Úloha črevnej mikroflóry pri starnutí a neurodegeneratívnych poruchách súvisiacich so starnutím: pohľady z modelu Drosophila, časť 3

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 Model

AD ako Drosophila modely môžu byť tiež vytvorené priamou expresiou A42 pan-neuronálnym spôsobom. Naša skupina zistila, že diverzita mikrobiot sa dramaticky zvýšila s nadmernou expresiou A42 [55].

V posledných rokoch výskum zistil, že model ovocnej mušky významne prispel k pamäti. Hoci nemôžeme poprieť, že jeho experimentálne metódy sú trochu kruté, vedci skúmali, ako telo získava a ukladá informácie tým, že zabíja ovocné mušky a zasahuje do ich zmyslov, ako je zrak, čuch a pohyb. Tieto výsledky výskumu boli veľmi dôležité pri podpore ľudskej kognitívnej vedy.

Prostredníctvom experimentov s ovocnými muškami vedci odhalili spojenie medzi pamäťou a génmi a nervovým systémom a prehĺbili naše chápanie mechanizmu tvorby ľudskej pamäte. Napríklad stimuláciou čuchového systému ovocných mušiek vedci úspešne objavili neuróny súvisiace s krátkodobou pamäťou. Tieto zistenia majú dôležitý fyziologický a patologický vodiaci význam a poskytujú nové nápady na liečbu chorôb súvisiacich s človekom.

Tieto výsledky výskumu zároveň poskytujú spoľahlivú platformu pre vývoj liekov na základe modelov. Podľa relevantných štúdií sú niektoré neuróny ovocných mušiek obzvlášť kritické. Ak sú tieto neuróny rušené látkami, terapeutický účinok ľudských chorôb sa môže výrazne zlepšiť.

Preto pri aktívnom skúmaní modelu ovocných mušiek musíme dodržiavať aj príslušné etické a právne predpisy, aby sme minimalizovali škody na pokusných zvieratách. Nakoniec veríme, že pod ochranou rozumnej etiky a zákonov bude model ovocných mušiek stále viac prispievať k pochopeniu ľudskej pamäti a liečbe ľudských chorôb. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože má antioxidačné, protizápalové a anti-aging účinky, ktoré môžu pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervový systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Ako dominantné baktérie v čreve sa podiely Acetobacteraceae a Lactobacillacea na úrovni čeľade, zatiaľ čo Acetobacter a Lactobacillus na úrovni rodu dramaticky znižujú u AD Drosophila.

GC–MS odhaľuje, že acetát je najrozšírenejším SCFA a dramaticky klesá v skupine AD. Konzistentne sa hladina SCFA vrátane acetátu významne znižuje vo vzorkách stolice z pre-onsetamnestického mierneho kognitívneho poškodenia (aMCI) a ďalej sa dramatickejšie znižuje u pacientov s AD [56]. Nagpal a kol. uvádzajú mierne znížené hladiny fekálneho acetátu a propionateínu u pacientov s miernou kognitívnou poruchou (MCI) [57].

Intragastrické podanie acetátu zachraňuje kognitívne poruchy a aktiváciu mikroglií u myší s AD (APP/PS1) [58]. Je potrebné poznamenať, že iná štúdia zistila, že neexistuje žiadny významný rozdiel medzi acetátom a propionátom so zníženým butyrátom vo vzorkách stolice myší s AD [59].

Bolo tiež hlásené, že SCFA sú znížené u myší s GF AD (APP/PS1). Suplementácia SCFA zvyšuje A plak, nábor mikroglií spojených s plakmi a menej intracelulárneho A v mikrogliách [60].

Na objasnenie úlohy SCFA a iných metabolitov mikrobioty v patogenéze AD sú potrebné ďalšie experimenty. Enterickú dysbiózu by mohla vyvolať orálna infekcia nepatogénnymi enterobaktériami (Ecc15) u dospelých múch [61].

Dysbióza zvyšuje fenotypy podobné AD v drozofilnej expresii A 42 v mozgu bez ovplyvnenia črevnej bariéry, vrátane zníženej dĺžky života, schopnosti šplhania a zvýšenej straty neurónov.

Enterická infekcia podporuje upreguláciu Drosophila TNF eiger a downstream JNK aktivity, ako aj produkciu AMP (Dpt, Drs, AttA a CecA1) a ROS.

