Terapeutický potenciál suplementácie karnozínom/anserínom proti kognitívnemu poklesu: Systematický prehľad s metaanalýzou

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

Abstrakt:Karnozín je prirodzene sa vyskytujúci endogénny dipeptid, ktorý bol navrhnutý ako prostriedok proti starnutiu pred viac ako 20 rokmi. Karnozín možno nájsť v nízkych milimolárnych koncentráciách na úrovni mozgu a rôzne predklinické štúdie preukázali jeho antioxidačnú, protizápalovú a antiagregačnú aktivitu s neuroprotektívnymi účinkami na zvieracích modeloch Alzheimerovej choroby (AD). Selektívny deficit karnozínu bol tiež spojený s kognitívnym poklesom pri AD. Boli uskutočnené rôzne klinické štúdie na vyhodnotenie vplyvu suplementácie karnozínom proti kognitívnemu poklesu u starších pacientov a jedincov s AD. Vykonali sme systematický prehľad s metaanalýzou v súlade s usmerneniami PRISMA spojenými s prístupom PICOS, aby sme preskúmali terapeutický potenciál karnozínu proti kognitívnemu poklesu a depresívnym symptómom u starších jedincov. Našli sme päť štúdií zodpovedajúcich výberovým kritériám. Karnozín/anserín sa podával počas 12 týždňov v dávke 1 g/deň a zlepšil globálnu kognitívnu funkciu, zatiaľ čo na symptómy depresie neboli zistené žiadne účinky. Tieto údaje naznačujú predbežné dôkazy o klinickej účinnosti karnozínu proti kognitívnemu poklesu u starších jedincov a pacientov s miernou kognitívnou poruchou (MCI), hoci sú potrebné rozsiahlejšie a dlhodobé klinické štúdie u pacientov s MCI (s depresiou alebo bez nej), aby sa potvrdila terapeutická potenciál karnozínu.

Kľúčové slová:karnozín; kognitívna funkcia; depresívne symptómy; kognitívny pokles súvisiaci s vekom; Alzheimerova choroba; neurozápal; oxidačný stres

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

1. Úvod

Karnozín je prirodzene sa vyskytujúci endogénny dipeptid objavený Gulewitschom a Amiradzibim počas analýzy mäsového extraktu pred viac ako 100 rokmi [1]. Syntéza tejto molekuly vychádzajúca z jej konštitučných aminokyselín, -alanínu a L-histidínu, prostredníctvom enzýmovo katalyzovanej reakcie vyžadujúcej Mg plus a adenozíntrifosfát (ATP) bola prvýkrát opísaná v 50. rokoch 20. storočia [2,3]. Karnozín bol nájdený v tkanivách a orgánoch stavovcov [4], ako aj v tkanivách niektorých druhov bezstavovcov [5,6].puritans vitamín CPokiaľ ide o cicavce, táto široko rozšírená molekula je prítomná v rôznych orgánoch, ako je slezina a obličky [7], a možno ju nájsť v nízkych milimolárnych (mM) koncentráciách na úrovni mozgu [8], pričom dosahuje vysoké koncentrácie mM. (do 20 mM) v srdcových a kostrových svaloch [9]. V štúdii Fonteha et al. selektívny deficit karnozínu súvisí s kognitívnym poklesom u subjektov s pravdepodobnou Alzheimerovou chorobou (pAD)[10]. V tejto štúdii, kde sa analyzovali zmeny voľných aminokyselín a dipeptidov v telesných tekutinách jedincov s pAD, boli hladiny karnozínu významne nižšie v pAD (328,4 ± 91,31 nmol/dl) ako v plazme zdravých jedincov (654,23 ± 100,61 nmol/dl). dl); tento deficit karnozínu koreloval so zníženou globálnou kognitívnou funkciou meranou Mini-Mental State Examination (MMSE) a kognitívnou subškálou na hodnotenie Alzheimerovej choroby (ADAS-cog).

