Vývoj terapie pre spinálnu svalovú atrofiu: Perspektívy pre svalové dystrofie a neurodegeneratívne poruchy, časť 9.

SOD1

Gén kódujúci Cu/Zn superoxiddismutázu (SOD1) bol prvou identifikovanou mutáciou, ktorá spôsobuje fALS [62,254].

Superoxiddismutáza (SOD) je dôležitý antioxidačný enzým, ktorý hrá úlohu pri udržiavaní redoxnej rovnováhy v bunkách. Výskum ukazuje, že medzi SOD a pamäťou existuje úzky vzťah.

Po prvé, SOD môže eliminovať voľné radikály v tele, znížiť oxidačné poškodenie bunkových membrán a chrániť štruktúru a funkciu neurónov. To pomáha zlepšiť výkon pamäte, najmä u starších dospelých. Jedna štúdia zistila, že hladiny SOD u starších ľudí úzko súvisia s ich kognitívnymi schopnosťami, pričom vyššie úrovne vyjadrenia SOD sú spojené s lepšími kognitívnymi schopnosťami.

Po druhé, SOD môže tiež podporiť tvorbu neurónov a zlepšiť plasticitu mozgu. To je veľmi dôležité pre zachovanie a zlepšenie pamäte. Štúdia ukazuje, že SOD môže stimulovať proliferáciu nervových kmeňových buniek v oblasti hipokampu v mozgu a zlepšiť výkon pamäte.

Okrem toho môže SOD tiež znížiť zápalové reakcie a inhibovať smrť neurónov. To má tiež pozitívny vplyv na prevenciu kognitívneho zhoršenia a chorôb.

Stručne povedané, existuje úzky vzťah medzi SOD a pamäťou. V každodennom živote môžeme chrániť mozgové bunky a zlepšiť pamäťovú výkonnosť zvýšením príjmu SOD, ako je konzumácia väčšieho množstva potravín bohatých na SOD, ako sú čučoriedky, brokolica atď. cvičenie a pravidelná práca a odpočinok je tiež prospešný pre podporu tvorby a udržiavania SOD. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z mnohých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Väčšina mutácií SOD1 (18,9 %) zodpovedá fALS, zatiaľ čo 1,2 % sa zhoduje s prípadmi sALS (334), pričom oba vykazujú dominantný vzor dedičnosti (6–8). Väčšina mutácií SOD1 spôsobujúcich ALS neodhalila žiadnu koreláciu medzi enzymatickou aktivitou SOD1 a závažnosťou ochorenia ALS [48, 221, 269].

Strata funkcie Sod1 u myší s knockoutovaným génom Sod1 nespôsobuje perzé defekty v predlžovaní motorických axónov [142] alebo motoneurondegenerácii [244]. Okrem toho prítomnosť alebo neprítomnosť endogénneho myšieho Sod1 neovplyvňuje prežitie myší exprimujúcich ľudský transgén SOD1G85R [36].

Toto argumentuje pre toxickú GOF, hoci SOD1-LOF nemusí byť úplne vylúčené. V nedávno dokončenej klinickej štúdii fázy 1/2/3 kontrolovanej placebom bol SOD1 zacielený ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 od 8. decembra 2015 do 24. marca 2021) na umlčanie mutanta, ako aj alely divokého typu [201, 2 ].Išlo o 3-časť (A, B, C) štúdie na preskúmanie účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti BIIB067.

Podávanie BIIB067 viedlo k približne 36 % supresii SOD1 v CSF, čo sa javilo ako bezpečné pre pacientov so SOD1-ALS[201]. Zostalo otvorené, či je to dostatočné na dlhodobé potlačenie toxických účinkov mutantného SOD1, aj keď sa podávanie zdalo bezpečné.

Boli hlásené len niektoré vedľajšie účinky súvisiace s lumbálnou punkciou[201]. Prvé dve časti (fáza 1/2) neboli primárne určené na hodnotenie motorickej funkcie. Zistili však, že táto liečba pravdepodobne spomaľuje progresiu ochorenia a vedie k lepším výkonom v testoch vitálnej kapacity a ručných dynamometrických testoch [201]. Tieto účinky sa sledovali vo fáze 3, ktorá sa začala v máji 2019, aby sa vyhodnotila klinická účinnosť.

