Úloha porúch spánku a zápalu pre priestorovú pamäť

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

ABSTRAKT

Priestorová pamäť je mozgová funkcia, ktorá sa podieľa na viacerých správaní, ako je plánovanie trasy alebo vyvolanie polohy objektu. Tvorba priestorovej pamäte závisí od homeostázy rôznych biologických systémov, vrátane zdravého spánku a dobre fungujúceho imunitného systému. Zatiaľ čo sa predpokladá, že spánok podporuje stabilizáciu a ukladanie priestorových spomienok, značné dôkazy ukazujú, že imunitný systém moduluje neurónové procesy, ktoré sú základom priestorovej pamäte, ako je hipokampálna neuroplasticita, dlhodobá potenciácia a neurogenéza. Naopak, keď je spánok narušený a/alebo nastanú stavy zvýšenej imunitnej aktivácie, zmenia sa regulačné dráhy hipokampu, čo na úrovni správania môže viesť k poruchám priestorovej pamäte. V tomto krátkom prehľade sumarizujem, ako spánok a imunitný systém prispievajú k procesom priestorovej pamäte. Okrem toho uvádzam nové dôkazy naznačujúce, že poruchy spánku a zápal môžu spoločne narušiť priestorovú pamäť. Nakoniec, potenciál integrovaných stratégií zameraných na poruchy spánku a zápal na možné zmiernenie rik pre poruchu priestorovej pamäte sa diskutuje.

ZLEPŠITE SI MEMORY CISTANCHE PRODUKTY

1. Úvod

Priestorová pamäť, ako je vo všeobecnosti charakterizovaná schopnosťou učiť sa, ukladať a vyvolávať priestorové informácie, je mozgová funkcia, ktorá sa podieľa na viacerých správaní, ako je plánovanie trasy na požadované miesto alebo vyvolanie polohy objektu. Robustné dôkazy zo štúdií na zvieratách aj ľuďoch ukázali, že priestorová pamäť silne závisí od hipokampu a pridružených sietí (Bird a Burgess, 2008), vďaka čomu je priestorová pamäť impozantným modelom pre translačný výskum. Počiatočný vedecký záujem o priestorovú pamäť bol silne poháňaný objavom takzvaných „miestnych buniek“ v hipokampe potkanov. V roku 1971 publikoval neurovedec John O'Keefe článok, v ktorom uviedol, že špecifická skupina neurónových buniek hipokampu sa spúšťa vysokou rýchlosťou vždy, keď sa potkan nachádza na konkrétnom mieste v prostredí, a navrhol, aby tieto „bunky miesta“ boli základom pre tvorbu priestorovej mapy (O'Keefe a Dostrovsky, 1971). Táto práca spolu s nedávnym objavom „mriežkových buniek“ v entorinálnom kortexe viedla k udeleniu Nobelovej ceny za medicínu a fyziológiu za rok 2014 Johnovi O'Keefeovi, May-Brittovej a Edvardovi Moserovi za objav buniek, ktoré tvoria polohovací systém v mozgu (Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu, 2014).

Tvorba priestorovej pamäte sa opiera o homeostázu rôznych biologických systémov vrátane zdravého spánku a dobre fungujúceho imunitného systému: zatiaľ čo sa predpokladá, že spánok podporuje stabilizáciu pôvodne labilných stôp priestorovej pamäte a ich integráciu do neokortikálnych sietí na dlhodobé ukladanie. (Rasch a Born, 2013) sa predpokladá, že imunitný systém moduluje neurónové procesy, ktoré sú základom priestorovej pamäte, ako je hipokampálna neuroplasticita, dlhodobá potenciácia (LTP) a neurogenéza (Yirmiya a Goshen, 2011). Naopak, keď je spánok narušený a/alebo sa vyskytnú stavy zvýšenej imunitnej aktivácie (tj zápal), viaceré hipokampálne dráhy sú zmenené, čo – na úrovni správania – môže viesť k narušeniu priestorovej pamäte. Zaujímavé je, že zbližujúce sa línie výskumu naznačujú, že poruchy spánku a zápaly môžu zdieľať spoločné biologické cesty na narušenie procesov priestorovej pamäte, čo má klinické dôsledky pre niekoľko (neuro)psychiatrických porúch spojených s dysfunkciou hipokampu, vrátane Alzheimerovej choroby (Coughlan et al., 2018). a veľká depresia (Gould a kol., 2007; Cornwell a kol., 2010).

V tomto krátkom prehľade diskutujem o tom, ako normálny a narušený spánok obojsmerne ovplyvňuje tvorbu priestorovej pamäte a ako normálna a nadmerná aktivácia imunitného systému ovplyvňuje priestorovú pamäť. Okrem toho uvádzam nové dôkazy, ktoré naznačujú, že poruchy spánku a zápal môžu spoločne narušiť priestorovú pamäť. Nakoniec zdôrazňujem potenciál integrovaných stratégií, ktoré sa zameriavajú na poruchy spánku a zápal, aby sa prípadne znížilo riziko poškodenia priestorovej pamäte.