Pokles hladín karnozínu pri AD je tiež podporovaný vekom podmieneným zvýšením aktivity cirkulujúceho v sére (CNDP1 alebo CN1) v špecifických oblastiach mozgu [11]. V skutočnosti sú koncentrácie karnozínu v ľudských tkanivách a biologických tekutinách regulované aktivitou dvoch dipeptidáz: CNDP1 [12] a cytosolickej (CNDP2 alebo CN2) karnozinázy [13], obe patria do rodiny metaloproteáz M20 [14]. ]. Ako prvýkrát ukázali Perry a kolegovia, pacienti s deficitom karnozinázy, stavom známym aj ako karnozinémia, majú nadbytok karnozínu v moči (karnozinúria) a vyvíja sa u nich progresívna neurologická porucha charakterizovaná závažnými mentálnymi poruchami a intelektovými poruchami. zdravotné postihnutie [15-17].

Boli identifikované rôzne mechanizmy, ktoré môžu vysvetliť predpokladanú ochrannú aktivitu karnozínu proti kognitívnemu poklesu [18]. V skutočnosti môže pôsobiť ako neurotransmiter [19], zosilňovač imunitného systému [20], modulátor metabolizmu oxidu dusnatého [21,22], chelátor ťažkých kovov [23,24], zosilňovač bunkového energetického metabolizmu [25,26], antiglykácia, a činidlo proti starnutiu [27,28]. Ukázalo sa tiež, že karnozín moduluje glutamátergický systém zvýšením regulácie glutamátového transportéra 1 a znížením koncentrácií glutamátu v centrálnom nervovom systéme (CNS) [29].

Cistanche môže proti starnutiu

Je čoraz evidentnejšie, že neurozápal [30-32] a oxidačný stres [33,34] spolu s abnormálnou akumuláciou proteínov na úrovni mozgu [35,36] významne prispievajú k poklesu kognitívnych funkcií spojenému s rôznymi patológiami CNS. Podľa tohto scenára boli nedávno prehodnotené dobre známe antioxidačné, protizápalové a antiagregačné aktivity karnozínu [37l, aby sme lepšie pochopili terapeutický potenciál tohto peptidu pri liečbe kognitívnych porúch. V predklinickej štúdii Herculana et al. bola liečba karnozínom (5 mg/deň počas šiestich týždňov) schopná zachrániť kognitívne deficity a zvrátiť oxidačný stres a mikrogliálnu aktiváciu vyvolanú diétou s vysokým obsahom tukov v hipokampe transgénnej myši. model AD[38]. Záchrana kognitívneho deficitu karnozínom bola preukázaná aj u krýs s cukrovkou vyvolanou streptozotocínom [39], ako aj u subkortikálnej ischemickej vaskulárnej demencie 【40】 a transgénnych 3 × Tg-AD myší, ktoré vykazovali ako amyloid-beta （Aß）- a patológia závislá od tau [41]. Predklinické štúdie na myšiach ukázali, že tento dipeptid je v podstate netoxický[42]; okrem toho je u ľudí dobre tolerovaný[43,44] bez známych liekových interakcií a nebezpečných vedľajších účinkov.

Po prechode od myší k ľuďom sa uskutočnili rôzne klinické štúdie s cieľom preskúmať terapeutické účinky karnozínu pri kognitívnych poruchách. V randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 12-týždňovej štúdii s eskaláciou dávky, do ktorej bolo zaradených 25 pacientov s chorobou z vojny v Perzskom zálive, mal karnozín (1 500 mg/deň) priaznivé kognitívne účinky[45]. V štúdii, ktorú vykonali Masuoka a kol., sa preukázali potenciálne ochranné účinky suplementácie anserínu/karnozínu (3:1) proti kognitívnemu poklesu u subjektov s miernou kognitívnou poruchou (MCI) APOE4, pravdepodobne tým, že zabráni prechodu z MCI. do AD [46]. Zlepšenia kognitívnych funkcií sa pozorovali aj v dvoch rôznych štúdiách, pri použití nutraceutika na báze piluliek (NT-020) obsahujúceho karnozín u starších dospelých [47] alebo prípravku (vzorec F) obsahujúci karnozín podávaný spolu s donepezilom až stredne pravdepodobných subjektov s AD [48].

Karnozín bol navrhnutý ako prostriedok proti starnutiu pred viac ako 20 rokmi [28]. Počas nasledujúcich rokov sa uskutočnilo niekoľko štúdií na ľuďoch, aby sa otestovali jeho možné pozitívne účinky na starších ľudí. Ukázalo sa, že výživový doplnok karnozínu (250-350 mg/denne) v kombinácii s jeho metylovaným analógom anserínom(-alanyl-1-N-metyl-L-histidín)(650-750mg/ denne) po dobu približne 13 týždňov je schopný zlepšiť kognitívne funkcie[49,50] a fyzickú aktivitu [50], zachovať verbálnu epizodickú pamäť a perfúziu mozgu [49,51] a modulovať zmeny sieťovej konektivity spojené s kognitívnymi funkciami [49 ] u starších ľudí.

