Vývoj terapie pre spinálnu svalovú atrofiu: Perspektívy pre svalové dystrofie a neurodegeneratívne poruchy, časť 4.

Antisense oligonukleotidové stratégieNusinersen/Spinraza™: prístup ASO

ASO sú krátke vlákna syntetických nukleových kyselín, ktoré viažu cieľovú RNA komplementárnym párovaním báz, aby modulovali stabilitu, štruktúru a funkciu RNA [247]. Nusinersen je 18-mer ASO modifikovaný 2'-O-2-metoxyetylom fosforotioát, aby bola chránená pred rýchlou degradáciou.

S neustálym zlepšovaním životnej úrovne ľudí si čoraz viac ľudí začína všímať svoje zdravotné problémy. Jedným z dôležitých aspektov je pamäť. Mnoho ľudí zisťuje, že ich pamäť postupne upadá a veľmi dôležitou vecou je, ako si pamäť zlepšiť.

V posledných rokoch štúdie ukázali, že existuje úzky vzťah medzi krátkymi reťazcami nukleových kyselín a pamäťou. Krátky reťazec nukleovej kyseliny je biologicky aktívna molekula, ktorá reguluje nervový systém a imunitný systém. A pamäť je jednou z najdôležitejších funkcií nášho mozgu.

Krátke reťazce nukleových kyselín môžu zvýšiť vitalitu nervového systému tým, že podporujú opravu a reguláciu nervového systému, robia mozog agilnejším a zlepšujú pamäť. Okrem toho môžu krátke reťazce nukleových kyselín tiež znižovať krvné lipidy a krvný tlak a podporovať kardiovaskulárne zdravie, čím zlepšujú metabolickú kapacitu tela a robia telo zdravším.

Aj keď je pokles mozgových funkcií prirodzeným javom, môžeme si pamäť určitými spôsobmi zachovať, napríklad konzumáciou väčšieho množstva potravín s krátkym reťazcom bohatých na nukleové kyseliny, ako sú morské riasy, kel, tofu atď. fyzické cvičenie a udržiavanie dobrých životných návykov môže tiež pomôcť zlepšiť našu pamäť.

V modernej spoločnosti je pamäť pre každého veľmi dôležitá. Mali by sme venovať pozornosť vzťahu medzi krátkymi reťazcami nukleových kyselín a pamäťou a používať rôzne metódy na zlepšenie našej pamäte a na zvýšenie energie a vitality nášho života. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, rýchlosť učenia a myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Bol navrhnutý tak, aby blokoval väzbu hnRNPA1 na motív intrónového zostrihového tlmiča N1-(ISS-N1) inintrón 7 génu SMN2. Blokovanie väzby hnRNP A1 na túto doménu zase narúša miesto inhibítora zostrihu, a tak podporuje inklúziu exónu 7 do pre-mRNA, ktorá je odvodená od génu SMN2 [128].

Vzhľadom na svoju veľkosť nemôžu ASO prejsť cez hematoencefalickú bariéru (BBB) ​​a musia sa aplikovať intratekálnym podaním, aby mohli byť vychytávané motoneurónmi z cerebrospinálnej tekutiny (CSF).

Nusinersen bol prvým liekom, ktorý bol schválený na liečbu SMA FDA v decembri 2016 a EMA v júni 2017. V súčasnosti je na https://clinicaltrials.gov hlásených 31 klinických štúdií. Tu uvádzame výber štúdií zameraných na zistenia o dávke s už zverejnenými údajmi. Prvá klinická štúdia fázy 1 s Nusinersenom (CS1, NCT01494701 a CS10, NCT01780246) sa uskutočnila s 28 pacientmi (vo veku 2 až 14 rokov) so SMA typu 2 a typu 3.

Táto štúdia poskytla dôkaz, že intratekálne podanie jednej dávky Nusinersenu (1 mg, 3 mg, 6 mg alebo 9 mg) je bezpečné a dobre tolerované. Nusinersen viac ako zdvojnásobil hladiny SMNproteínu v CSF v liečebných skupinách 6 mg a 9 mg.

Toto bolo sprevádzané signifikantným zvýšením motorickej funkcie, ktorú ilustruje Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) skóre v skupine s 9 mg [44]. Následná fáza 2, otvorená štúdia (CS3A; NCT01839656) s pacientmi SMA typu 1 s 2–3 kópiami SMN2 (vo veku 3 týždne až 6 mesiacov) sa uskutočnila s viacerými dávkami Nusinersenu. Štyria pacienti dostávali stúpajúce dávky 6 až 12 mg a 16 pacientov 12 mg intratekálnu injekciu.

Pacienti v skupine s 12 mg vykazovali prírastkové úspechy vo vývojových motorických míľnikoch na skóre Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) (od východiskovej hodnoty po poslednú návštevu p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Významne sa zvýšila aj pravdepodobnosť trvalého prežívania bez ventilácie.

Vyšetrenie posmrtného tkaniva odhalilo rovnomernú distribúciu Nusinersenu v mieche vrátane motoneurónov a mozgu, ktorá sa zhodovala so zvýšenou inklúziou exónu 7 v SMN2 a zvýšením proteínu SMN [88]. Následné štúdie s liečbou Nusinersenom u 28 pacientov s SMA typu 2 a typu 3 (vek 2-5 rokov) počas približne 3 rokov preukázali dlhodobý prínos (CS2; NCT01703988 a CS12; NCT02052791).

Pacienti začali so stúpajúcimi dávkami (3, 6, 9, 12 mg počas 253 dní), po ktorých nasledovalo obdobie liečby 12 mg každých 6 mesiacov počas viac ako dvoch rokov (CS12) [54]. Potom nasledovala štúdia SHINE (NCT02594124) prostredníctvom pokračujúcich aplikácií 12 mg Nusinersenu na posúdenie dlhodobých klinických účinkov Nusinersenu.

Liečba počas prvých troch rokov viedla k zlepšeniu motorických funkcií a stabilizácii aktivity ochorenia, ktoré sa výrazne líšili od prirodzenej histórie ochorenia. Účastníci s neskorším nástupom SMA v CS2/CS12/SHINE vykazovali zvýšenie vzdialenosti chôdze, ktoré nebolo pozorované v prirodzenej anamnéze [210], so stabilizáciou únavy a zlepšením ambulantnej funkcie počas liečby Nusinersenom (~5,5 roka) [209].

Výsledky fázy 1/2 podporili návrh dvoch veľkých, multicentrických, randomizovaných, falošne kontrolovaných štúdií fázy 3 s Nusinersenom: ENDEAR (NCT02193074) u pacientov so SMA typu 1 a CHERISH (NCT02292537) u pacientov so SMA typu 2. Štúdia ENDEAR (NCT021943NCT00 ) zahŕňalo 122 pacientov so SMA typu 1 vo veku 7 mesiacov alebo mladších. Boli randomizovaní tak, aby dostávali viacnásobné intratekálne dávky Nusinersenu alebo simulovaný postup v pomere 2 ku 1 [89]. V štúdii CHERISH (NCT02292537) bolo 126 detí náhodne priradených v pomere 2:1, aby dostali viacnásobné dávky 12 mg Nusinersenu. alebo falošný postup.

Medián veku na začiatku štúdie bol 4 roky (2–9 rokov) v skupine Nusinersen a 3 roky (2–7 rokov) v kontrolnej skupine [196]. V oboch štúdiách liečené deti vykazovali významné zlepšenie motorických funkcií v porovnaní s kontrolnými skupinami. V štúdii ENDEAR bolo celkové prežitie vyššie v skupine liečenej Nusinersenom ako v kontrolnej skupine.

Urobilo sa veľmi pozoruhodné pozorovanie, pretože dojčatá s kratším trvaním ochorenia na začiatku štúdie mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú mať prospech z Nusinersenu ako deti s dlhším trvaním ochorenia. Rozhodujúce načasovanie začatia liečby Nusinersenom vo forme maximálneho terapeutického prínosu sa v súčasnosti skúma v štúdii fázy 2 u presymptomatických pacientov (NURTURE, NCT02386553).

25 zahrnutých pacientov je stále nažive a nevyžadujú trvalú ventiláciu. Všetci pacienti môžu sedieť bez podpory a dosiahnuť chôdzu s pomocou alebo bez pomoci a stále bez podpory ventilácie [59]. V decembri 2016 bol Nusinersen/Spinraza™ dostupný v odporúčanej dávke 12 mg na liečbu pre všetkých pacientov. V súčasnosti je bezpečnosť a účinnosť vyšších dávok stredobodom pozornosti štúdie DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE sa delí na časti A, B a C.

Časť A je otvorená štúdia zameraná na bezpečnosť a znášanlivosť Nusinersenu (3 x 28 mg úvodné dávky a 2 x 28 mg udržiavacie dávky). Časť B by mala preukázať, že vyššie dávky zlepšujú výsledky účastníkov merané CHOP INTEND a motorickými schopnosťami.

Táto časť je navrhnutá ako randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s dojčatami a pacientmi s SMA s neskorším nástupom. Pacienti dostanú 4 x 12 mg nasycovacie dávky, po ktorých budú nasledovať 2 x 12 mg udržiavacie dávky alebo 2 x 50 mg nasycovacie dávky a 2 x 28 mg udržiavacie dávky.

Účastníci, ktorí dostávajú 12 mg Nusinersenu schválené FDA, budú slúžiť ako kontroly. Otvorená časť C bude hodnotiť bezpečnosť a znášanlivosť prechodných pacientov, ktorí už boli liečení Nusinersenom aspoň jeden rok.

Dostanú jednu úvodnú 20 mg dávku, po ktorej nasledujú dve 28 mg udržiavacie dávky po štyroch a ôsmich mesiacoch od začiatku liečby. Po skúšaní DEVOTE bude potom nasledovať otvorená predĺžená štúdia ONWARD(NCT04729907) ako dlhodobé rozšírenie.

Programy rozšíreného prístupu (EAP) pre Nusinersen boli spustené v niekoľkých krajinách na overenie terapeutických prínosov so zlepšením motorických funkcií [10, 83,100, 199, 232]. Dve štúdie o pacientoch so SMA s nástupom dospelosti (priemerný vek 16–65 a 18–72) nedávno uviedli Hagenacker et al. a Maggi et al. [111, 184]. Primárnym výsledkom v oboch štúdiách bolo zvýšenie skóre HFMSE.

Maggi a spol. okrem toho uviedli, že skóre RULM (Revised Upper Limb Module) sa významne zlepšilo u sediacich [184]. Obe štúdie poskytujú dôkaz o bezpečnosti a účinnosti lieku Nusinersen u pacientov so SMA typu 2 a typu 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com