Trojdávkové očkovanie vyvoláva neutralizačné protilátky proti omikronu
Mar 22, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Omicron, SARS-CoV-2 B.1.1.529 variant znepokojenia (VOC), bol prvýkrát zistený v južnej Afrike v novembri 2021 a jeho podlínia BA.1 je teraz dominantná v Spojenom kráľovstve. Omicron BA.1 obsahuje 32 kódujúcich zmien vo svojom spike proteíne (príloha p 2) a nie je jasné, do akej miery je jeho šírenie poháňané vnútorným zvýšením prenosnosti alebo únikom z predchádzajúcej imunity vyvolanej infekciou a vakcínou.
Vo Veľkej Británii BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) a AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19, Oxford–AstraZeneca)COVID-19vakcíny boli podané ako súčasť primárneho dvojdávkového cyklu. Následná tretia dávka vakcíny BNT162b2 alebo mRNA1273 (Moderna) sa podáva od septembra 2021. Na určenie schopnosti protilátok indukovaných vakcínou neutralizovať omikrón a na porovnanie s našimi predchádzajúcimi meraniami neutralizácie VOC pomocou BNT162b2 a AZD1222,1 ,2 sme vykonali tretiu analýzu kohorty štúdie Legacy (NCT04750356). Štúdiu Legacy založili v januári 2021 nemocnice University College London Hospitals a Inštitút Francisa Cricka v Londýne vo Veľkej Británii s cieľom sledovať sérologické reakcie na očkovanie počas národnejCOVID-19vakcinačný program u dobrovoľníkov zdravého personálu prijatých prospektívne alebo po pozitívnomCOVID-19test po očkovaní. Podrobnosti o metódach a klinickej kohorte sú dostupné v prílohe. Štúdia Legacy bola schválená výborom London Camden a Kings Cross Health Research Authority Research and Ethics Committee (IRAS číslo 286469) a sponzoruje ju University College London Hospitals.
Použitím vysoko výkonného živého neutralizačného testu SARS-CoV-2 sme určili titre neutralizačných protilátok (NAb) proti omikrónu v 620 vzorkách séra od 364 jedinečných účastníkov (príloha p 3) a porovnali sme ich s NAbT proti alfa a delta VOC, pre ktoré existujú významné údaje o účinnosti vakcín korelované s NAbT.
U účastníkov odobratých 2–6 týždňov po dvojdávkovej vakcinácii BNT162b2 mala väčšina (166 [83 percent ] zo 199) kvantifikovateľný NAbT proti omikrónu (stredná 50-percentná inhibičná koncentrácia [IC50] 122 [IQR 46–173]), ktorá bola sedemkrát nižšia [95 percent CI 6,3–7,4] ako NAbT proti alfa (medián IC50 600 [IQR 384–1141]) a trojnásobne [95 percent CI 2,8–3,3] nižšie ako NAbT voči delta (medián IC50 301 [IQR 171–572]; príloha p 2). Keď sa však odobrali vzorky 12 až 16 týždňov po dvojdávkovej vakcinácii s BNT162b2, len približne polovica účastníkov (69 [51 percent] zo 136) mala kvantifikovateľný NAbT proti omikrónu, zatiaľ čo takmer všetci mali stále kvantifikovateľný NAbT proti alfa (131 [96 percent] zo 136) a delta (132 [97 percent] zo 136). Pokles omikrónového NAbT počas 10 týždňov po druhej dávke bol významný (χ2 p<>
Rovnaká analýza účastníkov po dvojdávkovej vakcinácii s AZD1222 ukázala, že menej ako polovica mala kvantifikovateľný NAbT proti omikrónu 2–6 týždňov po druhej dávke (25 [37 percent] zo 68), pričom ďalej klesala (päť [19 percent] z 26) 12 – 16 týždňov po druhej dávke, zatiaľ čo väčšina účastníkov mala kvantifikovateľný NAbT proti alfa (59 [87 percent] zo 68) a delta (52 [76 percent] zo 68) 2 – 6 týždňov po druhej dávke AZD1222 (príloha p 2). Najmä NAbT po očkovaní AZD1222 sa výrazne líšili podľa toho, či