Napriek početným predklinickým a klinickým štúdiám, ktoré sa uskutočnili, účinky suplementácie karnozínom pri prevencii a/alebo potlačení kognitívneho poklesu u ľudí ešte nie sú úplne pochopené. Nedávne prehľady poskytujú komplexný prehľad o úlohe karnozínu pri neurologických, neurodegeneratívnych a psychiatrických poruchách [52], hoci neboli vykonané žiadne špecifické metaanalýzy na analýzu klinickej účinnosti karnozínu v rôznych dvojito zaslepených randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách.

V tejto štúdii sme sa zamerali na riešenie tejto špecifickej medzery v znalostiach terapeutického potenciálu karnozínu proti kognitívnemu poklesu vykonaním systematického prehľadu s metaanalýzou v súlade s usmerneniami PRISMA spojenými s prístupom PICOS, aby sme preskúmali účinky. tohto peptidu s multimodálnym farmakodynamickým profilom na kognitívne funkcie a depresívne symptómy u starších jedincov.

2. Metódy

Dizajn, analýza a hlásenie tejto štúdie sa riadili preferovanými položkami hlásenia pre systematické prehľady a metaanalýzu (PRISMA) (doplnková tabuľka S1)[53]. Okrem toho boli kritériá oprávnenosti na vyhľadávanie a metaanalýzy špecifikované pomocou prístupu PICOS: Určenie populácie (P), intervencia (I), porovnanie (C), výsledky (O) a dizajn štúdie (S) (tabuľka 1 ).

2.1. Výber štúdia

Systematické vyhľadávanie na PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(prístup 4. marca 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(prístup 4. marca 2021) ) a Web of Science (www.webofknowledge.com (prístup 4. marca 2021)) databázy štúdií publikovaných do apríla 2020 sa uskutočnili pomocou nasledujúcej stratégie vyhľadávania: (karnozín ORl-karnozín OR n-acetyl-karnozín OR n- acetyl-1-karnozín ALEBO histidín ALEBO beta-alanyl-1-histidín ALEBO b-alanyl-1-histidín ALEBO L-histidín ALEBO l-alfa-alanyl-1-histidín ALEBO beta-alanín ALEBO -alanín ALEBO beta alanyl 3 metylhistidín ALEBO 3-kyselina aminopropiónová ALEBO anserín) A (kognitívne ALEBO poznávanie ALEBO mentálna nálada ALEBO pamäť ALEBO učenie ALEBO pozornosť ALEBO depresia ALEBO schizofrénia ALEBO Alzheimerova choroba ALEBO autizmus ALEBO spánok) AND (randomizované klinické skúšanie ALEBO kontrolované klinické skúšanie ALEBO randomizované ALEBO placebo ALEBO klinické skúšanie ALEBO skúšanie ALEBO náhodne ALEBO intervencia ALEBO zaradení). Pátranie sa obmedzilo na štúdie uskutočnené na ľuďoch. Štúdie boli vhodné, ak spĺňali nasledujúce kritériá zaradenia: (i) išlo o intervenčné štúdie s kontrolnou skupinou; (ii) boli vykonané na dospelých; (ii) hodnotili účinok suplementácie karnozínom na kognitívne funkcie a/alebo depresiu; (iv)hodnotiť skôr dlhodobé účinky karnozínu ako akútne účinky. Štúdie, ktoré hodnotili účinok karnozínu na kognitívnu výkonnosť, boli vylúčené. Nakoniec sa pre metaanalýzu ďalej zvažovali štúdie, ktoré poskytli dostatočné štatistické údaje.sistancheReferenčné zoznamy vhodných štúdií boli naskenované na akúkoľvek ďalšiu štúdiu, ktorá nebola predtým identifikovaná. Ak viac ako jedna štúdia uvádzala výsledky na tých istých jednotlivcoch, do metaanalýzy bola zahrnutá iba štúdia zahŕňajúca väčšiu veľkosť vzorky, najdlhšie sledovanie alebo najkomplexnejšie štatistické údaje. Systematické vyhľadávanie a výber štúdie vykonali dvaja nezávislí autori (.G. a GC).

