Trajektórie séroprevalencie a neutralizačnej aktivity protilátok proti SARS-CoV-2 v južnom Švajčiarsku medzi júlom 2020 a júlom 2021: Prebiehajúca, perspektívna kohortová štúdia založená na populácii

Abstrakt:

Ciele: Pandémia COVID{0}} pokračuje a dôkazy o imunite vyvolanej infekciou a vakcínou sú kľúčové. Hodnotili sme imunitu COVID-19 a odpoveď neutralizačných protilátok na varianty vírusu vo všetkých vekových skupinách vo švajčiarskej populácii. Návrh štúdie: Uskutočnili sme kohortovú štúdiu na reprezentatívnych obyvateľoch žijúcich v komunite vo veku päť rokov alebo starších v južnom Švajčiarsku (celková populácia 353 343) a vzorky krvi sme odobrali v júli 2020 (len u dospelých, N=646), v novembri – december 2020 (N=1457) a jún – júl 2021 (N=885). Metódy: Použili sme predtým overený test Luminex na meranie protilátok zacielených na proteíny spike (S) a nukleokapsidy (N) vírusu a vysokovýkonný neutralizačný test bez buniek optimalizovaný pre viaceré varianty proteínov spike. Vypočítali sme séroprevalenciu s Bayesovským logistickým regresným modelom zohľadňujúcim sociodemografickú štruktúru populácie a výkonnosť testu a porovnávali sme neutralizačnú aktivitu medzi očkovanými a rekonvalescentnými účastníkmi naprieč variantmi vírusu.

Výsledky: Celková séroprevalencia bola 7,8 percenta (95 percent CI: 5,4–10,4) do júla 2020 a 20,2 percenta (16,4–24,4) do decembra 2020. Do júla 2021 sa celková séroprevalencia podstatne zvýšila na 72,5 percenta (69,1 – 76,4), s najvyššími odhadmi 95,6 percenta (92,8 – 97,8) medzi staršími dospelými, ktorí si očkovaním vytvorili až o 10,3 viac protilátok ako po infekcii v porovnaní s 3,7-krát vyšším počtom u dospelých. Neutralizačná aktivita bola signifikantne vyššia pre protilátky vyvolané vakcínou ako pre protilátky vyvolané infekciou pre všetky varianty vírusu (všetky hodnoty p < 0,037). Závery: Očkovanie prispelo najmä k zníženiu počtu imunonaivných jedincov, najmä vo vyšších vekových skupinách. Naše zistenia o väčšej neutralizačnej aktivite protilátok vyvolaných vakcínou ako protilátok vyvolaných infekciou sú veľmi informatívne pre budúce očkovacie kampane.

Pozitívne sérum naznačuje, že telo obsahuje určitú špecifickú protilátku, ktorá je vo všeobecnosti stresovou reakciou na určitý patogén (ako sú baktérie, vírusy atď.). Séropozitivita môže naznačovať, že telo bolo vystavené patogénu alebo bolo proti nemu očkované. Imunita je schopnosť tela odolávať invázii, infekcii a reprodukcii patogénov. Imunitný systém dokáže eliminovať patogény v tele a môže tiež identifikovať a eliminovať abnormálne bunky (napríklad rakovinové bunky). Preto existuje určitý vzťah medzi séropozitivitou a imunitou. Sérová pozitivita znamená iba to, že ste boli vystavení patogénom alebo očkovaniu, a nemôže predstavovať silu imunity. schopnosť invázie. Udržiavanie dobrej imunity môže pomôcť telu lepšie odolávať patogénom a predchádzať vzniku chorôb. Z tohto hľadiska si musíme zlepšiť imunitu. Cistanche môže zvýšiť imunitu. Cistanche je bohatá na rôzne antioxidačné látky, ako je vitamín C, vitamín C, karotenoidy atď. Tieto zložky dokážu zachytávať voľné radikály a znižovať oxidačný stres. Zlepšiť odolnosť imunitného systému.

Kliknite na doplnok cistanche deserticola

Kľúčové slová:

COVID-19; protilátky; očkovanie; kohortová štúdia; séroprevalencia; získaná imunita.

1. Úvod

Po prvých prípadoch COVID-19 zistených v decembri 2019 v Číne sa koronavírus 2 ťažkého akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2) začal rýchlo šíriť po celom svete. Dňa 11. marca 2020 Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) vyhlásila prepuknutie COVID{7}} za pandémiu [1] a k dnešnému dňu je na celom svete potvrdených viac ako 755 385 709 prípadov a 6 833 388 úmrtí (10. februára 2023, [ 2]). Na jar 2020 WHO vyzvala na regionálne a národné sérologické prieskumy namiesto sledovania potvrdených prípadov s cieľom odhadnúť rozsah infekcie COVID{19}} vo všeobecnej populácii [3].

Na celom svete sa uskutočnilo niekoľko sérologických prieskumov s cieľom posúdiť podiel populácie s protilátkami proti SARS-CoV-2. Výrazné rozdiely v dizajne, vedení a kvalite v rámci štúdií obmedzujú porovnateľnosť a môžu prispievať k heterogenite výsledkov a brániť ich konsolidácii [4–12]. Okrem toho, publikované sérologické prieskumy majú rôzne konštrukčné obmedzenia a metodologické nedostatky. Údaje sa napríklad len zriedka zbierali pozdĺžne počas prepuknutia pandémie, a to pred aj po spustení očkovacej kampane [13–18]. Okrem toho sa niekoľko štúdií zameralo na špecifické subpopulácie (napr. zdravotníckych pracovníkov [19,20], deti [21,22] alebo darcov krvi [23]).

Veľký súbor dôkazov naznačuje, že očkovanie podstatne prispelo k zvýšeniu séropozitivity a vysokej neutralizačnej aktivite protilátok proti SARS-CoV-2 vo všeobecnej populácii [24–26]. Pred rozšírením Omicronu v roku 2022 sa však neutralizačná kapacita protilátok a rozdiel medzi imunitou vyvolanou infekciou a vakcínou v sérových prieskumoch zohľadňovali len zriedka [27,28]. Napokon, najmä v prvých mesiacoch pandémie, imunotesty používané na detekciu protilátok proti SARS-CoV{11}} neboli navrhnuté ani validované pre populačné štúdie a ich presnosť a validita boli suboptimálne [29–31]. .

