Trans-etnická mendelovská randomizačná štúdia odhaľuje kauzálne vzťahy medzi kardiometabolickými faktormi a chronickým ochorením obličiek Ⅱ

Výsledky

Kauzálne účinky rizikových faktorov na CKDVäčšina zo 45 rizikových faktorov mala silné genetické nástroje pre oboch predkov (F-štatistika > 10 pre 44 zo 45 rizikových faktorov u Európanov a 15 zo 17 rizikových faktorov u Východoázijčanov; doplnkové tabuľky S2 a S3, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online). Nástroje však mali tendenciu byť silnejšie u Európanov v porovnaní s Východoázijčanmi (doplnková tabuľka S6, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Odhady účinku pre45 rizikových faktorov pri CKDu Európanov a 17 rizikových faktorov vo východnej Ázii je uvedených na obrázku 2. Odhady účinku pre ostatné analýzy citlivosti možno nájsť v doplnkových tabuľkách S7 – S12 (dostupné ako doplnkové údaje na IJE online). Podrobné hodnotenia kauzálnych dôkazov u Európanov a Východnej Ázie sú uvedené v doplnkových tabuľkách S13A a S13B (dostupné ako doplnkové údaje na IJE online).

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE HERBA CISTANCHE PRE OBLIČKY

Rizikové faktory so spoľahlivým dôkazom MR V európskych predkoch bolo s CKD spojených osem rizikových faktorov. OR [95 % intervaly spoľahlivosti (CI)] pre CKD na 1-SD zvýšenie kontinuálnych rizikových faktorov bolo 1,78 (1,64 až 1,94) pre BMI, 1,24 (1,12 až 1,37) pre SBP, 1,13 (1.{{{{101}) 20}}7 až 1,19) pre hladiny lipoproteínu(a), 0,93 (0,90 až 0,97) pre HDL -C a 0,96 (0,94 až 0,98) pre apolipoproteín AI. OR (95 % CI) na zdvojnásobenie pravdepodobnosti genetickej zodpovednosti za binárne rizikové faktory bolo 2,05 (1,59 až 2,64) pre hypertenziu, 1,20 (1,09 až 1,31) pre nefrolitiázu a 1,08 (1,05 až 1,12) pre T2D. Účinky týchto ôsmich rizikových faktorov na CKD boli konzistentné v rámci UK Biobank, CKDGen a HUNT (doplnkový obrázok S2A a doplnkové tabuľky S7A, S8A a S9A, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online).

U účastníkov z východnej Ázie geneticky predpovedal vyšší BMI (OR ¼ 1,42, 95 % CI ¼ 1,20 až 1,69, P ¼ 6,49 10–5), zvýšené riziko nefrolitiázy (OR ¼ 1,12, 95 % CI ¼ 1,04 až 1,14 1,1 –3) a zvýšené riziko T2D (ALEBO ¼ 1,07, 95 % CI ¼ 1,03 až 1,10, P ¼ 1,66 10–4) boli všetky spojené so zvýšeným rizikom CKD (doplnkový obrázok S2B, dostupný ako doplnkové údaje na IJE online). Účinok T2D na CKD bol konzistentný v rámci troch východoázijských štúdií. Účinok BMI a nefrolitiázy na CKD sa však nepozoroval v China Kadoorie Biobank – je to pravdepodobne kvôli obmedzenému počtu prípadov CKD v tomto zdroji (doplnkové tabuľky S10A–S12, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online).

Obrázok 3 Lesný pozemok prekauzálne účinky štyroch fenotypov krvného tlakuo riziku chronického ochorenia obličiek. Čiastkové grafy predstavujú výsledky mendelovskej randomizácie rôznych fenotypov krvného tlaku. CKD, chronické ochorenie obličiek.

Vykonali sme aj niekoľko analýz citlivosti. Obojsmerná analýza MR zistila konzistentný účinok zvýšeného rizika CKD na zvýšené riziko hypertenzie u európskeho pôvodu (doplnková tabuľka S14, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Multivariabilné výsledky MR pre T2D, BMI a hypertenziu pri CKD sú zahrnuté v doplnkovej tabuľke S15A–C, ktorá je k dispozícii ako doplnkové údaje na IJE online. Analýzy MR využívajúce eGFR ako výsledok ukázali podobné výsledky ako výsledky pre CKD (doplnkové tabuľky S7B – S10B, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online).