2.2. Extrakcia údajov

Údaje boli extrahované pomocou štandardizovaného extrakčného formulára. Zhromaždili sa tieto informácie: (i) meno prvého autora a rok vydania; (ii) dizajn štúdie a krajina; (i) veľkosť vzorky a trvanie intervencie; (iv) pohlavie a priemerný vek účastníkov; (v) typ intervencie a jeho hlavné charakteristiky;(vi)výsledkové skóre vrátane priemerov a štandardných odchýlok alebo štandardných chýb alebo 95-percentných intervalov spoľahlivosti (Cis) pre každé skóre na začiatku a po ďalšom sledovaní pre každú skupinu (intervencia a kontrola) alebo p-hodnota pre významnosť tejto zmeny (z párového t-testu alebo Wilcoxonovho testu).

2.3. Kvalita štúdie a hodnotenie rizika zaujatosti

Kvalita každej vhodnej štúdie bola hodnotená podľa hodnotenia kvality kontrolovaných intervenčných štúdií NIH (doplnková tabuľka S2). Tento nástroj umožňuje hodnotiteľovi priradiť trojúrovňové skóre kvality („dobré“, „primerané“ alebo „slabé“) na základe posúdenia 14 položiek. Nástroj pre kontrolované intervenčné štúdie hodnotí nasledovné: adekvátna randomizácia, alokácia liečby a zaslepenie, podobnosť skupín na začiatku, miera predčasného ukončenia liečby, dodržiavanie liečby, vyhýbanie sa iným intervenciám, hodnotenie výsledkov, veľkosť vzorky a výpočet sily. , vopred špecifikované výsledky a analýza zámeru liečby. Riziko skreslenia v rámci zahrnutých štúdií bolo hodnotené pomocou nástroja Cochrane risk-of-bias pre randomizované štúdie (RoB-2)[54].

2.4. Štatistická analýza

Všetky štúdie identifikované počas systematického vyhľadávania mali nezávislý skupinový dizajn pred testom a po teste (tj výsledok sa meral pred a po intervencii a rôzne skupiny dostali experimentálnu intervenciu alebo slúžili ako kontrolná skupina)[55]. . Použili sme štandardizovaný priemerný rozdiel (SMD) kvôli potrebe harmonizovať rôzne skóre merajúce rovnaký výsledok rôznymi nástrojmi. Použili sme takzvanú metriku hrubého skóre, aby sme sa zamerali na rozdiely medzi skupinami (tj veľkosť účinku pre SMD v každej intervenčnej skupine bola definovaná ako zmena pred testom a po teste vydelená štandardnou odchýlkou ​​pred testom v dôsledku podobnosti sú konzistentnejšie vo všetkých štúdiách, pretože nie sú ovplyvnené experimentálnymi manipuláciami)[56]. Transformácia veľkostí efektov do hrubých metrík skóre si vyžadovala odhad populačnej korelácie medzi pred a po teste, čo bolo [55]. Modely s pevnými účinkami sa použili na vykonanie všetkých metaanalýz bez ohľadu na heterogenitu v dôsledku malého počtu pokusov. Aby bolo možné porovnať nástroje s rozdielmi v smere škály, stredné hodnoty z jedného súboru štúdií sa vynásobili -1. Nakoniec, aby sa otestovalo, či variácie medzi štúdiami vo veľkosti účinku súviseli s rozdielmi v metodológii štúdií alebo v charakteristikách účastníkov, vykonali sa metaregresné analýzy s prihliadnutím na vek, pohlavie, veľkosť vzorky, dĺžku pokusu a základnú líniu. hodnota skóre. Obojstranná p-hodnota 0,05 bola nastavená ako hladina významnosti pre porovnanie SMD. Dáta sa analyzovali pomocou softvéru R verzie 3.6.1 (Development Core Team, Viedeň, Rakúsko).