Použili sme údaje z „Corona Immunitas Ticino“, prebiehajúcej populačnej štúdie uskutočnenej na reprezentatívnych vzorkách švajčiarskej populácie vo veku päť rokov a viac. Tu sa zameriavame na južné Švajčiarsko (Ticino), región hraničiaci so severným Talianskom, európske epicentrum pandémie v roku 2020 [32,33]. Uskutočnili sme longitudinálne sérologické prieskumy s východiskovou hodnotou v júli 2020 a následnými kontrolami v novembri až decembri 2020 a šesť mesiacov po začiatku očkovacej kampane v regióne v júni až júli 2021 [34]. Zamerali sme sa na popísanie časových a regionálnych variácií v séroprevalencii protilátok proti SARS-CoV{11}} podľa pohlavia a naprieč vekovými skupinami pomocou predtým overeného testu Luminex, ktorý bol zámerne vyvinutý pre populačné sérologické prieskumy [35]. Ďalej sme študovali imunitu vyvolanú infekciou a vakcínou a porovnávali sme podiel neutralizačných protilátok pre rôzne varianty SARS-CoV-2 u očkovaných a neočkovaných séropozitívnych jedincov ako proxy pre kvalitu získanej imunity.

2. Materiály a metódy

2.1. Dizajn štúdie a účastníci

"Corona Immunitas Ticino" je populačná kohortová štúdia reprezentatívnej vzorky obyvateľov Ticina (južné Švajčiarsko) žijúcich v komunite vo veku päť rokov a starších. Štúdia je súčasťou národného výskumného programu Corona Immunitas určeného na meranie šírenia infekcií COVID-19 a vplyvu pandémie na všeobecnú populáciu [36]. V období medzi júlom a novembrom 2020 sme odoslali 13 931 pozývacích listov na pohlavie a vekovo rozvrstvenú náhodnú vzorku z registra domácností obyvateľov Ticina z celkového počtu obyvateľov regiónu 353 343 (k 31. decembru 2019).

2.2. Merania a zber údajov

Údaje sme zbierali pomocou funkcie prieskumu v programe Research Electronic Data Capture (REDCap), bezpečnej webovej platforme navrhnutej na podporu zberu, zberu a integrácie údajov [37,38]. Od júla 2020 (veková skupina 20 – 64 rokov) a septembra 2020 (vekové skupiny 5 – 13 rokov, 14 – 19 rokov a 65 a viac rokov) sa účastníci zaregistrovali online alebo telefonicky podľa preferencie a nahlásili svoje základné sociodemografické, ekonomické, zdravotné informácie a informácie o životnom štýle. Každý mesiac sme sa pýtali na príznaky COVID{12}} a stav očkovania. Dotazníky vypĺňali rodičia so svojimi deťmi vo veku 5 – 13 rokov. Okrem toho sme vyškolili deväť anketárov, aby zbierali údaje od starších dospelých s obmedzeným prístupom na internet alebo nízkou digitálnou gramotnosťou pomocou špeciálneho systému počítačom podporovaného telefonického rozhovoru (CATI).

2.3. Sérologické testovanie

Na meranie séropozitivity na SARS-CoV-2 sme odobrali vzorky periférnej venóznej krvi v troch časových intervaloch naplánovaných po prvej, druhej a tretej epidemickej vlne pandémie vo Švajčiarsku, tj v druhej polovici júla 2020. od polovice novembra do začiatku decembra 2020 a od júna do začiatku júla 2021. Priemerná doba sledovania sa teda pohybovala medzi štyrmi a ôsmimi mesiacmi. Účastníci vo všetkých vekových skupinách si slobodne vybrali jednu zo 17 lokalít v Ticine a dátum a čas stretnutia pomocou online rezervačného systému a poskytli kontextové informácie o svojich symptómoch súvisiacich s COVID-19-a vystavení infekcii pomocou špeciálneho stereošpecifický dotazník. V júli 2020 sme testovali iba nezraniteľných dospelých vo veku 20 – 64 rokov. V novembri až decembri 2020 sme zahrnuli deti, dospievajúcich a starších dospelých a zraniteľným jednotlivcom sme ponúkli voliteľné domáce návštevy na odber krvi. Použili sme predtým overený test Luminex pre celkové imunoglobulíny anti-SARS-CoV-2, ktorý bol zámerne vyvinutý pre populačné sérologické prieskumy [35].

V júni až júli 2021, vzhľadom na prebiehajúcu očkovaciu kampaň od januára 2021, sme merali protilátky zamerané na spike (S) a nukleokapsidové (N) proteíny vírusu. Zatiaľ čo tieto sa vyvinú až po prirodzenej infekcii, protilátky S sa môžu vyvinúť po prirodzenej infekcii, ako aj po očkovaní, čo uľahčuje rozlíšenie medzi imunitou vyvolanou infekciou a/alebo vakcínou (nižšie) [35]. Ďalej sme použili predtým overený vysokovýkonný a bezbunkový neutralizačný test, ktorý umožňuje simultánne hodnotenie viacerých variantov spike proteínov [35,39], vrátane Alpha (Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak, Pango línia označenie B.1.1. 7), Beta (Pango línia B.1.351), Gamma (Pango línia P.1) a Delta (Pango línia B.1.617.2), na meranie neutralizačnej aktivity protilátok (tj riedenie séra IC50 väčšie ako 50) v náhodnej podvzorke účastníkov vo veku 14 rokov a starších, ktorí boli séropozitívni na treťom séroprieskume v júni až júli 2021 (N=250). Nakoniec sme porovnali neutralizačnú aktivitu medzi očkovanými a rekonvalescentnými účastníkmi podľa vekových skupín.