CISTANCHE: ZLEPŠIŤ PAMÄŤ

2 Vytváranie priestorovej pamäte závislé od spánku

Spánok je prirodzene sa vyskytujúci stav vedomia, ktorý je charakterizovaný zníženou schopnosťou reagovať na vonkajšie podnety a potlačenou motorickou aktivitou (Krueger et al, 2016). Vyhodnotené elektroencefalogramom (EEG). spánok možno rozdeliť do dvoch hlavných fáz. ktoré sa cyklicky striedajú: spánok bez rýchleho pohybu očí (NREM) a spánok s rýchlym pohybom očí (REM). U ľudí môže byť spánok NREM ďalej rozdelený do štádií N1, N2 a N3, čím sa zvyšuje hĺbka spánku. N3 alebo spánok s pomalými vlnami (SWS) je definovaný najhlbším spánkom NREM, ktorý dominuje v prvej polovici nočného spánku. REM spánok je zase najintenzívnejší počas druhej polovice nočného spánku. U ľudí trvajú cykly NREM-REM 80 až 110 minút, zatiaľ čo u hlodavcov sú cykly NREM-REM stlačené a trvajú približne 15 minút.

Predpokladá sa, že spánok NREM aj REM komplementárne regulujú rôzne aspekty pamäťových systémov. Podľa takzvanej „dvojprocesovej hypotézy“ konsolidácie pamäte sa predpokladá, že SWS podporuje najmä vytváranie deklaratívnej pamäte závislej od hipokampu (ako je priestorová pamäť), zatiaľ čo spánok REM podporuje tvorbu nedekoratívnej pamäte. pamäť nezávislá od hippocampu (ako je procedurálna a emocionálna pamäť) (Ackermann a Rasch. 2014).

Na bunkovej úrovni, elektrofyziologické štúdie na zvieratách, niektoré z nich sa datujú tri desaťročia alebo viac. Haye ukázal, že potkany vykazujú vzory streľby v bunkách hippocampu počas skúmania prostredia, ktoré sa neskôr prehrávajú v rovnakom poradí počas následného spánku NREM (Pavlides a Winson, 1989; Wilson a McNaughton, 1994; Kudrimoti a kol., 1999; Shen a kol., 1998; Skaggs a McNaughton, 1996; Ji a Wilson, 2007; Lee a Wilson, 2002). Toto takzvané „prehrávanie hipokampu“ počas spánku NREM je charakterizované krátkymi, vysokofrekvenčnými osciláciami známymi aj ako „vlny ostrých vĺn“ (SWR), o ktorých sa predpokladá, že prenášajú priestorové informácie z hipokampu do neokortikálnych sietí na dlhodobé ukladanie. (Buzsak, 2015). Zistilo sa, že selektívne potlačenie SWR počas spánku NREM po učení sa naopak zhoršuje tvorbu priestorovej pamäte u potkanov (Girardeau et al, 2009). Je zaujímavé, že niekoľko štúdií na zvieratách ukázalo, že vystavenie rôznym zmyslovým stimulom počas priestorového učenia a opäť počas následného spánku NREM po učení má potenciál zvýšiť prehrávanie hipokampu. Ukázalo sa napríklad, že vystavenie potkanov zvuku počas priestorového učenia a znova počas spánku NREM po učení sa zosilňuje rýchlosť prehrávania hipokampu počas spánku NREM po učení (Bendor a Wilson, 2012). Treba však poznamenať, že okrem NREM spánku – a malý počet štúdií tiež identifikoval hipokampálne prehrávanie počas REM spánku (Louie a Wilson, 2001; Poe a kol., 2000) a dokonca aj počas období pokojnej bdelosti (ONeill a kol. al, 2006; Foster a Wilson, 2006; Diba a Buzsaki, 2007). Okrem toho, hoci boli primárne pozorované v bunkách hipokampu, obmedzené údaje tiež popisovali výskyt neuronálneho prehrávania v subkortikálnych a kortikálnych oblastiach mozgu, vrátane ventrálneho striata (Lansink et al., 2009), ako aj vizuálneho (Ji a Wilson, 2007) , prefrontálna (Euston et al, 2007), parietálna (Wilber et al, 2017) a motorická kôra (Ramanathan et al, 2015).

Na molekulárnej úrovni sa predpokladá, že spánok uľahčuje procesy priestorovej pamäte podporou viacerých signálnych dráh, ktoré regulujú synaptickú silu a riadia transkripciu génov súvisiacich s plasticitou a transláciu proteínov, ako je signalizácia cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP), proteínkináza A (PKA) mitogénom aktivovaná proteínkináza (MAPK), ako aj aktivita proteínu viažuceho element na cAMP (CREB) (Havekes a Abel, 2017; Havekes et al, 2012; Prince a Abel, 2013).