3. Výsledky

3.1. Proces identifikácie a výberu štúdia

Systematické vyhľadávanie prinieslo 516 štúdií, z ktorých 403 bolo vylúčených na základe názvu a abstraktného hodnotenia. Tridsaťšesť článkov bolo hodnotených na základe plnotextovej verzie a 31 štúdií nesplnilo vopred stanovené kritériá zaradenia. Štúdie boli vylúčené najmä, pretože (i) uvádzali akútne účinky suplementácie karnozínom, (ii) uvádzali výsledky u detí, (iii) uvádzali iné výsledky, ako je kvalita života kognitívnej výkonnosti, (iv) neskúmali sledované výsledky a (v) boli vykonané na čiastočne rovnakých pacientoch (preto bola zahrnutá iba posledná správa). Nakoniec bolo do systematického prehľadu zaradených päť štúdií [4648,50,57,58],

čo je cistanche

Jedna štúdia sa uskutočnila v USA [48], tri v Ázii [46,57,58] a jedna v Európe [50]. Výsledky skúmané v štúdiách zahŕňali Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], škála hodnotenia Alzheimerovej choroby (ADAS)[46,57lClinical Demence Rating (CDR)[46,50], geriatrická depresia Stupnica (GDS)[46,50], Beckov inventár depresie (BDI)[57], logická pamäť Wechslerovej škály (WMS-LM)[46,49], profil škály nálady (POMS)[58], komponent duševného zdravia Súhrn (MCS)[57] a krátky test duševného stavu (STMS)[50]. Veľkosť vzorky a dĺžka pokusu sa pohybovala od 48 do 72 jedincov a od 6 do 13 týždňov.

Čistota proti starnutiu

3.2. Hodnotenie kvality štúdie

Na základe hodnotenia kvality kontrolovaných intervenčných štúdií NIH dosiahli štyri štúdie „dobré“ skóre kvality, zatiaľ čo jedna bola hodnotená ako „spravodlivá“ kvalita. Hlavným obmedzením bolo, že štúdie nepoužívali analýzu zámeru liečby a v niekoľkých prípadoch veľkosť vzorky nebola dostatočne veľká na to, aby bola schopná odhaliť rozdiel v hlavnom výsledku medzi skupinami s najmenej 80-percentnou silou.

3.3. Riziko zaujatosti

Podľa Cochrane RoB-2 mala väčšina štúdií nízke riziko skreslenia výberu a opotrebovania (obrázok 2, doplnkový obrázok S1).

Jedna štúdia však preukázala vysoké riziko skreslenia výkonu v dôsledku chýbajúceho zaslepenia [58] a jedna štúdia vysoké skreslenie uvádzania, keďže niektoré údaje neboli uvedené v rukopise [48].

3.4. Suplementácia karnozínom a kognitívna a pamäťová funkcia

Štyri samostatné štúdie skúmali, či suplementácia karnozínom ovplyvnila kognitívne funkcie [46,48,50,57]. Štúdia Cornelli[48] zahŕňala 52 pacientov (priemerný vek približne 75 rokov) postihnutých stredne pravdepodobnou Alzheimerovou chorobou, ktorí už boli liečení donepezilom (5 mg/deň počas najmenej dvoch mesiacov); autori uviedli, že MMSE zostal stabilný v skupine liečenej štandardnou terapiou a placebom, zatiaľ čo významné zlepšenie sa zistilo v intervenčnej skupine s donepezilom plus formulou obsahujúcou 100 g karnozínu (okrem iných antioxidantov). V štúdii Szczesniaka a kol. [50] 56 zdravým subjektom (vo veku 65 a viac rokov) dostávali extrakt z kuracieho mäsa obsahujúci 40 percent anserínových a karnozínových zložiek alebo placebo počas 13 týždňov suplementácie; stredné hodnoty skóre krátkeho testu duševného stavu (STMS) ukázali významný nárast v intervenčnej skupine, konkrétne v podskóre konštrukcie/kopírovania, abstrakcie a vybavovania. Štúdia Katakura et al.[57] zahŕňalo 60 zdravých starších dobrovoľníkov, ktorým sa podával 1 g karnozín/anserín alebo placebo počas troch mesiacov; zachovanie verbálnej pamäte, hodnotené pomocou WMS-LM, bolo pozorované v intervenčnej skupine (najmä medzi staršími účastníkmi), zatiaľ čo v iných meraniach kognitívnych funkcií neboli pozorované žiadne významné zmeny. Významná korelácia bola tiež zistená medzi zachovaním verbálnej pamäte a potlačením expresie chemokínového ligandu 24 motívu CC (CCL24; zápalový chemokín) v skupine, ktorá mala 70 rokov. Posledná publikovaná štúdia od Masouka et al. [46] na 54 jedincoch s MCI, randomizovaných do aktívnej skupiny, ktorá dostávala dávku 1 g karnozínu/anserínu denne alebo placebo počas 12 týždňov, preukázalo zlepšenie globálneho hodnotenia klinickej demencie v aktívnej skupine v porovnaní s placebom. , ale žiadne významné výsledky v ostatných psychometrických testoch, vrátane MMSE a ADAS. Autori nezistili zlepšenie verbálnej epizodickej pamäte, ale je zaujímavé, že keď oddelili APOE4 pozitívne (APOE4( plus ) alebo negatívne (APOE4(-)) subjekty, pozorovala sa klinicky relevantná zmena u oboch subjektov APOE4( plus ). v MMSE a v skóre gloCDR.