2.4. Štatistická analýza

Predpokladali sme minimálnu séroprevalenciu 7 percent na základe regionálnych údajov o kumulatívnych, laboratórne potvrdených prípadoch COVID{2}} po prvej pandemickej vlne v Ticine [40] a vypočítali sme veľkosti vzoriek, aby sme umožnili primeranú presnosť odhadu séroprevalencia SARSCoV{4}} s 80-percentnou silou, čo zodpovedá neúčasti a opotrebovaniu. Odhady séroprevalencie sme vypočítali s 95-percentným CI pomocou Bayesovho modelu logistickej regresie, ktorý zohľadňuje sociodemografickú štruktúru cieľovej populácie a meracie vlastnosti testu Luminex [41]. Formálne sme porovnali podiely séropozitívnych podľa veku, medzi sérologickými prieskumami a podľa okresu so štandardnými Pearsonovými Chi2 testami.

Očkovacia kampaň sa začala v južnom Švajčiarsku 4. januára 2021. Vypočítali sme podiel účastníkov, ktorí dostali dve dávky vakcíny do začiatku júla 2021 podľa vekovej skupiny, a spojili sme informácie o stave očkovania so sérologickými výsledkami, aby sme určili infekciu - a očkovaním získaná imunita. Skupiny boli definované nasledovne: (1) Séronegatívne=anti-SARS-CoV-2 protilátky neboli zistené. (2) Infekciou vyvolané séropozitívne=protilátky anti-S aj anti-N pozitívne bez ohľadu na stav očkovania, ktorý si sami uviedli, alebo iba pozitívne protilátky anti-S u tých, ktorí uviedli, že neboli očkovaní. Anti-N protilátky ubúdajú rýchlejšie ako anti-S protilátky. Ak účastník mal iba anti-S protilátky, ale uviedol, že nebol očkovaný, predpokladali sme, že jeho protilátky sa vyvinuli po infekcii, bez ohľadu na negativitu anti-nukleokapsidových protilátok. (3) Vakcínou vyvolané séropozitívne=protilátky anti-S pozitívne, protilátky anti-N negatívne a vakcinácia nahlásená sama.

2.5. Etika

Všetci účastníci podpísali papierové verzie informovaného súhlasu pri každom následnom odbere krvi. Etický výbor Ticino (súčasť SwissEthics) schválil štúdiu (BASIC- 2020-01514) dňa 23. júna 2020.

3. Výsledky

Do digitálnej kohorty sme zaradili 3028 účastníkov (629 detí 5–13 rokov, 451 dospievajúcich 14–19 rokov, 1049 dospelých 20–64 rokov a 882 starších dospelých 65+). Pre tri sérologické prieskumy sme odobrali vzorky účastníkov vo veku päť alebo viac rokov z 3028 prebiehajúcej kohorty bez ohľadu na séropozitivitu pri predchádzajúcich sledovaniach. V júli 2020, po prvej vlne pandémie, sme úspešne vykonali 646 sérologických testov (74 percentná miera odpovede) u dospelých vo veku 20–64 rokov. Od polovice novembra do začiatku decembra 2020, po druhej vlne pandémie, sme vykonali 1457 sérologických testov (70 percentná miera odozvy). V júni až júli 2021, po tretej vlne pandémie, sme dokončili 885 sérologických testov (45 percentná miera odozvy) pre tretí sérologický prieskum (obrázok 1).

Zo 646 dospelých (20–64 rokov), ktorí sa zúčastnili prvého sérologického prieskumu, bolo 57,4 percenta žien. V druhom séroprieskume bolo 54,3 percenta žien a testovali sme 349 detí vo veku 5–13 rokov, 284 dospievajúcich vo veku 14–19 rokov, 210 dospelých vo veku 20–64 rokov a 614 dospelých 65+. V treťom séroprieskume bolo 51,5 percenta žien a testovali sme 166 detí, 101 dospievajúcich, 300 dospelých a 318 starších dospelých (tabuľka 1 a obrázok 1). V porovnaní s vekovou štruktúrou cieľovej populácie južného Švajčiarska boli v skúmanej vzorke deti, dospievajúci a starší dospelí mierne nadmerne zastúpení a dospelí boli nedostatočne zastúpení. Naša študijná vzorka môže byť považovaná za pomerne reprezentatívnu pre celú populáciu [42].

Celkovo bolo dosiahnuté vzdelanie vysoké vo všetkých vekových skupinách, 66,2 percenta dospelých bolo zamestnaných a 94,6 percenta starších dospelých bolo na dôchodku. Počet ľudí na domácnosť bol jeden alebo dvaja v takmer polovici vzorky (48,1 percenta).

Séroprevalencia v júli 2{25}}20 bola 7,8 percenta (95 percent CI: 5,4–10,4), odhadovaná u 646 dospelých vo veku 20–64 rokov. Do decembra 2020 sa séroprevalencia strojnásobila na 26,3 percenta (95 percent CI: 20,4–32,9) u dospelých a bola 14,8 percenta (95 percent CI: 11,1–19,0) u detí, 17,7 percenta (95 percent CI: 13,3–22,9). ) u dospievajúcich a 7,2 percenta (95 percent CI: 4,6–9,9) u starších dospelých. Podiel študijnej vzorky, ktorá vytvorila protilátky proti vírusu, sa do júla 2021 prudko zvýšil vo všetkých vekových skupinách, čo odráža spustenie (4. januára 2021) a pokrok v očkovacej kampani COVID{43}}: u detí sa viac ako zdvojnásobil (35,1 percenta, 95 percent CI: 28,2 – 42,4), pre ktorých vakcína ešte nebola dostupná, a medzi dospievajúcimi (46,5 percenta, 95 percent CI: 36,5 – 56,6), pre ktorých sa kampaň práve začala. Medzi dospelými sa viac ako strojnásobil (71,4 percenta, 95 percent CI: 66,1 – 76,7) a prudko vzrástol na 95,6 percent (95 percent CI: 92,8 – 97,8) medzi staršími dospelými, ktorí mali úplný prístup k vakcíne (tabuľka 1 ).

Pri druhom a treťom séroprieskume sa séroprevalencia významne líšila podľa veku (Chi2 > 55 so 6 df, všetky p < 0,001) a časové zvýšenia vo všetkých sérologických prieskumoch sú v súlade s kumulatívnym výskytom laboratórnych -potvrdené prípady podľa štatistík FOPH [40] (obrázok 2).