Zahrnuté boli všetky typy mutácií SOD1 a úrovne závažnosti symptomatických pacientov s ALS. Na preskúmanie terapeutických účinkov BIIB067 u pacientov s presymptomatickou ALS sa 17. mája 2021 opäť začala placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (ktorá je momentálne v náborovom stave) (NCT04856982). Primárnym cieľom je zhodnotiť účinnosť BII067 u presymptomatických pacientov s ALS-SOD1 so zvýšenými hladinami neurofilamentov.

Sekundárne ciele zahŕňajú hodnotenie bezpečnosti, farmakodynamiky a biomarkerov odpovede na liečbu. Predpokladaný dátum ukončenia štúdie je druhá polovica roku 2027.

C9ORF72

Aspoň v Európe a USA je najčastejšou genetickou príčinou ALS aj frontotemporálnej demencie (FTD) expanzia hexanukleotidovej repetície GGGGCC (G4C2) v géne otvoreného čítacieho rámca 72 (C9ORF72) lokalizovanom na chromozóme 9.

Mutácia predstavuje približne 34 % fALS a takmer 25 % familiárnych prípadov FTD (C9ALS/FTD) v európskych populáciách [302, 334]. U zdravých jedincov sa nachádza až 25 opakovaní G4C2, zatiaľ čo pacienti s C9ALS/FTD majú stovky až tisíce opakovaní [60, 245, 253].

Expanzia sa nachádza v intróne 1, ktorý tiež obsahuje promótorovú oblasť druhého transkriptu pre C9ORF72 [161, 204, 205]. Znížené hladiny expresie zodpovedajúcej sekundy sa teda u takýchto pacientov transkriptovali na znížené hladiny proteínu C9ORF72.

Táto oblasť intrónovej expanzie je však tiež translatovaná prostredníctvom nekanonickej formy biosyntézy proteínov (translácia opakovane spojená bez AUG [RAN]) [15, 212, 335]. Na základe pozorovaní RNA-foci alebo aberantných RNA, ako aj produkcia toxických homopolymérnych dipeptidových repetitívnych proteínov (DPR) prostredníctvom translácie RAN [94, 163, 205, 212, 286, 290, 315], zdá sa, že prebieha mechanizmus GOF.

Je známe, že antisense RNA-foci sekvestrujú proteíny viažuce RNA (RBP), čo vedie k LOF neurónov zodpovedajúcich RBPsínu [163, 168, 189]. Deplécia C9orf72 v izolovaných myších motoneurónoch vedie k zmenám v raste axónov a presynaptickej diferenciácii (278).

Tento fenotyp je tiež pozorovaný v motoneurónoch odvodených z pluripotentných kmeňových buniek (iPSC) pacientov s C9ORF72 ALS a podobá sa niektorým zmenám, ktoré sú pozorované v modeloch bunkových kultúr SMA. Na základe týchto zistení bol pre pacientov s C9ORF72 navrhnutý kombinovaný terapeutický prístup s umlčaním RNA obsahujúcich opakovanie G4C{4}} a súčasným zvýšením expresie C9ORF72 génovou terapiou [101].

ASOBIIB078, ktorý sa zameriava na sense reťazec transkriptov C9ORF72 obsahujúci opakovanie hexanukleotidu G4C2, bol testovaný na bezpečnosť a znášanlivosť v klinickom skúšaní fázy 1 s dospelými pacientmi s C9ORF72 ALS (NCT03626012).

Štúdia je stále aktívna s odhadovaným dátumom ukončenia koncom roku 2021. Po štúdii už začala nasledovať predĺžená štúdia fázy 1 (NCT04288856) na posúdenie dlhodobej bezpečnosti, znášanlivosti, farmakokinetiky a účinkov na progresiu ochorenia pri aplikácii BIIB078 u predtým liečených pacientov s C9ORF72 . Štúdia sa stále zapisuje s odhadovaným ukončením v polovici roka 2023.

FUS

Mutácie vo FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) sú genetickou príčinou zriedkavých foriem offALS a FTD [35, 162, 303, 304]. Mutácie FUS sú prítomné u 4 % pacientov s fALS a menej ako 1 % pacientov s ALS [61, 334] s autozomálne dominantným dedičným vzorom.