Zo štyroch štúdií tri poskytli dostatok údajov na to, aby boli vhodné na kvantitatívne porovnanie kognitívnych výsledkov. Metaanalýza zahŕňala dve štúdie testujúce kognitívne funkcie prostredníctvom MMSE [46,50] a jednu prostredníctvom nástroja ADAS [57]. Hoci výsledky z jednotlivých štúdií nepreukázali významné rozdiely medzi intervenčnou a kontrolnou skupinou, výsledky metaanalýzy (prezentovanej na obrázku 3) odhalili, že suplementácia karnozínom viedla k SMD -0,25 (95 percent CI =-0.46,-0.04) v prospech intervencie v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo naznačuje zlepšenie kognitívnych funkcií.

Neuvádzajú sa žiadne zistenia týkajúce sa metaregresnej analýzy úlohy potenciálnych moderátorov vo výsledkoch (doplnková tabuľka S3).

3.6. Suplementácia karnozínom a nálada

Iba jedna vhodná štúdia skúmala účinok suplementácie karnozínom na náladu (merané pomocou dotazníka POMS). Do štúdie bolo zaradených 72 zdravých kancelárskych pracovníkov na plný úväzok a randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá denne dostávala doplnkový nápoj s 200 g karnozínu spolu s počítačovou kognitívnou liečbou (CCBT), alebo do skupiny s placebom. Po šesťtýždňovom období sledovania štúdia preukázala, že skupiny s karnozínom a CCBT vykazovali významné zlepšenie únavy [58].

4. Diskusia

Karnozín je prirodzene sa vyskytujúci dipeptid a voľne predajný potravinový doplnok, u ktorého sa preukázalo, že má multimodálnu a neuroprotektívnu aktivitu, vrátane detoxikácie voľných radikálov [59], down-regulácie prozápalových markerov [60], ako napr. ako aj moduláciu imunitných buniek (napr. makrofágov a mikroglií [25,26,61,62]), vrátane syntézy a uvoľňovania neurotrofínov, ako je transformujúci rastový faktor beta{10}} (TGF{11}} ) [62].

Je zaujímavé, že karnozín je schopný pôsobiť proti rôznym faktorom, ako sú neurozápal, oxidačný stres a deficit neurotrofických faktorov, ktoré sú úzko spojené s kognitívnym poklesom súvisiacim so starnutím a rizikom rozvoja demencie [37] (obrázok 6).

cistanche benefícios

Existujú dôkazy, že stravovacie faktory môžu modulovať oxidačný stres, ktorý zase hrá úlohu pri kognitívnom poklese so starnutím u zdravých dospelých [63]. Prehľad napísal Gore-lick, vrátane pozorovacích epidemiologických štúdií a klinických štúdií, ktoré silne naznačujú, že zápal tiež významne prispieva ku kognitívnej poruche a demencii ]64. Nakoniec sa v pozadí preukázalo, že dysfunkcia imunitného systému a porucha signalizácie neurotrofínov, ako je neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF) a TGF- 1, by mohli podporovať kognitívny pokles [65] a neurogenézu [66l zatiaľ čo aktivácia imunitných buniek (napr. vrodených lymfoidných buniek skupiny 2) zmierňuje kognitívny pokles súvisiaci so starnutím [67].

Na základe silných predklinických dôkazov sa nedávno zvažoval terapeutický potenciál karnozínu na zlepšenie kognitívnych schopností u starších ľudí, ako aj u pacientov trpiacich poruchami súvisiacimi s mozgom [52], ale otázka klinického vplyvu karnozínu na kognitívny pokles stále pretrváva zostáva otvorený.