účastníci hlásili, že sa vyskytliCOVID-19symptómy (χ2 s<0·0001): those="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" and="" had="" not="" experienced="">COVID-19Symptómy pred druhou dávkou vakcíny nemali väčšinou žiadnu detegovateľnú odpoveď NAb proti omikrónu (29 [73 percent] zo 40; príloha s. 2, 4). Na rozdiel od toho iba menšina tých, ktorí dostali dve dávky BNT162b2 a nezažiliCOVID-19symptómy nemali žiadnu detegovateľnú odpoveď NAb na omikrón (24 [16 percent] zo 147), hoci medián NAbT proti omikrónu v tejto skupine bol výrazne nižší ako u príjemcov BNT162b2, ktorí nezažiliCOVID-19symptómy pred očkovaním (medián IC50 92 [IQR 42–158] oproti 165 [122–387]; p<0·0001), which="" is="" consistent="" with="" previous="" results="" of="" nabts="" against="">
cistanche pharma špeciálpre imunitu
Po dvoch dávkach vakcíny zaznamenalo 26 účastníkov následnú prelomovú infekciu SARS-CoV-2 medzi aprílom a novembrom 2021; 24 (92 percent) z nich boli pravdepodobne infekcie delta (príloha) a boli predložené na študijnú návštevu 1 až 7 týždňov po pozitívnom teste na COVID-19 (príloha p 2). Všetci účastníci, bez ohľadu na typ vakcíny, boli schopní následne neutralizovať omikrón (medián IC50 573 [IQR 310–655]).
V septembri 2021 Spojené kráľovstvo iniciovalo cielenú kampaň na preočkovanie tretej dávky pre členov Spoločného výboru pre prioritné skupiny 1 – 9 očkovania a imunizácie, ktorí dostali druhú dávku pred viac ako 6 mesiacmi. Medzi tieto skupiny patrili zdravotnícki pracovníci, jednotlivci starší ako 50 rokov a klinicky zraniteľní ľudia. Účastníci boli pozvaní na študijnú návštevu v čase ich tretej dávky (n=80; medián dní od druhej dávky 192 [IQR 188–202]) a po tretej dávke (n=85; medián dní od tretej dávky 20 [IQR 18–22]; stredný vek 53 rokov [IQR 45–59]). Všetci účastníci dostali BNT162b2 pre všetky tri dávky (príloha p 2). Pred podaním tretej dávky malo 34 (42 percent) z 80 účastníkov detegovateľné NAbT proti omikrónu, zatiaľ čo takmer všetci účastníci (82 [96 percent] z 85) neutralizovali omikrón po tretej dávke, s mediánom IC50 332 [IQR 193– 596]. Po tretej dávke BNT162b2 boli NAbT proti omikrónu približne 3 týždne po očkovaní len štyrikrát nižšie (95 percent CI 3,3–4,5) ako proti alfa a iba dvojnásobne nižšie (95 percent CI 1· 7–2·0) ako proti delte.
Nakoniec sme zvážili, či dve liečby syntetickými monoklonálnymi protilátkami dostupné v Spojenom kráľovstve boli schopné neutralizovať omikrón. Xevudy (sotrovimab; Vir/GSK) dokázal neutralizovať omikrón (geometrický priemer IC50 385 ng/ml [95-percentná CI 354–419]), zatiaľ čo kombinovaný kasirivimab a imdevimab (Ronapreve; Regeneron) nie, dokonca ani pri koncentrácie do 300 000 ng/ml (príloha p 2). Zatiaľ čo sotrovimab bol šesť až osemkrát menej účinný pri neutralizácii omikrónu ako delta alebo alfa, priemerná sérová koncentrácia sotrovimabu bola 29 dní po infúzii 500 mg (24,5 µg/ml)4 64-krát vyššia ako tu nameraná in vitro IC50 .
cistanche na predajoimunita
V súhrne naše výsledky ukazujú, že dve dávky vakcíny, najmä AZD1222, nestačia na vyvolanie silnej odpovede NAb proti omikrónu. Účastníci, ktorí zažili infekciu COVID{1}} pred alebo po dvojdávkovom očkovaní, vygenerovali vyššie NAbT ako tí, ktorí nezažili infekciu COVID-19, ako aj tí, ktorí dostali tretiu dávku BNT162b2, ktorí produkovali konzistentne vysoké NAbT proti omikrónu (a alfa a delta).
Tieto zistenia majú dva dôležité dôsledky. Po prvé, naznačujú, že dostupné vakcíny kódujúce rodový spike proteín prvýkrát detegovaný vo Wu-chane v Číne stále indukujú odpoveď NAb proti omikrónu, ktorá je ekvivalentná tej, ktorá je vyvolaná infekciou inými nedávnymi VOC. Toto je podporené úvahami o antigénnej vzdialenosti medzi predkami a hrotmi VOC.5,6 Po druhé, zatiaľ čo sa zdá, že každý variant hrotu indukuje najvyššiu NAbT v sebe s definovanou hierarchiou krížovej reaktivity,7,8 pozorujeme, že rozdiel v krížové rozpoznávanie heterológnych hrotov je po posilňovacej vakcinácii podstatne znížené, v súlade s nedávnymi správami.5 Bude dôležité rozobrať vlastnosti, ktoré riadia túto širokú odpoveď v rôznych kohortách (typ vakcíny, predchádzajúca infekcia, vek, komorbidity) ako budúce zvažujú sa stratégie posilňovacej vakcinácie.
Zistili sme tiež, že monoklonálna protilátka sotrovimab (ale nie kombinovaná kasirivimab a imdevimab) neutralizovala omikrón in vitro, aj keď so zníženou kapacitou v porovnaní s alfa a delta. Toto zistenie je v súlade s ďalšími predbežnými správami9 a podporuje plány na uprednostnenie používania sotrovimabu u klinicky zraniteľných dospelých po schválení Agentúrou pre reguláciu liekov a zdravotníckych produktov v decembri 2021. Hoci si sotrovimab pravdepodobne zachováva aktivitu proti omikrónu, naše výsledky naznačujú, že bolo by rozumné vyhodnotiť akékoľvek zmeny v jeho účinnosti vo viacerých nastaveniach a dávkovacích režimoch na podporu rozhodnutia študovať sotrovimab v štúdiách RECOVERY a PANORAMIC v roku 2022. Medzičasom však naše výsledky tiež naznačujú, že vzhľadom na nedostatok akýchkoľvek inej dostupnej liečbe monoklonálnymi protilátkami pre pacientov s omikrónovými infekciami, bolo by rozumné urýchlene zvážiť rozšírenie používania sotrovimabu nad rámec tých, ktorí nevyžadujú doplnkový kyslík – tj pre tých, ktorí sú vážnejšie chorí a predtým by im bol podaný kombinovaný kasirivimab a imdevimab ktorí v súčasnosti nemusia byť schválení na podávanie sotrovimabu.
Celkovo naše výsledky naznačujú, že NAbT proti omikrónu po tretej dávke vakcíny BNT162b2 sú v podobnom poradí ako NAbT proti delta po druhej dávke BNT162b2. Zatiaľ čo zmeny vo vnútorných vírusových charakteristikách, ako je tkanivový tropizmus alebo prenosnosť, môžu zmeniť presnú úroveň NAb, ktorá koreluje s ochranou pred ochorením, NAbT merané v laboratóriu zostávajú najsilnejším korelátom ochrany proti symptomatickým a závažným ochoreniam vo viacerých variantoch.3,10
Skutočne, NAbT, ktoré pozorujeme, sú vo všeobecnosti v súlade s predbežnými epidemiologickými údajmi o účinnosti vakcíny proti symptomatickým ochoreniam.11
Je potrebné zdôrazniť, že porovnania medzi tu uvedenými kohortami sú skreslené vekom: účastníci, ktorí boli odobratí do vzorky po dvoch dávkach AZD1222, sú výrazne mladší ako účastníci, ktorí boli vzorkovaní po dvoch dávkach BNT162b2 (stredný vek 35 rokov oproti 45 rokom; p<0.0001; appendix="" p="" 3),="" whereas="" the="" converse="" is="" true="" for="" participants="" who="" were="" sampled="" after="" three="" doses="" of="" bnt162b2="" (median="" age="" 55="" years).="" comparison="" of="" this="" latter="" group="" to="" an="" older="" subset="" of="" the="" two-dose="" bnt162b2="" cohort="" (n="88;" age="" ≥45="" years;="" appendix="" p="" 5),="" however,="" shows="" similar="" results="" (appendix="" p="" 5).="" should="" the="" correlation="" between="" younger="" age="" and="" higher="" nabts="" we="" previously="" observed="" after="" two-dose="" vaccination1="" continue="" to="" hold="" true,="" our="" results="" would="" imply="" that="" absolute="" nabts="" after="" three-dose="" bnt162b2="" vaccination="" measured="" here="" is="" an="" underestimate="" of="" those="" in="" younger="" cohorts.="" ultimately,="" our="" observational="" study="" is="" constrained="" by="" the="" roll-out="" of="" the="" national="" covid-19="" vaccination="" program:="" further="" assessment="" of="" nabts="" in="" younger="" individuals,="" waning="" of="" nabts="" over="" time,="" and="" the="" effect="" of="" third-dose="" vaccination="" in="" participants="" who="" previously="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" (which="" has="" formed="" the="" backbone="" of="" the="" global="" vaccination="" program)="" will="" be="">
echinakozidpreimunita
Na záver, výsledky z našej kohorty zdravých dospelých v produktívnom veku podporujú trojdávkovú očkovaciu stratégiu proti COVID-19 pre všeobecnú populáciu a pozorovaná široká neutralizačná reakcia naznačuje naliehavé globálne opatrenia na poskytnutie trojdávkového očkovania môže zvýšiť imunitu populácie proti súčasným VOC (vrátane omikrónu) a pomôcť zabrániť vzniku nových variantov. Štúdie z rôznych populácií vrátane starších a klinicky extrémne zraniteľných ľudí, ako sú ľudia na hemodialýze12 alebo podstupujúci liečbu rakoviny13, sú naďalej rozhodujúce pre pochopenie imunity v skupinách, ktoré sú najviac ohrozené a vyžadujú si väčší podiel zdrojov zdravotnej starostlivosti, ak ochorejú. Celkovo zostáva kritické monitorovať NAbT v priebehu času v rôznych kohortách. V hre je veľa aspektov bunkovej imunity, ale aj predbežné správy o znížení úmrtnosti u dospelých s negatívnymi protilátkami infikovaných alfa VOC a liečených kombinovaným casirivimabom a imdevimabom),14 a nedávne správy o znížení súbežnej NAb a zvýšení rizika hospitalizácie alebo úmrtia15 vo viacerých populáciách naznačujú, že priebežné hodnotenie NAb proti variantom SARS-CoV{11}} bude aj naďalej súčasťou účinnej stratégie proti COVID{12}}, keďže pandémia sa naďalej vyvíja.
Mary Wu, Emma C Wall, Edward J Carr, Ruth Harvey, Hermaleigh Townsley, Harriet V Mears, Lorin Adams, Svend Kjaer, Gavin Kelly, Scott Warchal, Chelsea Sawyer, Caitlin Kavanagh, Christophe J Queval, Yenting Ngai, Emine Hatipoglu, Karen Ambrose, Steve Hindmarsh, Rupert Beale, Steve Gamblin, Michael Howell, George Kassiotis, Vincenzo Libri, Bryan Williams, Sonia Gandhi, Charles Swanton, *David LV Bauer
The Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK (MW, ECW, EJC, HT, HVM, SK, GKe, SW, CSa, CK, CJQ, KA, SH, RB, SGam, MH, GKa, SGan, CSw, DLVB); National Institute for Health Research (NIHR) University College London Hospitals (UCLH) Biomedicínske výskumné centrum a NIHR UCLH Clinical Research Facility, Londýn, Spojené kráľovstvo (ECW, HT, VL, BW); Worldwide Influenza Centre, The Francis Crick Institute, Londýn, Spojené kráľovstvo (RH, LA); University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo (YN, EH, RB, VL, BW, SGan, CSw); Oddelenie infekčných chorôb, St Mary's Hospital, Imperial College London, Londýn, Spojené kráľovstvo (GKa)
Odkaz
1 Wall EC, Wu M, Harvey R, a kol. Neutralizujúca protilátková aktivita proti SARS-CoV-2 VOC B.1.617.2 a B.1.351 očkovaním BNT162b2. Lancet 2021; 397: 2331–33.
2 Wall EC, Wu M, Harvey R, a kol. AZD1222- indukovala aktivitu neutralizačných protilátok proti SARS-CoV-2 Delta VOC. Lancet 2021; 398: 207-08.
3 Cromer D, Stein M, Reynaldi A, a kol. Titre neutralizačných protilátok ako prediktory ochrany proti variantom SARS-CoV-2 a vplyv posilnenia: metaanalýza. Lancet Microbe 2021; 3: E52–61.
4 Regulačná agentúra pre lieky a zdravotnú starostlivosť. Súhrn charakteristických vlastností lieku Xevudy. 2. decembra 2021.
5 Dejnirattisai W, Shaw RH, Supasa P, a kol. Znížená neutralizácia SARS-CoV-2 omikrónového variantu B.1.1.529 postimunizačným sérom. Lancet 2021; 399: 234-36.
6 Cele S, Jackson L, Khoury DS, a kol. Omicron značne, ale neúplne uniká neutralizácii Pfizer BNT162b2. Príroda 2021; zverejnené online 23.12.
7 Faulkner N, Ng KW, Wu MY, a kol. Znížená skrížená reaktivita protilátok po infekcii B.1.1.7 ako u rodičovských kmeňov SARS-CoV-2. Elife 2021; 10: e69317.
8 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM a kol. Predchádzajúca infekcia SARS-CoV-2 zachraňuje reakcie B a T buniek na varianty po prvej dávke vakcíny. Veda 2021; 372: 1418–23.
9 Planas D, Saunders N, Maes P, a kol. Značný únik SARS-CoV-2 omikrónu k neutralizácii protilátok. Príroda 2021; zverejnené online 23.12.
10 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, a kol. Hladiny neutralizačných protilátok vysoko predpovedajú imunitnú ochranu pred symptomatickou infekciou SARS-CoV-2. Nature Med 2021; 27: 1205-11.
11 Agentúra pre zdravotnú bezpečnosť Spojeného kráľovstva. Technický brífing variantu UKHSA 33. decembra 21, 2021.
12 Carr EJ, Wu M, Harvey R, a kol. Neutralizujúce protilátky po očkovaní proti COVID-19 u hemodialyzovaných pacientov v Spojenom kráľovstve. Lancet 2021; 398: 1038-41.
13 Fendler A, Shepherd STC, Au L, et al. Imunitné odpovede po treťom očkovaní proti COVID{1}} sú u pacientov s hematologickými malignitami v porovnaní s pacientmi so solídnou rakovinou znížené. Cancer Cell 2021; zverejnené online 29.12.
14 RECOVERY Collaborative Group. Casirivimab a imdevimab u pacientov prijatých do nemocnice s COVID-19 (RECOVERY): randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, platformová štúdia. medRxiv 2021; zverejnené online 16. júna.
15 Katikireddi SV, Cerqueira-Silva T, a kol. Ochrana dvojdávkovej vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 proti hospitalizácii a úmrtiam na COVID-19 v priebehu času: retrospektívna, populačná kohortová štúdia v Škótsku a Brazílii. Lancet 2021; 399: 25-35.