Ubikvitárne exprimovaný DNA-/RNA-viažuci proteín FUS sa za fyziologických podmienok lokalizuje prevažne do jadra [333]. FUS sa podieľa na oprave DNA [313], ale pôsobí aj ako proteín viažuci RNA v niekoľkých aspektoch metabolizmu RNA vrátane regulácie transkripcie [188, 288], alternatívneho zostrihu [121, 135, 164, 252], transportu mRNA [96], mRNA stabilita [145, 297, 327] a biogenéza mikroRNA [105, 213].

Toxické GOF a LOF v dôsledku agregácie FUS a cytoplazmatickej chybnej lokalizácie zohrávajú úlohu v patogenéze FUS-ALS/FTD [150]. Terapeutický prístup založený na ASO bol zahájený pre ALS spôsobenú nešpecifickou mutáciou FUS (P525L), ktorá je spojená s agresívnou formou ALS s juvenilným nástupom. Strom takýchto pacientov s FUS-ALS dostal Jacifusen, personalizovaný ASO [13].

Pacient s FUS-ALS, u ktorého sa už vyvinuli respiračné problémy, dostal túto personalizovanú liečbu ASO a o rok neskôr zomrel [14]. Predbežné výsledky z tohto prípadu naznačujú, že nepriaznivé účinky sa môžu objaviť aj odstránením divokého typu FUtranscript. FUS interaguje ako proteín viažuci RNA s transkriptmi z približne 5500 génov [164].

Potlačenie FUS prostredníctvom prístupu ASO by teda mohlo interferovať s obratom RNA s dlhými intrónmi, z ktorých mnohé kódujú najmä synaptické proteíny [164]. Zníženie regulácie takýchto transkriptov a zodpovedajúcich proteínov primárnych neurónov inhlodavcov spôsobuje morfologické zmeny, ako sú zväčšené rastové kužele [225], kratšie neurity [134, 225], abnormálne dendritické tŕne [95, 327] a zmenená neurotransmisia [297].
In vivo knockdown FUS v myšacích hipokampálnych neurónoch spôsobuje zvýšenú akumuláciu fosfo-tau, ako aj zníženú neurogenézu, a teda fenotyp podobný FTD [134, 297]. Tieto údaje v konečnom dôsledku vyžadujú zvýšené úsilie pri skúmaní terapeutík, ktoré sa špecificky zameriavajú na expresiu FUS.

Jacifusen je naplánovaný na podanie ôsmim ďalším pacientom s mutáciami FUS (Figueiredo, M. (2020) – Experimentálna terapia fondov spolupráce pre zriedkavý FUS-ALS, prístupná 28.3.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -spolupráca-fondy-experimentálna terapia-pre-pacientov-so-zriedkavcami/). Plánujú sa ďalšie skúšky s ION3763-CS1, ktorý sa zameriava aj na túto mutáciu FUS.

Nábor pre túto skúšku sa začne v júni 2021 a zatiaľ nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Príslušné génové terapie pre SOD1-, C9ORF72- a FUSALS sú znázornené na obr. 4.

Genetické modifikátory v ALS

Ataxín-2 je proteín kódovaný génom ATXN2. Expanzia polyglutamínového traktu v ľudskom géne ATXN2 vedie k spinocerebelárnej ataxii typu 2 (SCA2) [131,238,262]. SCA2 je charakterizovaná degeneráciou neurónov v mozočku a dolných olivách, ktorá spôsobuje ataxiu, parkinsonizmus a demenciu. Pred viac ako desiatimi rokmi sa zistilo, že táto expanzia opakovania CAG je spojená s vyšším rizikom ALS [76].

Od roku 2017 je známe, že znížené hladiny ataxínu-2 prostredníctvom ASO prístupov predlžujú životnosť a zmenšujú funkčné a behaviorálne defekty v modeli TDP-43-ALS myší[21].

V septembri 2020 sa začal nábor na štúdiu pacientov s ALS s alebo bez expanzie CAG v géne ATXN2 s cieľom posúdiť bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetiku ataxínu-2 ASO s názvom BIIB105. Odhadovaný dátum ukončenia štúdie je február 2023. štúdia je uvedená nahttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com