Vykonali sme súčasný systematický prehľad s metaanalýzou v súlade s usmerneniami PRISMA spojenými s prístupom PICOS, aby sme preskúmali klinickú účinnosť karnozínu na kognitívne funkcie a depresívne symptómy u starších jedincov. Najprv sme skúmali účinky karnozínu na kognitívne funkcie. Pri zvažovaní všetkých dostupných štúdií hodnotiacich vplyv suplementácie karnozínom na kognitívne funkcie sme zistili, že iba tri štúdie poskytli dostatok údajov na kvantitatívne porovnanie poklesu kognitívnych funkcií (obrázok 1).

Štúdie zahrnuté do našej metaanalýzy zahŕňali čiastočne starších pacientov s kognitívnym poklesom súvisiacim s vekom a pacientov s MCI, populáciu s vysokým rizikom rozvoja AD[46,50,57l. Všetky štúdie v rôznom rozsahu uvádzali zlepšenia určitých meraní kognitívneho stavu. Ďalšie dve štúdie [49,51] uskutočnené na vzorke podskupiny Masuoka et al., ktoré neboli zahrnuté do našej metaanalýzy, ukázali podobné výsledky ako v hlavnej štúdii. Je pozoruhodné zdôrazniť, že keď sa analýza obmedzila na psychometrické nástroje na hodnotenie globálnej kognitívnej funkcie (tj konkrétne MMSE a ADAS), jednotlivé štúdie neuviedli významné zmeny, zatiaľ čo celkový účinok bolo možné pozorovať pri zlúčení výsledky. Toto pozorovanie môže mať rôzne vysvetlenia. Po prvé, je možné, že karnozín môže ovplyvniť špecifické kognitívne funkcie, možno pozorovateľné v klinickom kontexte pomocou špecifickejších nástrojov, a nie všeobecného hodnotenia kognitívneho stavu. Nepodarilo sa nám však zistiť klinicky relevantné účinky karnozínu na verbálnu pamäť, ako to hodnotil WMS-LM v 2 rôznych klinických štúdiách (Katakura a kol. [57], Masuoka a kol. [46]). Deficity verbálnej pamäte sú spojené s kognitívnym poklesom súvisiacim s vekom a, čo je najdôležitejšie, s MCI [68]. Ak vezmeme do úvahy zvýšené účinky zistené Masuokou a spol. u pacientov s APOE4(plus) MCI [69], sú potrebné rozsiahlejšie dlhodobé (tj šesť mesiacov) dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované štúdie u amnestických pacientov s MCI. potvrdzujú tento predbežný dôkaz klinickej účinnosti karnozínu. Po druhé, keďže jednotlivé štúdie uvádzali zlepšenie kognitívnych funkcií jednotlivcov v intervenčných skupinách v porovnaní s placebom, ale nepreukázali významné výsledky, môže byť možné, že na dosiahnutie štatistickej významnosti v individuálnych intervenčných štúdiách sú potrebné väčšie veľkosti vzoriek.

Vo väčšine štúdií vybraných v tejto metaanalýze starší pacienti dostávali prípravok obsahujúci 500 mg karnozínu/anserínu alebo 1 g karnozínu/anserínu. Anserín je prírodný derivát karnozínu, ktorý sa zvyčajne používa, pretože nie je štiepený ľudskou karnozinázou, ktorá je hojná v ľudskom sére a je známe, že znižuje biologickú dostupnosť karnozínu [70]. Anserín a karnozín majú ekvivalentné uvádzané fyziologické funkcie [7l, ale vysoké predklinické dôkazy o prokognitívnych účinkoch karnozínu naznačujú, že ďalšie klinické štúdie so samotným karnozínom (1 g/die) vs. placebo sú potrebné na lepšie pochopenie terapeutického potenciálu karnozínu proti kognitívnemu poklesu.