Podiel stále imunonaivných starších dospelých (t. j. tých, u ktorých sa nevytvorili protilátky) bol najvyšší 2. decembra020 a najnižší v júli 2021, pričom bol nepriamo spojený s vekom zostávajúce vekové skupiny pri poslednej kontrole, keď vakcíny ešte neboli schválené pre deti. Všetky pozorované zvýšenia séroprevalencie v priebehu času boli štatisticky významné vo vekových skupinách (Chi2 > 100,1 so 4 df a všetky hodnoty p < 0,001). Odhady sa v rámci regionálnych okresov južného Švajčiarska líšili až o 10 percent, ale séroprevalencia nebola výrazne vyššia v južných okresoch hraničiacich s talianskym regiónom Lombardia (p > 0,05 pre všetky porovnania), ktorý bol silne zasiahnutý počas prvých pandemických vĺn (obrázok 3) [33].

Očkovacia kampaň proti COVID{{0}} v južnom Švajčiarsku sa začala so zraniteľnými skupinami a jednotlivcami staršími ako 85 rokov 4. januára 2021 a každý druhý týždeň rozšírila oprávnenosť o 5-ročné vekové intervaly [34] . V júni až júli 2021, keď sme uskutočnili tretí sérologický prieskum, očkovacia kampaň práve začala u dospievajúcich (12 – 15 rokov) [43], ale ešte nie u detí (mladších ako 12 rokov), pre ktoré bola spustená v januári 2022. [44]. Celkovo 63,6 percent účastníkov našej štúdie uviedlo, že dostali aspoň jednu dávku vakcíny proti COVID{16}} (0 percent detí, 30,7 percent dospievajúcich, 68 percent dospelých a 94,3 percent starších dospelých ). V čase odberu vzoriek krvi malo 528 jedincov (59,7 percent skutočnej študijnej vzorky N=885 uvedenej v tabuľke 1) len protilátky proti hrotom. Sérokonverzia nebola úplná u 52 (19,6 percenta) z 266, ktorí boli stále séronegatívni, ale už dostali jednu dávku vakcíny (pozri skupinu „séronegatívna“ v tabuľke 2 a na obrázku 4). 29 jedincov bolo infikovaných aj očkovaných.

Vek bol nepriamo spojený so séronegativitou a pozitívne spojený so séropozitivitou vyvolanou vakcínou. Do 2.021. júla na každú osobu s infekciou vyvolanými protilátkami proti SARS-CoV-2 pripadali v skúmanej vzorke takmer štyria ľudia s protilátkami vyvolanými očkovaním. Tento pomer sa pohyboval medzi 0 u detí (z ktorých žiadne nebolo očkované), 1,1 u dospievajúcich, 3,7 u dospelých a 10,3 u starších dospelých (tabuľka 2 a obrázok 4).

Podiel účastníkov, ktorých protilátky vykazovali zriedenie séra IC50 vyššie ako 50 (tj nadprahová neutralizačná aktivita), sa líšil podľa variantu SARS-CoV-2 (tabuľka 3 a obrázky 5 a 6).

V prípade celej vzorky očkovaných a neočkovaných jedincov sme zistili, že neutralizačná aktivita proti variantom SARS-CoV-2 bola vyššia pre divoký typ s klasom (93 percent) a postupne nižšia pre alfa (89 percent). Varianty Gamma (85 percent), Delta (78 percent) a Beta (77 percent). Tieto pomery sa tiež líšili podľa veku: Neutralizačné protilátky pre divoký typ s hrotmi boli 98 percent medzi staršími dospelými (65 a viac rokov; N {{10}}), 90 percent medzi dospelými (20–64 rokov; N=105) a 75 percent medzi dospievajúcimi (14 – 19 rokov; N=20). Pre variant Alfa boli neutralizačné protilátky 95 percent, 87 percent a 75 percent v každej vekovej skupine; pre variant Gamma to bolo 92 percent , 80 percent a 65 percent ; pre variant Delta to bolo 90 percent , 70 percent a 50 percent ; a pre variant Beta to bolo 92 percent , 80 percent a 65 percent . Neutralizačná aktivita bola signifikantne vyššia pre protilátky vyvolané vakcínou ako pre protilátky vyvolané infekciou u dospievajúcich aj dospelých a pre všetky varianty (všetky hodnoty p pre rozdiel v pomeroch medzi skupinami < 0,037). Všetci starší dospelí v tejto podskupine boli očkovaní, čo bránilo porovnávaniu medzi skupinami (obrázok 6).

4. Diskusia

) a postupne nižšie pre varianty Alpha (89 percent), Gamma (85 percent), Delta (78 percent) a Beta (77 percent). Tieto pomery sa tiež líšili podľa veku: Neutralizačné protilátky pre divoký typ s hrotmi boli 98 percent medzi staršími dospelými (65 a viac rokov; N=125) a 90 percent medzi dospelými (20 – obrázok 6. Neutralizačná aktivita proti SARS- Varianty CoV{11}} podľa stavu očkovania naprieč vekovými skupinami v podvzorke séropozitívnych účastníkov tretieho sérologického prieskumu v júni až júli 2021 (N=250: 65 a viac rokov N=125; 20– 64 rokov N=105; 14–19 rokov N=20). Os y označuje percento účastníkov s neutralizačnou aktivitou nad IC50 podľa vlastného stavu očkovania v séroprieskume v júni až júli 2021 4. Diskusia Od jari 2020 do leta 2021 sme navrhli a zrealizovali prospektívnu populačnú kohortovú štúdiu s cieľom preskúmať šírenie infekcií COVID{31}} prostredníctvom prvých troch pandemických vĺn v južnom Švajčiarsku (Ticino). Vyhodnotili sme príspevok očkovania k zníženiu počtu imunonaivných jedincov a merali sme neutralizačnú aktivitu cirkulujúcich protilátok proti piatim bežným variantom SARS-CoV-2.

Podľa našich zistení bol podiel populácie s protilátkami proti SARS-CoV-2 po prvej vlne v júli 2020 nižší ako 10 percent; do decembra 2020 sa zdvojnásobil a do júla 2021 prudko vzrástol s veľkými rozdielmi podľa veku. Na každú osobu s infekciou vyvolanými protilátkami proti SARS-CoV-2 pripadali do júla 2021 takmer štyria dospelí vo veku 20 – 64 rokov a desať starších dospelých s protilátkami vyvolanými očkovaním. Neutralizačná aktivita cirkulujúcich protilátok bola nižšia pre novšie varianty vírusu, vrátane Delta, a bola výrazne vyššia u očkovaných ako u neočkovaných jedincov.

Odhadovaná séroprevalencia v južnom Švajčiarsku v prvom, druhom a treťom séroprieskume je v súlade s údajmi zaznamenanými v Ženeve (západné Švajčiarsko) po prvej [41], druhej [45] a tretej vlne pandémie [46] a v kantóne Zürichu (severné Švajčiarsko) u detí [47], ale v lete 2021 je výrazne vyšší (72,5 percenta vs. 22,3 percenta) ako výsledky kohortovej štúdie vykonanej miestnymi zdravotníckymi úradmi v Ticine [48] v dôsledku rozdielov v sérologický test. Zatiaľ čo náš test bol validovaný a optimalizovaný pre populačné vzorky a uľahčil detekciu protilátok vytvorených po očkovaní a/alebo po infekcii, miestne zdravotnícke úrady použili rýchly test, ktorý detegoval iba anti-nukleokapsidové protilátky, ktoré v priebehu niekoľkých mesiacov ubúdajú [ 49–51] a nevyvinú sa po očkovaní.

Zistili sme progresívne dočasné zvýšenie, ale pomerne stabilné regionálne rozdiely v séroprevalencii v rámci pandemických vĺn. Porovnania nie sú jednoduché s inými medzinárodnými štúdiami, ktoré zaznamenali výrazné regionálne rozdiely v séroprevalencii po prvej a druhej vlne pandémie [17,18,45,52,53]. Tieto variácie možno pripísať, aspoň čiastočne, rozdielom v dizajne štúdie a vlastnostiach merania, ale aj dobe zberu údajov. Napríklad štúdia REACT-2 v Spojenom kráľovstve bola založená na testoch na protilátky pichnutím prstom, ktoré sú lacnejšie, praktickejšie a menej invazívne, ale sú tiež menej presné a náchylnejšie na skreslenie a chyby merania ako laboratórne protilátky. testy [54]. Domáce testovanie môže tiež zaviesť skreslenie vlastného výberu a prispieť k nadhodnoteniu skutočnej prevalencie. Okrem toho bolo piate kolo štúdie REACT{10}} dokončené dva mesiace po spustení očkovacej kampane v Spojenom kráľovstve.

Naše tretie kolo sme absolvovali viac ako šesť mesiacov po začatí kampane postupného očkovania vo Švajčiarsku a použili sme kvalitnú sérologickú testovaciu metódu získanej imunitnej odpovede. Zistili sme nárast séroprevalencie v priebehu času, ktorý je v súlade s rozsahom dôkazov zo štúdií, ktoré používali opakované prierezové konštrukcie [9,55,56]. Naše zistenia o výrazných rozdieloch v podiele séroprevalencie v dôsledku pokrytia očkovaním sú založené na údajoch zozbieraných pred rozšírením variantu Omicron a následným rýchlym zvýšením hybridnej imunity v populáciách (pričom vakcíny aj protilátky vyvolané infekciou). Môžu existovať relevantné dôsledky pre prevenciu infekcií v podskupinách populácie, pretože je pravdepodobné, že zvýšenie séroprevalencie sa líši v závislosti od veku, a to z dôvodu meniacej sa rizikovej expozície a vekovo meniacej sa náchylnosti na infekciu v dôsledku cirkulujúcich variantov.

Naše zistenia naznačujú, že imunitná odpoveď na vakcíny COVID{0}} u starších dospelých bola primeraná po dvoch dávkach a trvala šesť mesiacov od prvej dávky. Hoci môžu byť potrebné ďalšie posilňovacie dávky [57], naše výsledky poskytujú epidemiologickú podporu pre experimentálne preukázanú účinnosť dostupných vakcín [24,25,58] a pre ich imunogenicitu pre vírus, skúmané varianty [59] (ako je znázornené na obrázku 6 ). Okrem toho naše pozorovania o inverznej asociácii podielu vzoriek, ktoré by mohli účinne neutralizovať spike proteíny so zvyšujúcimi sa vírusovými mutáciami po dvoch dávkach vakcíny a pred cirkuláciou variantu Omicron (B.1.1.529), rozširujú predbežné zistenia získané v mechanizme štúdiách [35] a vo vybraných klinických vzorkách [60,61]. Podobne ako nedávno publikované zistenia [19,21,24,25,62–65], titre neutralizačných protilátok boli vyššie u očkovaných ako u neočkovaných jedincov.

Naše zistenia o neustálom, strmom a vekovo sa meniacom náraste séroprevalencie prostredníctvom pandemických vĺn medzi letom 2020 a letom 2021 sú v súlade s podobným nárastom regionálnych údajov o kumulatívnych, laboratórne potvrdených prípadoch COVID{4}} [40 ]. V porovnaní s údajmi z monitorovania však naše odhady poskytujú presnejší popis skutočného šírenia infekcie v populácii a rôznych podielov imunonaivných jedincov v rôznych vekových skupinách, bez ohľadu na dostupnosť testov, dostupnosť a správanie pri hľadaní pomoci a predstavujú príspevok očkovania k získanej imunite.

V decembri 2020 bola veľká väčšina starších dospelých stále imunonaivná. Priebeh ochorenia je zvyčajne závažnejší [66] a úmrtnosť na infekciu bola v tejto vekovej skupine najvyššia pred očkovaním [67–69]. Hoci vakcíny chránia pred závažnými následkami ochorenia, predbežné dôkazy naznačujú, že ubúdanie protilátok vyvolaných vakcínou je rýchlejšie u starších ako u mladších dospelých [67,70]. Zber údajov v našej štúdii bol dokončený mesiace pred rýchlym rozšírením variantu Omicron. Naše výsledky naznačujú, že očkovanie bolo hlavným prispievateľom k pozorovanému zvýšeniu séroprevalencie. U starších dospelých bola zaočkovanosť aj imunita vyvolaná očkovaním do júla 2021 približne 95 percent. Naše zistenia o kľúčovom prínose imunity vyvolanej očkovaním u starších dospelých majú dôsledky na preočkovanie v tejto vekovej skupine. Lekári môžu svojim pacientom odporučiť, aby sa dali zaočkovať, a môžu zvážiť použitie sérologického testovania, ktoré rozlišuje medzi imunitnou odpoveďou vyvolanou infekciou a očkovaním. Pretože očkovaní jedinci získajú dobrú funkčnú imunitu, ale zostávajú potenciálne infekčné a hybridná imunita môže poskytnúť vyššiu imunitnú ochranu ako samotná imunita vyvolaná vakcínou alebo infekciou [19,21,63–65], sérologické prieskumy zostávajú kľúčom k hodnoteniu dynamiky úbytku protilátok a očkovania. prelomové infekcie v populácii [71].

Naše výsledky o potenciálnom znížení neutralizačných hladín proti novším variantom vírusu (so zjavnou výnimkou Beta) môžu mať dôležité dôsledky pre verejné zdravie. Vakcíny poskytujú veľmi vysokú individuálnu ochranu proti symptómom COVID{0}} [72], hospitalizácii [73] a úmrtiu [74] v mesiacoch po injekcii a môžu výrazne prispieť k zníženiu úmrtnosti spojenej s COVID{{4 }} a tlak na zdravotnícke služby [75–79]. Hoci ochrana pred závažnou reinfekciou sa môže znížiť, keď sa objavia nové varianty, naše zistenia o vyšších neutralizačných hladinách proti všetkým variantom SARS-CoV-2 u pacientov s imunitou vyvolanou vakcínou ako u pacientov s imunitou vyvolanou infekciou sú v súlade s dôkazmi o zníženej úmrtnosti na COVID{12}} spojenú s preočkovaním vakcín [80] a poskytujú podporu pri pokračovaní, prispôsobení a posilnení očkovacích kampaní vo všetkých vekových skupinách a pri plánovaní posilňovacích dávok.

Niektoré obmedzenia stoja za zmienku. Po prvé, miera odpovedí sa časom znižovala. Vonkajšia platnosť našich zistení sa môže zodpovedajúcim spôsobom líšiť. Po druhé, nižšie a vyššie vystavenie riziku mohlo negatívne a pozitívne ovplyvniť účasť, resp. Sociodemografické charakteristiky aktuálnej vzorky štúdie sú však porovnateľné s charakteristikami cieľovej populácie a nelíšia sa od nerespondentov [42]. Po tretie, použili sme sérologický test, ktorý vyžadoval odber periférnej krvi, čo je invazívnejšie a potenciálne riskantnejšie ako testy na protilátky z prsta. To mohlo ovplyvniť účasť, ale pravdepodobne nediferencovane týkajúce sa stavu infekcie. Skreslenie výberu sa zdá byť nepravdepodobné. Okrem toho sme ponúkli možnosti odberu krvi v blízkosti a domáce návštevy zraniteľným jednotlivcom vrátane starších dospelých. Po štvrté, je možné, že výrazné zvýšenie séroprevalencie v populácii zmenilo pozitívnu predikčnú hodnotu sérologického testu [35]. Avšak skutočnosť, že presnosť a validita nášho testu bola preukázaná vo vzorkách z populácie, je hlavnou silnou stránkou našej štúdie [81]. Okrem toho sme zohľadnili citlivosť a špecifickosť testu a použili sme robustný Bayesovský model na úpravu odhadov pre falošne pozitívne aj falošne negatívne výsledky. Naše odhady sú platné a spoľahlivé a možno ich s istotou zovšeobecniť na podobné a susedné populácie. Vyššia účasť starších dospelých, z ktorých veľká väčšina zostala imunonaivná počas druhej vlny pandémie, mohla viesť k podhodnoteniu celkovej séroprevalencie v zime 2020. Po piate, skombinovali sme vlastné informácie o stave očkovania so sérologickými výsledkami, aby sme rozlíšili infekciou vyvolaná séroprevalencia protilátok zo séroprevalencie protilátok vyvolaná vakcínou. Neutralizačná aktivita môže byť v druhej skupine do istej miery posilnená a mohla zvýšiť naše výsledky o pozitívnej asociácii medzi stavom očkovania a neutralizačnou aktivitou a medzi kategóriami môže existovať určité prekrývanie, pretože protilátky anti-N ubúdajú rýchlejšie ako protilátky anti-S [49,51 ,81]. Nakoniec nemôžeme vylúčiť, že do určitej miery môže byť nižšia neutralizácia spôsobená aj dlhým časom od indukcie protilátok po infekcii v porovnaní s očkovaním. Na objasnenie tejto a ďalších pretrvávajúcich neistôt môže byť potrebné dlhšie sledovanie.

5. Závery

Na záver možno povedať, že kvalitné sérologické prieskumy sú naďalej nevyhnutné na určenie skutočného rozsahu infekcií COVID{1}} v populáciách a imunologické testy poskytujú zásadný pohľad na získanú imunitnú odpoveď v komunitnom prostredí, vrátane hybridnej imunity a neutralizačnej kapacity protilátok. objavujú sa varianty a očkovacie kampane pokračujú. Naša štúdia poskytuje presné odhady zmien v podiele imunonaivných jedincov v južnom Švajčiarsku počas pandemických vĺn a zdôrazňuje výrazné rozdiely medzi vekovými skupinami. Naše výsledky majú významné dôsledky pre verejné zdravie na miestnej, národnej a medzinárodnej úrovni, pretože zvýšenie séropozitivity do roku 2021 nebolo spôsobené infekciami, ale predovšetkým očkovaním. Vyžaduje sa ďalšie skúmanie neutralizačnej aktivity protilátok podľa stavu očkovania v populačných vzorkách, najmä ak sa objavia nové varianty vírusu a potom.