Súbežne so zisteniami zo štúdií na zvieratách, neustále rastúci počet dôkazov tiež naznačuje úlohu spánku pri regulácii priestorovej pamäte u ľudí. Niekoľko štúdií napríklad ukázalo, že výkon v priestorovej úlohe sa zlepšuje počas obdobia spánku po učení v porovnaní s obdobím bdelosti (Ferrara a kol., 2006, 2008; Nguyen a kol., 2013; Wamsley a kol., 2010; Varga a kol., 2016; Noack a kol., 2017; Talamini a kol., 2008). V súlade s „hypotézou dvoch procesov“ konsolidácie pamäte (Rasch a Born, 2013) značné dôkazy naznačujú, že SWS môže hrať obzvlášť významnú úlohu pri vytváraní priestorovej pamäte závislej od spánku u ľudí. Napríklad skorý nočný spánok, ktorý je bohatý na SWS, bol navrhnutý ako obzvlášť dôležitý pre tvorbu priestorovej pamäte závislej od hipokampu, zatiaľ čo neskorý nočný spánok, ktorý je bohatý na REM spánok, bol navrhnutý ako prospešnejší pre nedeklaratívne typy pamäti nezávislé od hipokampu (Plihal a Born, 1999). V súlade s touto predstavou obmedzené dôkazy ukázali, že nočné zlepšenia priestorového výkonu korelujú s množstvom aktivity pomalých vĺn (Wamsley a kol., 2010; Varga a kol., 2016). Okrem toho niekoľko zobrazovacích štúdií spojilo tvorbu priestorovej pamäte závislú od spánku so zvýšením aktivácie hipokampu a súvisiacich sietí. Napríklad štúdia pozitrónovej emisnej tomografie (PET) od Peigneuxa a spol. zistili, že stupeň hipokampálneho prietoku krvi počas post-učenia SWS predpovedá zlepšenie v priestorovej úlohe hodnotenej nasledujúci deň (Peigneux et al., 2004). Okrem toho štúdia funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) od Orbana a kol. preukázali, že spánok po učení podporuje integráciu nedávno získaných priestorových informácií do sietí súvisiacich s hipokampom (Orban et al., 2006). Ďalšia štúdia fMRI od Rauchsa a spol. skúmali účinky spánku po učení vs. deprivácia spánku po učení na nervové substráty priestorovej pamäte a zistili, že u jedincov, ktorí po učení spali, bola priestorová pamäť spojená so zvýšenou aktivitou zadnej kôry, zatiaľ čo u jedincov, ktorí podstúpili spánkovú depriváciu po učenia, priestorová pamäť bola spojená so zvýšenou parahipokampálnou a mediálnou časovou aktivitou (Rauchs et al., 2008). Je zaujímavé, že niekoľko štúdií ukázalo, že prehrávanie hipokampu počas spánku NREM sa vyskytuje aj u ľudí (Bragin a kol., 1999; Staba a kol., 2002; Norman a kol., 2019; Axmacher a kol., 2008) a že množstvo Prehrávanie hipokampu počas spánku NREM po učení koreluje s priestorovou pamäťou hodnotenou nasledujúci deň (Varga et al., 2016; Moroni et al., 2014). Okrem toho niekoľko štúdií tiež skúmalo experimentálnu amplifikáciu hipokampálneho prehrávania závislého od spánku u ľudí. Rasch a kol. napríklad vystavenie subjektov špecifickému pachu počas učenia sa priestorového prostredia a znova počas následného spánku po učení a zistilo sa, že – v porovnaní s kontrolným stavom (keď počas spánku nebol prítomný žiadny zápach) – opätovné vystavenie pachu počas SWS, ale nie počas REM spánku, viedol k väčšej súbežnej aktivácii hipokampu a zlepšeniu priestorovej pamäte nasledujúci deň (Rasch et al., 2007). V súlade s týmito zisteniami ďalšia štúdia preukázala, že navádzanie nedávno naučených priestorových informácií pomocou vône počas SWS aktivovalo hipokampálnu aktivitu a stabilizovalo tvorbu priestorovej pamäte (Diekelmann et al., 2011). Okrem toho Rudoy a spol. vystavili subjekty špecifickým zvukom počas fázy učenia priestorovej úlohy a znova počas následného spánku NREM po učení a zistili, že po prebudení sa priestorová pamäť zlepšila pre informácie, ktoré boli predtým spárované so sluchovým podnetom, v porovnaní s informáciami, ktoré boli nespárované so sluchovým podnetom (Rudoy et al., 2009). Nakoniec van Dongen a kol. vystavili subjekty zvukom počas fázy učenia priestorovej úlohy a zistili, že subjekty, ktoré boli opätovne vystavené zvukom počas následného SWS, vykazovali zvýšenú aktiváciu (para)hipokampálnych neurónov, čo tiež korelovalo s získavaním priestorovej pamäte hodnoteným nasledujúci deň (van Dongen a kol., 2012).

ÚČINKY CISTANCHE: PROTIZÁPALOVÉ

3. Porucha spánku a priestorová pamäť

Poruchy spánku (tj ťažkosti pri zaspávaní alebo udržiavaní spánku) sú veľmi rozšírené zdravotné ťažkosti, ktoré sa vyskytujú u viac ako jednej tretiny dospelých v Spojených štátoch (National Sleep Foundation, 2020). Zatiaľ čo poruchy spánku sú spojené s poklesom rôznych kognitívnych domén (Krause et al., 2017), experimentálne údaje ukazujú, že hipokampus a priestorová pamäť sú obzvlášť citlivé na účinky straty spánku (Havekes a Abel, 2017). Množstvo štúdií na zvieratách skutočne ukázalo, že rôzne formy experimentálnej deprivácie spánku (SD), vrátane fragmentácie spánku, ako aj čiastočné a celkové SD, spoľahlivo vyvolávajú výrazné deficity vo výkone priestorovej pamäte závislej od hipokampu (Colavito et al., 2013 ). Na rozdiel od zdravého spánku sa ukázalo, že SD tlmí molekulárne udalosti zapojené do tvorby priestorovej pamäte, ako je signalizácia cAMP, PKA, CREB a cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR) (Havekes a Abel, 2017; Havekes et al. ., 2012; Princ a Abel, 2013).

Dôležité je, že obmedzené dôkazy tiež naznačujú, že SD narúša priestorovú pamäť závislú od hipokampu u ľudí (Ferrara a kol., 2008; Peng a kol., 2020). Okrem toho klinické pozorovania zdokumentovali, že pacienti, ktorí trpia klinickou poruchou spánku, často vykazujú deficity priestorovej pamäte. Napríklad sa uvádza, že pacienti s nespavosťou, vysoko prevládajúcou poruchou spánku, ktorá je charakterizovaná prerušovaným, neobnovujúcim spánkom a dennými poruchami kognitívnych funkcií, vykazujú horší výkon v priestorovej úlohe v porovnaní so zdravými kontrolami (Li et al. , 2016; Chen a kol., 2016; Khassawneh a kol., 2018; He a kol., 2021). Podobne sa uvádza, že subjekty so zlou kvalitou spánku „podobnou nespavosti“ dosahujú horšie výsledky v priestorovej úlohe v porovnaní s osobami s dobrou kvalitou spánku (Valera et al., 2016). Je zaujímavé, že séria neuroimagingových štúdií zistila, že pacienti s nespavosťou vykazujú zníženie objemu hipokampu v porovnaní so zdravými kontrolami (Riemann a kol., 2007; Joo a kol., 2014; Emamian a kol., 2021) a že subjektívne kvalita spánku u pacientov s nespavosťou je spojená s atrofiou hipokampu (Joo a kol., 2014; Koo a kol., 2017). Iné štúdie však nedokázali súvislosť medzi nespavosťou a objemom hipokampu (Winkelman a kol., 2010; Noh a kol., 2012). Okrem toho existujú dôkazy, že pacienti so spánkovým apnoe, čo je stav poznačený abnormálnym dýchaním počas spánku, vykazujú podobné deficity v priestorovej pamäti (Daurat a kol., 2008; Mullins a kol., 2021). Ako bolo uvedené, väčšina predchádzajúceho ľudského výskumu implikovala úlohu SWS pri tvorbe priestorovej pamäte. Nedávna štúdia u pacientov s apnoe však zistila, že fragmentácia spánku REM počas spánku po učení zhoršila nočné zlepšenie priestorovej pamäte a že stupeň fragmentácie REM koreloval s horším výkonom cez noc (Varga et al., 2014).

4. Imunitne sprostredkovaná regulácia priestorovej pamäte

Hoci sa predtým považovalo za imunitne privilegované miesto, teraz je dobre známe, že mozog je silne prepojený s imunitným systémom a že imunitou sprostredkované procesy prispievajú k regulácii viacerých funkcií mozgu (Dantzer, 2018). Zatiaľ čo za normálnych, pokojových podmienok imunitný systém podporuje prestavbu nervových obvodov, ktoré sú základom priestorovej pamäte, vrátane neuroplasticity hipokampu, LTP a neurogenézy, ukázalo sa, že nadmerná aktivácia imunitného systému zhoršuje rôzne aspekty fungovania hipokampu a súvisiaceho správania (Yirmiya a Goshen, 2011).

Zvieracie modely poskytli pohľad na niekoľko ciest, ktorými imunitný systém komunikuje s mozgom (ako bolo uvedené vyššie (Dantzer et al., 2008)): napríklad periférne molekulové vzory spojené s patogénmi (PAMP) a cytokíny aktivujú aferentné nervy, do mozgu; na druhej strane PAMP stimulujú bunky podobné makrofágom exprimujúce Toll-like receptory (TLR) v cirkumventrikulárnych orgánoch a choroidálnom plexe, aby produkovali prozápalové cytokíny, ktoré následne môžu vstúpiť do mozgu; okrem toho hematoencefalická bariéra aktívne transportuje rôzne imunomodulačné molekuly do az mozgu, zatiaľ čo periférne imunitné bunky tiež prechádzajú do vaskulatúry a parenchýmu mozgu. Je potrebné poznamenať, že nadmerná aktivácia týchto dráh imunity voči mozgu vyvoláva takzvané „chorobné správanie“, konšteláciu správania vrátane straty chuti do jedla, únavy, sociálneho stiahnutia a zvýšenej bolesti, o ktorej sa predpokladá, že uľahčuje zotavenie sa z choroby. choroba a choroba (Dantzer a Kelley, 2007).

Dôležité je, že keď sa periférne zápalové signály dostanú do mozgu, aktivujú sa rezidentné mikroglie v mozgu, čo vedie k zníženej neurogenéze potlačením proliferácie neurónových kmeňových buniek, zvýšením apoptózy progenitorových buniek neurónov a znížením prežívania novo sa vyvíjajúcich neurónov a ich integráciou do existujúcich. neurónové obvody so škodlivými následkami pre neuroplasticitu hipokampu a procesy priestorovej pamäte (Chesnokova et al., 2016). Početné štúdie na zvieratách napríklad neustále preukázali, že podávanie lipopolysacharidu (LPS), bakteriálneho činidla, ktoré spoľahlivo indukuje TLR-4-sprostredkovanú produkciu prozápalových cytokínov, ako je interleukín (IL)-1, IL{ {4}} a tumor nekrotizujúci faktor (TNF)- (Schedlowski a kol., 2014; Akira a Takeda, 2004), zhoršuje schopnosť vytvárať priestorovú pamäť (Shaw a kol., 2001; Arai a kol., 2001; Sparkman a kol., 2005a, 2005b; Daniel a kol., 2014; Valero a kol., 2014; Anaeigoudari a kol., 2016; Abareshi a kol., 2016; Tanaka a kol., 2006; Zhao a kol., 2019 ). Podobne sa tiež ukázalo, že intracerebroventrikulárna injekcia prozápalových cytokínov narúša procesy priestorovej pamäte (Oitzl a kol., 1993; Gibertini a kol., 1995; Song a Horrobin, 2004), pričom dochádza k superfúzii mozgových rezov hippocampu prozápalovými uvádza sa, že cytokíny inhibujú hipokampálnu synaptickú silu a LTP (Katsuki a kol., 1990; Bellinger a kol., 1993). Okrem toho množstvo genetických štúdií prinieslo presvedčivé dôkazy, že transgénne myši s hipokampálnou nadmernou expresiou IL-1 (Moore et al., 2009; Hein et al., 2010) alebo TNF- (Fiore et al., 2000) vykazujú zhoršenú priestorovú pamäť, zatiaľ čo knockoutované myši s nedostatkom IL-6 (Braida a kol., 2004) alebo TNF- (Golan a kol., 2004) vykazujú zlepšenú priestorovú pamäť. Je zaujímavé, že zhoršujúce účinky zápalu na priestorovú pamäť závislú od hipokampu sa považujú za modifikovateľné, ako naznačujú viaceré štúdie na zvieratách, ktoré preukázali, že vystavenie protizápalovým látkam zmierňuje nepriaznivé účinky zápalu na priestorovú pamäť a dokonca zlepšuje priestorovú pamäť ( Ormerod a kol., 2013; Wadhwa a kol., 2017a; Cui a kol., 2008; Marchalant a kol., 2008; He a kol., 2011; Kumar a kol., 2018). Zatiaľ čo prevažná väčšina predchádzajúcich výskumov zápalu a priestorovej pamäte sa zamerala na experimentálne zvieracie modely, o úlohe zápalu pre priestorovú pamäť u ľudí sa vie menej. Obmedzené dôkazy však naznačujú, že nadmerná aktivácia zápalovej reakcie tiež zhoršuje procesy priestorovej pamäte u ľudí. Napríklad klinické pozorovania ukázali, že pacienti so zápalovým ochorením, ako je reumatoidná artritída (Chaurasia a kol., 2020; Petra a kol., 2020) alebo roztrúsená skleróza (Brochet a Ruet, 2019), vykazujú väčšie ťažkosti zapamätanie a vyvolanie priestorových informácií v porovnaní so zdravými kontrolami. Navyše v nedávnej placebom kontrolovanej štúdii (Harrison et al., 2014) zdravé subjekty podstúpili PET sken a úlohu priestorovej pamäte pred a po zápalovej stimulácii (tj intramuskulárne očkovanie proti týfusu). V tejto štúdii subjekty vykazovali zhoršenú výkonnosť priestorovej pamäte po zápalovej výzve, čo je účinok, ktorý bol sprostredkovaný zmenami mozgovej aktivity v temporálnom laloku. V ďalšej placebom kontrolovanej štúdii (Reichenberg et al., 2001) dostali zdraví jedinci intravenóznu injekciu LPS, čo spôsobilo narušenie figurálnej pamäte (forma pamäte funkčne súvisiaca s priestorovou pamäťou) a tieto LPS-indukované poruchy pamäti korelovali so systémovými koncentráciami TNF-. Na rozdiel od týchto zistení však nedávna placebom kontrolovaná štúdia zistila, že liečba minocyklínom, centrálne penetrujúcim antibiotikom s protizápalovými vlastnosťami, v skutočnosti viedla k zhoršeniu výkonu priestorovej pamäte (Berens et al., 2020).

ÚČINKY CISTANCHE

5. Konvergujúce cesty

Hoci predchádzajúca práca skúmala úlohu porúch spánku a zápalu pre priestorovú pamäť predovšetkým v samostatných štúdiách, nové línie výskumu naznačujú, že poruchy spánku a zápal môžu spoločne narušiť procesy priestorovej pamäte. Za normálnych podmienok majú spánok a imunitu vzájomný vzťah, takže aktivácia imunitného systému mení dynamiku spánku. zatiaľ čo presakovanie hrá kľúčovú úlohu v homeostatickej regulácii imunitnej funkcie a zápalovej odozvy (Irwin, 2019). Na druhej strane sa ukázalo, že experimentálna SD u ľudí aktivuje zápalové dráhy na viacerých biologických úrovniach (ako bolo uvedené vyššie (Irwin a Opp ,2017)): napríklad sa uvádza, že SD indukuje zvýšenie systémových zápalových markerov, monocytárnu produkciu zápalových cytokínov, transkripčnú aktivitu nukleárneho faktora (NF)-xB a signálneho prevodníka a aktivátora transkripcie (proteíny rodiny STAD, transkripcia IL -6 a TNFa messenger ribonukleová kyselina a expresia prozápalového transkriptómu. Okrem toho metaanalýza zistila, že prirodzené poruchy spánku, ako je nespavosť, sú spojené so zvýšením systémových zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu a IL-6(Irwin et al., 2016). Na druhej strane, hromadiace sa dôkazy naznačujú, že zápalové signály generované na periférii menia aktivitu oblastí mozgu a neurotransmiterové systémy zapojené do regulácie spánku (Irwin, 2019).

Zaujímavé je, že presvedčivé údaje zo zvieracích modelov implikujú zápal ako mechanickú cestu spájajúcu poruchu spánku s poruchou priestorovej pamäte. Práca na hlodavcoch napríklad ukázala, že SD indukuje hipokampálny zápal, ako je indexované zvýšenými koncentráciami IL-6 a aktiváciou mikroglií v hipokampe (Yin et al, 2017). Za zmienku stojí nedávna mechanická štúdia na zvieratách od Wadhwa et al. (2017b) ukázali, že SD indukuje zvýšenie pro-a zníženie expresie protizápalových cytokínov spolu s deficitmi v priestorovej pamäti. Vo svojej štúdii Wadhwaetal. preukázali, že deficity priestorovej pamäte korelovali s koncentráciami IL-1, IL-6 a TNF- v hipokampe aj plazme, čo naznačuje, že deficity priestorovej pamäte vyvolané SD sa pripisujú regulácii neurozápalu smerom nahor . V rámci svojej štúdie Wadhwa et al. tiež vystavili svoje testované zvieratá protizápalovému činidlu, ktoré nielen znížilo pro- a zvýšilo hladiny protizápalových cytokínov v hipokampe a plazme, ale tiež podporilo neurogenézu a zlepšilo SD-indukované poruchy priestorovej pamäte. V súlade s týmito zisteniami koncepčne súvisiaca štúdia rovnakej skupiny zistila, že inhibícia mikrogliálnej aktivácie protizápalovým činidlom zoslabuje zhoršujúce účinky SD na neurogenézu hipokampu a priestorovú pamäť (Wadhwa et al. 2017a).

Vzhľadom na recipročné interakcie medzi poruchami spánku a zápalom, ich individuálnym asociáciám s poškodením priestorovej pamäte a konvergujúcim dôkazom, že zápal môže sprostredkovať spojenie medzi poruchami spánku a deficitmi priestorovej pamäte, môžu oba faktory – porucha spánku a zápal – pôsobiť v zhode. zhoršiť procesy priestorovej pamäte. Ak zdravý spánok a imunitné funkcie pozitívne regulujú priestorovú pamäť a ak experimentálne a naturalistické poruchy spánku, ako aj zápalové stavy zhoršujú priestorovú pamäť, potom spoločný výskyt porúch spánku a zápalu môže aktivovať konvergujúcu cestu k narušeniu priestorovej pamäte. . Jednotlivci, ktorí súčasne pociťujú poruchy spánku a zvýšené stavy zápalu, môžu byť teda obzvlášť ohrození rozvojom poruchy priestorovej pamäte. Takýto koncepčný prístup, v ktorom sa poruchy spánku a zápal vzájomne ovplyvňujú a spoločne narúšajú priestorovú pamäť, má skutočne dôsledky na rôzne zdravotné výsledky. Napríklad sa predpokladá, že poruchy spánku aj zápal prispievajú k patofyziológii Alzheimerovej choroby (Irwin a Vitiello, 2019), choroby charakterizovanej neurodegeneráciou hipokampu, ako aj stratou priestorovej pamäte. Je zaujímavé, že nedávna štúdia Coughlana a spol. ukázali, že jedinci s rizikom rozvoja Alzheimerovej choroby vykazujú zmenené vzory priestorovej navigácie pred nástupom akýchkoľvek sťažností na pamäť, čo naznačuje, že priestorové správanie by sa mohlo použiť ako nákladovo efektívny kognitívny biomarker na detekciu Alzheimerovej choroby v predklinických štádiách (Coughlan et al. , 2018). Okrem toho sú poruchy spánku a zápal tiež dobre známymi rizikovými faktormi pre rozvoj ťažkej depresie (Irwin a Piber, 2018), choroby, ktorá sa zase spája s poruchami priestorovej pamäte závislej od hipokampu (Gould et al. ., 2007; Cornwell a kol., 2010). Nakoniec, koncepčný model, v ktorom poruchy spánku a zápal spoločne prispievajú k poškodeniu priestorovej pamäte, by mohol byť obzvlášť významný pre starších dospelých, populáciu, o ktorej je známe, že vykazuje poruchy spánku (Li et al., 2018), zvýšenú zápalovú aktivitu (Franceschi et al. al., 2000; Campisi, 2013; Franceschi a Campisi, 2014; Kennedy a kol., 2014; Piber a kol., 2019) a deficity v priestorovej pamäti (Le on a kol., 2016; Korman a kol., 2019 Moffat a kol., 2001; Foster a kol., 2012). Na vyhodnotenie tohto navrhovaného modelu je však potrebný ďalší výskum. Budúci výskum by skutočne mohol experimentálne otestovať samostatné a spoločné účinky experimentálnej SD a expozície LPS na priestorovú pamäť alebo vyhodnotiť dlhodobé príspevky porúch spánku a zápalu k poškodeniu priestorovej pamäte a súvisiacim (neuro)psychiatrickým ochoreniam. Okrem toho by budúci výskum mohol tiež preskúmať, či konceptuálny prístup diferencovane ovplyvňuje jednotlivé fázy priestorovej pamäte (tj získavanie, upevňovanie, vybavovanie) alebo dokonca iné pamäťové funkcie a kognitívne domény, ako je procedurálna a verbálna pamäť, pozornosť, výkonné fungovanie, nálada. regulácia a sociálne/emocionálne spracovanie, o ktorých sa predtým ukázalo, že sú citlivé na obdobia spánku (McCoy a Strecker, 2011) a zápalu (Bollen a kol., 2017).

6. Intervencie zamerané na poruchy spánku a zápal

Vzhľadom na oddelené a spoločné príspevky porúch spánku a zápalu k poškodeniu priestorovej pamäte môžu byť zásahy zamerané na poruchy spánku a zápal užitočné pri znižovaní rizika poklesu priestorovej pamäte.

Spomedzi behaviorálnych prístupov, ktoré sa zameriavajú na poruchy spánku, sú obzvlášť sľubnými stratégiami kognitívno-behaviorálna terapia pre nespavosť (CBT-I) a intervencie mysle a tela (MBI), ako je Tai Chi Chih (TCC). CBT-I zahŕňa stratégie zamerané na kontrolu stimulov (ktorá rieši negatívne súvislosti medzi posteľou a bdelosťou), obmedzenie spánku (ktoré obmedzuje čas strávený v posteli v bdelosti a zlepšuje kvalitu spánku) a hygienu spánku (ktorá učí praktiky životného štýlu, ako je udržiavanie pravidelný spánkový režim, pokojné spánkové prostredie a vyhýbanie sa správaniu, ktoré narúša spánok) (Trauer a kol., 2015; Morin a kol., 2006). Na druhej strane sa zistilo, že TCC, ktorý kombinuje pomalú fyzickú aktivitu s relaxáciou a slúži ako pohybová meditácia, zlepšuje symptómy nespavosti (Irwin a kol., 2008; Li a kol., 2004; Raman a kol., 2013), pričom dôkaz, že účinnosť TCC je porovnateľná s CBT-I (Irwin et al., 2014). Dôležité je, že nedávne dôkazy z randomizovaných kontrolovaných štúdií ukazujú, že CBT-I aj TCC nielen zlepšujú kvalitu spánku, ale majú aj potenciál zvrátiť nárast systémových, bunkových a transkripčných indexov zápalu spojený s nespavosťou (Irwin et al., 2015 , 2017). Vzhľadom na to, že CBT-I a MBI nemajú žiadne závažné kontraindikácie, tieto intervencie by sa mali považovať za účinné stratégie pre pacientov s poruchami spánku a/alebo zápalovým profilom. Či sú však CBT-I a MBI účinné aj pri zacielení na deficity priestorovej pamäte (pravdepodobne prostredníctvom zlepšenia porúch spánku a zníženia zápalu), nie je známe a budúci výskum by mal túto hypotézu otestovať.

Okrem CBT-I a MBI existuje niekoľko ďalších správaní súvisiacich so zdravím, o ktorých sa predtým ukázalo, že zmierňujú zápalovú aktivitu (ako bolo uvedené vyššie (Gleeson et al., 2011)): napríklad sa ukázalo, že fyzické cvičenie pôsobí proti zápalové účinky prostredníctvom niekoľkých ciest, ako je zníženie viscerálneho tuku, zvýšenie produkcie protizápalových cytokínov a zníženie expresie TLR na imunitných bunkách a cirkulujúcich prozápalových mediátoroch. Je zaujímavé, že niekoľko štúdií preukázalo, že fyzické cvičenie tiež zlepšuje kvalitu a trvanie spánku (Dolezal et al., 2017), zatiaľ čo údaje z randomizovaných kontrolovaných štúdií ukázali, že fyzické cvičenie zlepšuje priestorovú pamäť (ten Brinke et al., 2015) a dokonca zvyšuje hipokampu. zväzok (Erickson et al., 2011). Okrem toho veľké množstvo dôkazov naznačuje, že špecifické potraviny, ako sú celozrnné potraviny rastlinného pôvodu, majú potenciál znižovať zápalovú aktivitu (Ricker a Haas, 2017), zatiaľ čo hromadiace sa dôkazy naznačujú, že stravovacie návyky ovplyvňujú aj fyziológiu spánku (St. -Onge a kol., 2016; Frank a kol., 2017). Napokon obmedzené údaje zo štúdií na zvieratách (Ross a kol., 2009; Zhao a kol., 2017; Henry a Stoner, 2011; Rendeiro a kol., 2013) a na ľuďoch (de Vries a kol., 2020) naznačujú, že zmeny v stravovacích návykoch môžu tiež ovplyvniť procesy priestorovej pamäte.

ÚČINKY CISTANCHE

7. Záver

V tomto článku som zhrnul konvergujúce dráhy, ktorými poruchy spánku a zápal zhoršujú priestorovú pamäť (obr. 1). Zatiaľ čo väčšina nášho mechanického chápania úlohy porúch spánku a zápalu pre priestorovú pamäť pochádza zo štúdií na zvieratách, menej sa vie o spoločnom príspevku porúch spánku a zápalu k procesom priestorovej pamäte u ľudí. Ako je znázornené na obr. 2, existuje niekoľko ciest, ktoré by mohli byť potenciálne zamerané na možné zmiernenie rizika poškodenia priestorovej pamäte. Je však potrebný ďalší výskum na vyhodnotenie oddelených a spoločných príspevkov porúch spánku a zápalu k poškodeniu priestorovej pamäte u ľudí, konkrétne u starších dospelých – populácie, o ktorej je dobre známe, že vykazuje vysokú prevalenciu porúch spánku, zvýšené hladiny zápalu a deficity priestorovej pamäte a súvisiace choroby. Získanie prehľadu o tom, ako špecifické aspekty porúch spánku a zápalu ovplyvňujú procesy priestorovej pamäte, by skutočne mohlo nasmerovať vývoj zásahov, ktoré sa zameriavajú na cesty medzi poruchou spánku, zápalom a poruchou priestorovej pamäte. Takáto presnosť pri charakterizácii spánkových a zápalových profilov môže mať potenciál spresniť a rozšíriť liečbu zdravotných výsledkov spojených s poruchou priestorovej pamäte.

Obr. 2. Schematický prehľad príspevkov spánku a imunitných funkcií k priestorovej pamäti v modeloch zdravia a choroby.

Skratky: SWS ¼ spánok s pomalými vlnami; REM ¼ spánok s rýchlymi pohybmi očí; LTP ¼ dlhodobá potenciácia; CBT-I ¼ kognitívna behaviorálna terapia pre nespavosť

MBI ¼ zásahy mysle a tela

Poďakovanie

Túto prácu podporil Berlínsky inštitút zdravia (BIH) Clinician Scientist Program financovaný Charité-Universitätsmedizin Berlin a BIH, Nadáciou Max Kade, New York a Norman Cousins ​​Center for Psychoneuroimmunology na Kalifornskej univerzite v Los Angeles. (UCLA). Autor sa chcel poďakovať Dr. Michaelovi Irwinovi za jeho vedenie a premyslené postrehy počas procesu koncepčného rámca tejto práce.