Karnozín by mohol zabrániť a/alebo pôsobiť proti kognitívnemu poklesu pozorovanému u pacientov s MCI a AD prostredníctvom svojej antiagregačnej aktivity [71,72]. Nerozpustné proteínové agregáty sa našli v mozgoch MCI a AD [73] a karnozín môže uplatniť svoje prekognitívne účinky tým, že zabráni prechodu z monomérov A na oligoméry A [37]. Okrem toho nemožno vylúčiť, že karnozín môže uplatniť svoj terapeutický potenciál proti poklesu kognitívnych funkcií tým, že zachráni signalizáciu BDNF a TGF{5}} [62,74], dvoch neurotrofínov, ktorých poškodenie je spojené s kognitívnym poklesom súvisiacim s vekom a MCI [ 65,75,76]. Okrem dobre známych antioxidačných, protizápalových a antiagregačných aktivít sa tiež ukázalo, že karnozín je schopný znížiť hladiny pokročilých konečných produktov glykácie (AGE) a tumor nekrotizujúceho faktora- (TNF-) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) [77]. Je známe, že T2DM je rizikovým faktorom pre MCI a AD [78] a medzi T2DM a AD boli identifikované rôzne neurobiologické súvislosti, ako je inzulínová rezistencia, zápal nízkeho stupňa, zvýšený oxidačný stres a akumulácia AGE [79,80]. . Pri zvažovaní predbežných dôkazov o klinickej účinnosti karnozínu u pacientov s T2DM na inzulínovú rezistenciu, AGE a TNF-, by sa mali vykonať budúce klinické štúdie u pacientov s T2DM s MCI, aby sa lepšie porozumelo terapeutickému potenciálu karnozínu proti poklesu kognitívnych funkcií.

V tomto systematickom prehľade a metaanalýze sme tiež skúmali účinky karnozínu na symptómy depresie, vychádzajúc z veľkého množstva dôkazov, ktoré ukazujú silnú súvislosť medzi depresiou a kognitívnymi deficitmi u starších depresívnych pacientov aj u pacientov s MCI [81]. V tejto štúdii sa nám nepodarilo nájsť žiadny účinok suplementácie karnozínom na symptómy depresie, ako to hodnotili rôzne a overené psychometrické nástroje u starších ľudí, ako je škála geriatrickej depresie (GDS). Tieto výsledky možno vysvetliť zvážením vysokej heterogenity psychometrických nástrojov prijatých vo vybraných štúdiách, ako aj vylúčením pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) z týchto štúdií. Kognitívna dysfunkcia predstavuje odlišný biologický a klinický rozmer v MDD, ktorý silne ovplyvňuje psychosociálne fungovanie u pacientov s MDD [82]. Nedávna štúdia uskutočnená Araminia et al. [83] našli prvý dôkaz klinickej účinnosti L-karnozínu (400 mg dvakrát denne) proti afektívnym symptómom ako prídavnej terapie u pacientov s MD, ale autori neanalyzovali vplyv peptidu na kognitívne symptómy. Na vyhodnotenie klinickej účinnosti karnozínu na kognitívne aj afektívne symptómy pri MDD sú potrebné ďalšie dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované štúdie u starších pacientov s MD alebo pacientov s depresiou s MCI.

5. Závery

Selektívny deficit karnozínu je spojený s kognitívnym poklesom AD, ktorý je tiež podporovaný zvýšením aktivity CN1 v mozgu súvisiacim s vekom. V tomto smere rôzne predklinické štúdie preukázali neuroprotektívne a prokognitívne účinky karnozínu v experimentálnych modeloch AD. To je; preto sa očakáva, že suplementácia karnozínom môže zlepšiť kognitívne funkcie u starších jedincov s kognitívnym poklesom súvisiacim s vekom, ako aj u pacientov s MCI s vysokým rizikom rozvoja AD. Vykonali sme súčasný systematický prehľad s metaanalýzou, aby sme preskúmali terapeutický potenciál karnozínu proti kognitívnemu poklesu a depresívnym symptómom u starších jedincov. Zistili sme, že karnozín/anserín podávaný počas 12 týždňov v dávke 500 mg-l g/deň zlepšil globálnu kognitívnu funkciu a verbálnu pamäť v štyroch vybraných dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách, pričom neboli zistené žiadne účinky na depresívne symptómy. Tieto údaje naznačujú predbežný dôkaz klinickej účinnosti karnozínu proti kognitívnemu poklesu, a to ako u starších jedincov, tak u pacientov s MCI, hoci sú potrebné rozsiahlejšie a dlhodobé klinické štúdie u pacientov s MCI (s depresiou alebo bez nej), aby sa potvrdil terapeutický potenciál karnozínu.

Tento článok je prevzatý z Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines