikuje 117 zlúčenín zdieľaných všetkými frakciami vrátane mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA), ktoré sú u myší AD Drosophila a myší znížené. Synbiotický prípravok možno získať kombináciou probiotického prípravku (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) a Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) a s 0,5 % prášku TFLA (polyfenolový rastlinný extrakt z gastrointestinálneho tonika Triphala) [52].

Synbiotická liečba zlepšuje neurodegeneráciu meranú schopnosťou prežitia, pohyblivosťou, akumuláciou A a acetylcholínesterázovou (ACh) aktivitou hláv muchy. Štúdia mechanizmu odhaľuje, že synbiotická liečba znižuje expresiu Drosophila inzulínu podobného peptidu (dip)2, dilp3 a INR a upreguluje downstream transkripčný faktor dFOXO v inzulínovej signalizácii ADflies.

Upregulácia duálnej oxidázy vrodeného imunitného faktora, IMD a IMD downstreamfaktorov (imunitný mediátor podobný cytokínu Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) je v AD muchách zrušená synbiotickým kŕmením.

Synbiotická liečba tiež znižuje hladinu celkových oxidantov a peroxidáciu lipidov (LPO) a zachraňuje aktivitu komplexov ETC. Priaznivé účinky synbiotického kŕmenia sa opierajú o PPAR, ako dokázal bisfenol A diglycidyléter (BADGE), liečba antagonistom PPAR.

3.3. Model GMR-A 42

Keď sú panny UAS-A 42 skrížené so sklenenými multimérnymi reportérmi-Gal4 (GMR-Gal4) samcami, potomstvo bude vykazovať hrubý fenotyp oka ako neurodegeneráciu. Široko sa používa pri skríningových testoch mechanizmov spojených s AD.

Očná malformácia múch GMR-A 42 by mohla byť zvrátená prevažne Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 a Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), sprevádzaná zníženým výskytom Wolbachie a zvýšeným výskytom Stenotrophomonas a Acettmicrotabacteria v počte [4].

Analýza PICRUST, nástroj na konštrukciu predpovedaných funkčných metagenómov, ukazuje, že Wolbachia pozitívne koreluje s neurodegeneráciou, ako je Parkinsonova, Huntingtonova a Alzheimerova choroba, zatiaľ čo Stenotrophomonas a Acetobacter majú opačné účinky.

For more information:1950477648nn@gmail.com