Príspevky autora:

Konceptualizácia, EA a RA; metodológia, EA, RA, A.-LC, LC (Laurie Corna), SL a LC (Luca Crivelli); formálna analýza, GP, PB a MK; laboratórne analýzy, CFC; koordinácia štúdia, RA; zber údajov RA, GF, AMA a KB; spravovanie údajov, GF, GP a PB; komunikačné aktivity, AMA, KB, AA a MF (Maddalena Fiordelli); etika, MF (Marta Fadda) a RA; písanie – príprava pôvodného návrhu, EA a RA; písanie – recenzia a úprava, GP, GF, PB, A.-LC, LC (Laurie Corna), SL, MF (Marta Fadda), MF (Maddalena Fiordelli), AMA, KB, AA, CFC, SS, MK, AF , MAP a LC (Luca Crivelli); dozor, EA a LC (Luca Crivelli); administrácia projektov, RA a KB; akvizícia financovania, MAP, EA a LC (Luca Crivelli). Študijná skupina Corona Immunitas Ticino poskytla logistickú a procedurálnu podporu pre zber údajov a realizáciu štúdie. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie:

Tento výskum bol financovaný Švajčiarskou školou verejného zdravia prostredníctvom darov zo súkromných a verejných zdrojov (napr. Švajčiarsky federálny úrad verejného zdravotníctva) a nadáciou Ceresio (v Ticine).

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady:

Etický výbor Ticino (súčasť SwissEthics) schválil štúdiu (BASEC-2020-01514) dňa 23. júna 2020.

Vyhlásenie informovaného súhlasu:

Informovaný súhlas bol získaný od všetkých subjektov zapojených do štúdie.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov:

Identifikované údaje o jednotlivých účastníkoch, ktoré sú základom zistení tejto štúdie, budú k dispozícii výskumníkom, ktorí predložia metodologicky správny návrh na dosiahnutie cieľov návrhu po uverejnení tohto článku. Návrhy by mali byť adresované príslušnému autorovi (Emiliano Albanese, emiliano.albanese@usi.ch).

Poďakovanie:

Uznávame študijnú skupinu „Corona Immunitas Ticino“: Emiliano Albanese, Rebecca Amati, Antonio Amendola, Anna Maria Annoni, Granit Baqaj, Kleona Bezani, Peter Buttaroni, Anne-Linda Camerini, Anna Paola Caminada, Elia Cattani, Alessandro Ceschi, Laurie Corna , Cristina Corti Fragoso, Luca Crivelli, Diana Sofia Da Costa Santos, Giorgio Dal Bo', Gladys Delai Venturelli, Daniela Dordoni, Marta Fadda, Luca Faillace, Ilaria Falvo, Paolo Ferrari, Maddalena Fiordelli, Carolina Foglia, Giovanni Franscella, Sara Gamberoni, Roberta Gandolfi, Rosita Ghidossi, Daniele Giottonini, Paola Guglielmetti, Sandra Jovic, Franco Keller, Sara Levati, Isabella Martinelli, Federico Mele, Rosalba Morese, Anna Papis, Giovanni Piumatti, Greta Rizzi, Serena Sabatini, Federica Sallusto a Tatiana Terrot, Tonolla. Ďakujeme všetkým účastníkom „Corona Immunitas Ticino“ za ich zásadný príspevok a Švajčiarskemu federálnemu štatistickému úradu za poskytnutie náhodného zoznamu účastníkov. Táto štúdia by nebola možná bez spolupráce Ente Ospedaliero Cantonale, Inštitútu mikrobiológie SUPSI, Centro Medico, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Inštitútu pre výskum biomedicíny, Uniti Health Services, Fondazione Sasso Corbaro, Tre Valli Soccorso, BeeCare, GIIPSI, Hannelore Pieroni Sagl, Protezione Civile, Corpo Pompieri Faido, Associazione Ridere per Vivere a Migros Ticino. Sme vďační za neoceniteľnú prácu všetkých spolupracovníkov, výskumníkov a anketárov z Università della Svizzera italiana (USI) a Univerzity aplikovaných vied a umení v južnom Švajčiarsku (SUPSI). Ďakujeme aj Švajčiarskej škole verejného zdravia a nadácii Ceresio za podporu pri financovaní tohto projektu.

Konflikt záujmov:

Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Svetová zdravotnícka organizácia. Úvodné slová generálneho riaditeľa WHO na mediálnom brífingu o COVID-19 – 11. marca 2020. 2020.

2. Svetová zdravotnícka organizácia. Informačný panel WHO Coronavirus (COVID-19). Dostupné na internete: https://covid19.who.int/ (prístup 10. februára 2023).

3. Svetová zdravotnícka organizácia. Protokol séroepidemiologického vyšetrovania na základe veku populácie pre infekciu koronavírusom 2019 (COVID-19), 26. mája 2020. Svetová zdravotnícka organizácia, 2020. Číslo správy: WHO/2019-nCoV/Seroepidemiology/2020.2. Dostupné online: https://apps.who.int/iris/handle/10665/332188 (prístup 27. októbra 2022).

4. Bobrovitz, N.; Arora, RK; Cao, C.; Boucher, E.; Liu, M.; Donnici, C.; Yanes-Lane, M.; Whelan, M.; Perlman-Arrow, S.; Chen, J.; a kol. Globálna séroprevalencia protilátok proti SARS-CoV-2: Systematický prehľad a metaanalýza. PLoS ONE 2021, 16, e0252617. [CrossRef]

5. Erikstrup, C.; Laksafoss, AD; Gladov, J.; Kaspersen, KA; Mikkelsen, S.; Hindhede, L.; Boldsen, JK; Jørgensen, SW; Ethelberg, S.; Holm, DK; a kol. Séroprevalencia a miera úmrtnosti na infekciu variantu SARS-CoV-2 Omicron v Dánsku: Celoštátna štúdia s nulovým dohľadom. Lancet Reg. Zdravie Eur. 2022, 21, 100479. [CrossRef]

6. Hoballah, A.; El Haidari, R.; Šiblany, G.; Abdel Sater, F.; Mansour, S.; Hassan, H.; Abou-Abbas, L. Séroprevalencia protilátok proti SARS-CoV-2 v Libanone: zistenia z prvého celoštátneho sérologického prieskumu. BMC Infect. Dis. 2022, 22, 42. [CrossRef]

7. Reicher, S.; Ratzon, R.; Ben-Sahar, S.; Hermoni-Alon, S.; Mossinson, D.; Shenhar, Y.; Friger, M.; Lustig, Y.; Alroy-Preis, S.; Anis, E.; a kol. Celoštátna séroprevalencia protilátok proti SARS-CoV-2 v Izraeli. Eur. J. Epidemiol. 2021, 36, 727–734. [CrossRef]

8. Sérotracker. Dostupné online: https://serotracker.com/en/Explore (prístup 10. októbra 2022).

9. Sharma, N.; Sharma, P.; Basu, S.; Saxena, S.; Chawla, R.; Dushyant, K.; Mundeja, N.; Mařák, Z.; Singh, S.; Singh, G.; a kol. Séroprevalencia koronavírusu 2 závažného akútneho respiračného syndrómu v Dillí, India: Opakovaná populačná séroepidemiologická štúdia. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2022, 116, 242–251. [CrossRef] 10. Sharma, P.; Basu, S.; Mishra, S.; Gupta, E.; Agarwal, R.; Kale, P.; Mundeja, N.; Cháran, B.; Singh, G.; Singh, M. Séroprevalencia SARS-CoV2 v Dillí, India, počas septembra až októbra 2021: Populačná séroepidemiologická štúdia. Cureus 2022, 14, e27428.

11. Vicentini, C.; Bordino, V.; Cornio, AR; Meddis, D.; Marengo, N.; Ditommaso, S.; Giacomuzzi, M.; Memoli, G.; Furfaro, G.; Mengozzi, G.; a kol. Séroprevalencia infekciou vyvolaných protilátok SARS-CoV-2 medzi používateľmi zdravotnej starostlivosti v severnom Taliansku: Výsledky dvoch sérologických prieskumov (október – november 2019 a september – október 2021). Int. J. Infect. Dis. 2022, 124, 49–54. [CrossRef]

12. Zimmermann, L.; Mukherjee, B. Metaanalýza celoštátnej úmrtnosti na infekciu SARS-CoV-2 v Indii. PLOS Glob. Verejné zdravotníctvo 2022, 2, e0000897. [CrossRef]

13. Barrie, MB; Lakoh, S.; Kelly, JD; Kanu, JS; panoš, JS; Koroma, Z.; Bah, S.; Sankoh, O.; Brima, A.; Ansumana, R.; a kol. Prevalencia protilátok SARSCoV{1}} v Sierra Leone, marec 2021: Prierezový, celoštátne reprezentatívny, vekovo rozvrstvený sérologický prieskum. BMJ Glob. Zdravie 2021, 6, e007271. [CrossRef]

14. Murhekar, MV; Bhatnagar, T.; Selvaraju, S.; Saravanakumar, V.; Thangaraj, JWV; Shah, N.; Kumar, MS; Rade, K.; Sabarinathan, R.; Asthana, S.; a kol. Séroprevalencia protilátok proti SARS-CoV{2}} v Indii, august – september 2020: zistenia z druhého celoštátneho séroprieskumu v domácnostiach. Lancet Glob. Zdravie 2021, 9, e257–e266. [CrossRef]

15. Murhekar, MV; Bhatnagar, T.; Thangaraj, JWV; Saravanakumar, V.; Santhosh Kumar, M.; Selvaraju, S.; Rade, K.; Kumar, CPG; Sabarinathan, R.; Asthana, S.; a kol. Séroprevalencia IgG protilátok proti SARS-CoV-2 medzi bežnou populáciou a zdravotníckymi pracovníkmi v Indii, jún – júl 2021: populačná prierezová štúdia. PLoS Med. 2021, 18, e1003877. [CrossRef]

16. Pathela, P.; Crawley, A.; Weiss, D.; Maldin, B.; Cornell, J.; Purdin, J.; Schumacher, PK; Marovich, S.; Li, J.; Daskalakis, D.; a kol. Séroprevalencia závažného akútneho respiračného syndrómu Coronavirus 2 po najväčšej počiatočnej vlne epidémie v Spojených štátoch amerických: Nálezy z New Yorku, 13. mája až 21. júla 2020. J. Infect. Dis. 2021, 224, 196–206. [CrossRef]

17. Piler, P.; Thon, V.; Andrýsková, L.; Doležel, K.; Kostka, D.; Pavlík, T.; Dušek, L.; Pikhart, H.; Bobák, M.; Matič, S.; a kol. Celoštátny nárast protilátok IgG proti SARS-CoV-2 medzi októbrom 2020 a marcom 2021 u nezaočkovanej českej populácie. komun. Med. 2022, 2, 19. [CrossRef]

18. Poljak, M.; Oštrbenk Valeňčák, A.; Štrumbelj, E.; Maver Vodič, P.; Vehovar, V.; Resman Rus, K.; Korva, M.; Knap, N.; Seme, K.; Petrovec, M.; a kol. Séroprevalencia koronavírusu 2 závažného akútneho respiračného syndrómu v Slovinsku: Výsledky dvoch kôl celoštátnej populačnej štúdie na vzorke založenej na pravdepodobnosti, výzvach a získaných skúsenostiach. Clin. Microbiol. Infikovať. 2021, 27, 1039.e1–1039.e7. [CrossRef]

19. Decru, B.; Van Elslande, J.; Steels, S.; Van Pottelbergh, G.; Godderis, L.; Van Holm, B.; Bossuyt, X.; Van Weyenbergh, J.; Maes, P.; Vermeersch, P. IgG Anti-spike protilátky a hladiny náhradných neutralizujúcich protilátok klesajú rýchlejšie 3 až 10 mesiacov po očkovaní BNT162b2 ako po infekcii SARS-CoV-2 u zdravotníckych pracovníkov. Predné. Immunol. 2022, 13, 909910. [CrossRef]

20. Herzberg, J.; Vollmer, T.; Fischer, B.; Becher, H.; Becker, A.-K.; Sahly, H.; Honarpisheh, H.; Guraya, SY; Strate, T.; Knabbe, C. Polročná longitudinálna séroprevalencia SARS-CoV-2-protilátok a dodržiavanie pravidiel u zamestnancov nemeckých nemocníc. Int. J. Environ. Res. Verejné. Zdravie 2021, 18, 10972. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com