Rizikové faktory vykazujúce slabé dôkazy MR

Existujú slabé dôkazy na podporu kauzálneho účinku na CKD zostávajúcich 37 rizikových faktorov zvažovaných v analýzach európskych predkov (doplnkové tabuľky S7 – S9, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online) a 14 rizikových faktorov posudzovaných v analýzach predkov vo východnej Ázii ( Doplnkové tabuľky S10 – S12, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online). Niektoré preukázané rizikové faktory, ako je fajčenie a kyselina močová v sére, patrili medzi tie, ktoré mali slabé dôkazy. Okrem toho kratšie trvanie spánku ukázalo dôkazy na podporu asociácie s CKD v Japan-Kidney-Biobank/ToMMo (doplnková tabuľka S11, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online) a v UK Biobank (doplnková tabuľka S7A, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online), čo sa v iných štúdiách neopakovalo.

Následné MR analýzy kľúčových zistení

Vplyv fenotypov krvného tlaku na CKD v populáciách Obrázok 3 ukazuje, že fenotypy krvného tlaku, vrátane genetickej zodpovednosti za hypertenziu a geneticky predpovedaného SBP a PP, vykazovali v európskych štúdiách silné kauzálne účinky na CKD, ale zdalo sa, že vykazujú nulový kauzálny účinok v zodpovedajúcich východoázijských štúdiách (OR pre zodpovednosť za hypertenziu pri CKD v rozmedzí od 1,46 do 1,77 u Európanov, ale len od 0,99 do 1,07 u východoázijčanov). Aby sme potvrdili tieto výsledky MR, najprv sme skontrolovali silu genetických nástrojov pre štyri fenotypy krvného tlaku a pozorovali sme, že sily nástrojov boli podstatne nad prahom F-štatistiky 10 pre všetky štyri fenotypy u Európanov a Východnej Ázie (doplnková tabuľka S6 , dostupné ako doplnkové údaje na IJE online). Na ďalšie zvýšenie výkonu sme použili genetické nástroje na hypertenziu, SBP, DBP a PP od účastníkov 100 641 China Kadoorie Biobank [ktoré získali lepšiu silu nástroja ako európske údaje o hypertenzii (F-štatistika ¼ 61,11 u Európanov oproti 330,85 v východoázijci); Doplnkové tabuľky S2 a S3, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online] a stále pozorované nulové výsledky u východoázijcov (doplnková tabuľka S16A, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Po tretie, vykonali sme analýzu MR pomocou európskych nástrojov SBP a DBP extrahovaných z východoázijských štúdií (doplnková tabuľka S5, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online), ktorá ukázala podobné nulové výsledky (doplnková tabuľka S16B, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Nakoniec sme odhadli heterogenitu genetických účinkov hypertenzie medzi Európanmi a Východoázijčanmi a zistili sme, že 20, 9% nástrojov vykazovalo odlišné účinky medzi dvoma predkami (doplnková tabuľka S17, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Analýzy citlivosti MR s výnimkou heterogénnych nástrojov, ktoré kontrolujú rôzne genetické architektúry BP naprieč predkami, ukázali podobné výsledky MR (doplnková tabuľka S18, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Tieto analýzy poskytujú ďalší dôkaz, že krvný tlak má v etiológii CKD špecifickú úlohu pre populáciu.

Účinky glykemických fenotypov a CKD

Hoci dôkazy o účinku T2D na CKD boli spoľahlivé, zistili sme len málo dôkazov na podporu účinkov ôsmich glykemických fenotypov [inzulín nalačno (FI), glukóza nalačno (FG), 2-hodinová glukóza (2hGlu), nalačno proinzulín (FP), hemoglobín A1c (HbA1c), HOMA-B, inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 3 a inzulínu podobný rastový faktor I] na CKD (doplnkový obrázok S3, dostupný ako doplnkové údaje na IJE online) a eGFR (doplnkový Obrázok S4, dostupný ako doplnkové údaje na IJE online). Následné analýzy ukázali, že: (i) podobné výsledky sa pozorovali po kontrole možnej spätnej príčinnej súvislosti nástrojov a potenciálnych odľahlých hodnôt (doplnková tabuľka S19A, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online); (ii) bolo pozorovaných málo dôkazov o tom, že genetická zodpovednosť voči T1D bola spojená s rizikom CKD v ktorejkoľvek z troch výsledkových štúdií z európskeho pôvodu (doplnková tabuľka S19B, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online), čo ďalej podporilo slabý účinok glukózy na CKD; (iii) pre analýzu MR pomocou stratifikovaného eGFR u Európanov sa pozoroval malý účinok glykemických fenotypov na eGFR vo vzorkách diabetikov aj nediabetikov (doplnková tabuľka S19C, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online), čo naznačuje, že slabý účinok glukóza na CKD by mohla byť nezávislá od cukrovky; (iv) glukóza nalačno a genetická náchylnosť na T2D boli spojené s diabetickou retinopatiou (doplnková tabuľka S19D, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online), čo naznačuje, že genetické prediktory glykemických fenotypov používané na hlavné analýzy MR boli spoľahlivé.

Účinky krvných lipidov a CKD

Pokiaľ ide o MR nálezy lipidov, naše následné analýzy ukázali niekoľko nových pozorovaní. Najprv sme pozorovali rôzne dôkazy MR pre geneticky predpovedaný HDL-C na CKD u Európanov a Východnej Ázie. U Európanov boli pozorované dobré dôkazy MR na podporu účinkov HDL-C a apolipoproteínu AI na CKD (doplnkové tabuľky S7 – S9, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online), zatiaľ čo pre účinok HDL-C boli slabšie dôkazy MR o CKD vo východnej Ázii (doplnkové tabuľky S1{{10}}–S12, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online). Testovať potenciálny vplyv účinku HDL-C na CKD u východoázijčanov (ALEBO ¼ {{20}},94, 95 % CI ¼ 0,87 ku 1.{{{{101} 42}} 2), vykonali sme MR pomocou lepšie výkonných európskych nástrojov HDL-C extrahovaných z východoázijských štúdií (doplnková tabuľka S5, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Použitím tohto prístupu sme našli spoľahlivé dôkazy MR (OR ¼ 0,89, 95% CI ¼ 0,83 až 0,96; doplnková tabuľka S16C, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). To naznačuje, že HDL-C môže mať vplyv na CKD v oboch populáciách. Po druhé, s použitím európskych údajov sa uskutočnila multivariabilná MR s ohľadom na HDL-C aj apolipoproteín AI v rovnakom modeli. To ukázalo, že účinok HDL-C na CKD bol nezávislý od apolipoproteínu AI (doplnková tabuľka S15D, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Po tretie, po zistení HDL-C sme zistili účinok hladiny cirkulujúceho proteínu prenosu cholesterylesteru na CKD v CKDGen (OR¼ 1,06, 95 % CI ¼ 1,01 až 1,11, P ¼ 0,01; doplnková tabuľka S20, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Nakoniec sme skúmali potenciálny vplyv veľkosti apolipoproteínu (a) na CKD, ale našli sme len málo dôkazov o kauzálnom účinku. To naznačuje, že účinok hladiny lipoproteínu (a) na CKD môže byť nezávislý od veľkosti apolipoproteínu (a) (doplnková tabuľka S21, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online).

Nelineárne účinky BMI a glukózy nalačno na CKD Pozorovali sme prahový vzťah medzi geneticky predpovedaným BMI a CKD (doplnková tabuľka S22, dostupná ako doplnkové údaje na IJE online). Zakrivený tvar tohto vzťahu naznačuje vyššie riziko CKD u účastníkov s nadváhou alebo obezitou, s optimálnym prahom BMI 25 kg/m2 v UK Biobank aj HUNT (obrázok 4). Stratifikované analýzy rozdelené podľa pohlavia (doplnkový obrázok S5, dostupný ako doplnkové údaje na IJE online) a veku (doplnkový obrázok S6, dostupný ako doplnkové údaje na IJE online), naznačili podobné účinky pre geneticky predpovedaný BMI na CKD. Geneticky predpovedaná glukóza nalačno vykazovala slabé dôkazy o nelineárnom vzťahu s CKD (doplnkový obrázok S7 a doplnková tabuľka S22, dostupné ako doplnkové údaje na IJE online). Toto zistenie bolo konzistentné medzi mužmi aj ženami (doplnkový obrázok S8, dostupný ako doplnkové údaje na IJE online) a rôznymi vekovými skupinami (doplnkový obrázok S9, dostupný ako doplnkové údaje na IJE online).

V súhrne sme systematicky porovnávali nálezy MR s existujúcimi klinickými dôkazmi v usmerneniach KDIGO a potenciálne klinické dôsledky sme uviedli v tabuľke 1.

Obrázok 4 Nelineárna mendelovská randomizácia indexu telesnej hmotnosti na riziko chronického ochorenia obličiek. Krivka dávka-odozva medzi indexom telesnej hmotnosti ariziko chronického ochorenia obličiekpre (A) UK Biobank a (B) štúdiu HUNT. Gradient v každom bode krivky je lokalizovaný priemerný kauzálny účinok. Tieňované oblasti predstavujú 95 % intervaly spoľahlivosti.CKD,chronické ochorenie obličiek.

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ZÍSKAJTE PRÍRODNÝ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOZIDU A 9 % AKTEOZIDU NA INFEKCIU OBLIČIEK