ROS-indukovaný nábor plazmatocytov, funkčných makrofágov v Drosophila, je zvýšený v mozgu AD múch a spúšťa dráhu TNF-JNK po enterickej dysbióze. Táto práca ďalej zdôrazňuje zásadnú úlohu presluchu čreva a mozgu sprostredkovaného mikrobiotami v patogenéze AD.

4. Črevná mikroflóra v modeli Drosophila PD

4.1. Mikrobiota u ľudí s PD

Parkinsonova choroba (PD) je druhou najčastejšou neurodegeneratívnou poruchou postihujúcou staršiu populáciu [62]. Jeho prevládajúcimi patologickými znakmi sú smrť dopaminergných (DA) neurónov v substantia nigra pars compacta a intraneuronálna akumulácia Lewyho teliesok.

Črevná mikroflóra je u pacientov s PD zmenená [63]. Početnosť Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium a Prevotella sa znížila, zatiaľ čo Enterobacteriaceae,E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum a Bilophila zvyšujú črevnú mikroflóru pacientov s PD [63–67].

Bolo možné zistiť aj následné zvýšenie permeability čreva [64]. Spomedzi znížených mikrobiálnych organizmov by rody Blautia, Coprococcus a Roseburia mohli produkovať protizápalový butyrát [65].

Početnosť Bacteroides je znížená u pacientov s PD s trasom v porovnaní s pacientmi bez tohto symptómu, čo naznačuje, že závažnosť PD koreluje so zmenou mikroflóry [67]. SCFA sú významne znížené v čreve pacientov s PD, čo má výrazný vplyv na zápal a poškodenie črevnej bariéry. Progresia PD [68].

4.2. elav-Gal4;UAS-synukleínový model

Ako hlavná zložka Lewyho teliesok -synukleín prispieva k PD agregáciou do nerozpustných filamentov. Multiplikácia alebo mutácia (A53T, A30P alebo E46K) synukleínov zistená u familiárnych foriem pacientov s PD [62].

Panenská línia elavC155-GAL4 sa skrížila so samcami UAS- -synukleínu A53T, aby potomkovia F1 exprimovali A53T-synukleín v mozgu ako model PD. Ošetrenie metabolitmi kyseliny fenolovej, vrátane 3-HBA, 3,{9}}diHBA a 3-HPPA, inhibuje tvorbu dimérov a trimérov -synukleínu in vitro a zlepšuje schopnosť šplhania mušiek PD v vivo [69]. B.

ovatus dokázal premeniť flavanoly katechín a epikatechín (C/EC) na DHCA, 3,4-diHBA a 3-HBA. Okrem toho B. ovatus, E.

Atlanta a E. coli sú tiež schopné generovať DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA a 3-HBA prostredníctvom procesu nezávislého od AC/EC. Táto štúdia odhaľuje, že črevná mikroflóra potenciálne moduluje flavanoly v strave na ochranu pred patogenézou PD.

4.3. Model mutanta PINK1

Gény súvisiace s funkciou mitochondrií, vrátane Parkinovej, DJ{1}} a PTEN-indukovanej domnelej kinázy 1 (PINK1), sú identifikované ako gény spojené s PD. PINK1 je jadrom kódovaný gén a je zameraný na mitochondrie.

Zvieracie modely s PINK mutáciou demonštrujú fragmentované mitochondriálne cristae, citlivé na oxidačný stres, sprevádzané defektmi lokomocie a stratou DA neurónov. Mutanty Drosophila PINK1 (PINK1B9) vykazujú zníženú životnosť, defekty lezenia a letu, degenerovaný letový sval a stratu DA neurónov v oblasti PPL1, čo by mohlo byť zachránené doplnkom EGCG [70].

Znížená diverzita mikroflóry je tiež zachránená EGCG v muchách PINK1B9. EGCG znižuje proteobaktérie a zvyšuje Firmicutes a Bacteroidetes na úrovni kmeňa v PDflies.

Ako dominantný rod v mikrobiote Drosophila je množstvo Acetobacter a Lactobacillus inhibované po liečbe EGCG u muchy PINK1B9. Črevná mikrobiálna zmena vyvolaná kmeňom Lactobacillus plantarum KJ01 otupuje záchranný efekt sprostredkovaný EGCG na pohyb muchy v genetickom PD modeli (mucha PINK1B9) a genetickom x environmentálnom modeli (mucha PINK1B9 vystavená rotenónu).

Táto štúdia navrhuje kľúčovú funkciu mikrobioty v neuroprotektívnej úlohe EGCG pri PD.

5. Závery a perspektíva do budúcnosti

Treba poznamenať, že väčšina vyššie uvedených štúdií bola vykonaná buď u žien [20,22,27,32,33,37,39,55,69] alebo u mužov [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70] modelov. Zistilo sa, že množstvo A.

pasteurianus, L. plantarum a L. fructivoransalter podobne u starších mužov aj žien Drosophila [71]. Avšak samice múch w1118 a Canton S obsahujú viac Enterococcus, ktorý môže interferovať s kolonizáciou Acetobacter a Lactobacillus počas starnutia.

Preto samice muchy žijú oveľa dlhšie ako samce v prostredí s nízkym obsahom kvasiniek aj s vysokým obsahom kvasiniek [72]. Muži tiež vykazujú stratu DA neurónov závislú od starnutia a poruchy lokomócie [73].

Je potrebné ďalšie skúmanie, aby sa potvrdilo, či mikrobiota prispieva k rozdielom v starnutí a neurodegenerácii závislým od pohlavia. Vďaka výhodám jednoduchého zloženia mikrobiálnej komunity je Drosophila účinným nástrojom na objasnenie príspevku mikrobioty k starnutiu a neurodegenerácii súvisiacej so starnutím.

Starnutím vyvolaná zmena mikrobioty pred poškodením čreva by mohla pôsobiť na rôzne signálne dráhy prostredníctvom metabolitov a mať priaznivé alebo škodlivé účinky na dlhovekosť a neurodegeneráciu (obrázok 1).

Na zlepšenie zdravého starnutia boli vyvinuté intervenčné stratégie zamerané na mikrobiotu Drosophila buď chemickou alebo fyzikálnou liečbou. Ukázalo sa, že mnohé nálezy z Drosophila sú u cicavcov veľmi konzervované, čo ďalej potvrdzuje hodnotu tohto modelu pri výskume mikrobioty súvisiacej so starnutím a neurodegeneráciou.

Autorské príspevky: Conceptualization, YK; písanie - príprava pôvodného návrhu, YK a LW; písanie - kontrola a úprava, YK a BJ; administrácia projektu, YK; získanie financovania, YK Allauthors si prečítali a súhlasili s publikovanou verziou rukopisu.

Financovanie: Tento výskum bol financovaný Národnou nadáciou pre prírodné vedy v Číne, číslo grantu 31200804; Fond základného výskumu pre centrálne univerzity, Ministerstvo školstva Juhovýchodnej univerzity, Čína, číslo grantu. 2242020K40127; Kľúčové laboratórium pre experimentálnu teratológiu ministerstva školstva, Shandong University.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Neuplatňuje sa.

Poďakovanie: Ďakujeme našim kolegom v SEU za užitočné návrhy.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. López-Otín, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Charakteristické znaky starnutia. Cela 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, T.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia moduluje neurodegeneráciu pri Alzheimerovej a Parkinsonovej chorobe. Science2020, 370, 66–69. [CrossRef]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM Črevná mikrobiota a zdravé starnutie: mini-recenzia. Gerontológia 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Erkosar, B.; Leulier, F. Prechodná mikroflóra dospelých, črevná homeostáza a dlhovekosť: Nové poznatky z modelu Drosophila. FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Baňa, B.; Cabreiro, F. Mikrobióm a starnutie. Annu. Genet. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. McGurk, L.; Berson, A.; Bonini, NM Drosophila ako in vivo model pre ľudské neurodegeneratívne ochorenie. Genetika 2015, 201,377–402. [CrossRef]

7. Piper, MDW; Partridge, L. Drosophila ako model starnutia. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 2018, 1864, 2707 – 2717.[CrossRef]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Ty, H.; Kim, B.; Kim, AC; Lee, K.-A.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Mikrobióm Drosophila moduluje vývojovú a metabolickú homeostázu hostiteľa prostredníctvom inzulínovej signalizácie. Science 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, A.; Erkosar, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum Podporuje systémový rast Drosophila moduláciou hormonálnych signálov prostredníctvom snímania živín závislých od TOR. Cell Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Šrutková, D.; Hermanová, P.; Martino, ME; Balmand, S.; Hudčovič, T.;Heddi, A.; a kol. Kmeň Lactobacillus plantarum udržuje rast malých myší počas chronickej podvýživy. Science 2016, 351,854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Yatsunenko, T.; Rey, FE; Manary, M.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, RN; Anokhin, A.; a kol. Ľudský črevný mikrobióm sa pozerá na vek a geografiu. Príroda 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Črevná mikrobiota ako kľúčoví kontrolóri „zdravého“ starnutia starších ľudí. Immun. Starnutie 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com