Liečba chronického ochorenia obličiek: Systematický prehľad literatúry o náhodných kontrolovaných štúdiách
Mar 01, 2022
ÚVOD
Odhaduje sa, že 840 miliónov ľudí na celom svete trpí chronickou chorobouochorenie obličiek(CKD) [1], ktorý bol v roku 2017 zodpovedný za 1,2 milióna úmrtí a 35,8 milióna rokov života v dôsledku zdravotného postihnutia [2]. Avšak iba 12 percent chorých si uvedomuje svoj stav [3]. CKD je diagnostikovaná, keď odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) klesne pod 60 ml/min/1,73 m2 alebo pomer albumínu ku kreatinínu v moči (UACR) sa rovná alebo prekračuje 30 mg/g počas 3 mesiacov alebo dlhšie [4]. Ako CKD postupuje, náklady na zdravotnú starostlivosť sa zvyšujú a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL) klesá, pričom najväčšie náklady a HRQoL sú spojené szlyhanie obličiek(eGFR \15 ml/min/1,73 m2) [5, 6]. Nepriaznivé klinické výsledky, využívanie a náklady na zdravotnú starostlivosť a záťaž chorobami sa tiež zvyšujú so zhoršovaním albuminúrie [7–9] a za dôležité sa v súčasnosti považujú UACR 30–300 mg/g (mierne zvýšené) a dokonca [300 mg/g (výrazne zvýšené) prediktory rizika progresie CKD, kardiovaskulárnych príhod a mortality [4]. Včasná identifikácia a farmakologický zásah by preto mohli oddialiť alebo zabrániť progresii CKD. Súčasné odporúčania odporúčajú používať inhibítory renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) (buď inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu alebo blokátor angiotenzínového receptora) na oddialenie alebo prevenciu progresie CKD [4]. Klinické štúdie iných tried liekov na zosilnenie inhibítorov RAAS, oddialenie progresie a zlepšenie výsledkov sotva splnili svoje primárne cieľové ukazovatele [10], s výnimkou inhibítorov sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2). Pôvodne sa vyvinuli ako činidlá znižujúce hladinu glukózy v krvi, správy oobličkovéa kardiovaskulárne prínosy u pacientov s diabetom 2. typu (T2D) [11–14], ako aj kardiovaskulárne prínosy u pacientov so srdcovým zlyhaním (SZ) [15–17] podnietili hodnotenie inhibítorov SGLT2 u pacientov s CKD, ktorí už užívajú štandardná liečba s inhibítormi RAAS. Tento systematický prehľad literatúry skúmal liečby hodnotené u pacientov s CKD od roku 1990, aby umožnil posúdenie súčasných údajov vo vzťahu k celkovému liečebnému prostrediu.
Kľúčové slová:albuminúria; úmrtnosť zo všetkých príčin; Chronické ochorenie obličiek; cukrovka; Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; Zlyhanie obličiek; obličkové
CISTANCHE ZLEPŠÍ OCHORENIE OBLIČIEK/OBLIVÍN
METÓDYTento systematický prehľad literatúry sa uskutočnil podľa odporúčaní Cochrana [18], Centra pre prehľady a šírenie [19] a Národného inštitútu pre excelentnosť v oblasti zdravia a starostlivosti [20]. Protokol bol zaregistrovaný na PROSPERO (CRD42020190152). Tento článok je založený na predtým vykonaných štúdiách a neobsahuje žiadne nové štúdie s ľudskými účastníkmi alebo zvieratami, ktoré vykonal niektorý z autorov.
Zdroje údajov a vyhľadávaniaPomocou výrazov uvedených v doplnkovom materiáli sme hľadali v MEDLINE, Embase a Cochrane Library recenzované články publikované medzi 1990 a 2. novembrom 2020, ktoré uvádzali výsledky z prospektívnych randomizovaných kontrolovaných štúdií s paralelným dizajnom, ktoré hodnotili farmakologickú liečbu u pacientov vo veku 18 rokov alebo viac s CKD a albuminúriou. Vyhľadávacie filtre pre MEDLINE a Embase boli získané zo Scottish Intercollegiate Guideline Network [21] a pre Embase ich upravil Cochrane [22]. V súlade s pokynmi na zaradenie sivej literatúry [18–20, 23] sa prehľadali aj zborníky z kľúčových medzinárodných konferencií a registre pokusov (doplnkový materiál). Publikácie v inom ako anglickom jazyku, recenzie, prípadové štúdie, prípadové správy, zborníky z konferencií (iné ako tie, ktoré boli identifikované pri vyhľadávaní popísanom vyššie) a štúdie na zvieratách boli vylúčené.
Skúšobný výberPo odstránení duplikátov z výsledkov kombinovaného vyhľadávania dvaja nezávislí recenzenti preverili identifikované abstrakty podľa vopred definovaných kritérií oprávnenosti (tabuľka 1). Abstrakty, ktoré sa považovali za vhodné na zaradenie, sa potom porovnali a akékoľvek nezrovnalosti sa vyriešili vzájomne alebo tretím recenzentom. Tento nezávislý proces dvojitého hodnotenia sa opakoval v článkoch s plným textom, aby sa identifikoval konečný zoznam štúdií vhodných na zaradenie do tohto prehľadu.Extrakcia údajov a hodnotenie kvality Údaje boli extrahované jedným recenzentom a potvrdené druhým, pričom nezhody vyriešil tretí (doplnkový materiál). Binárne premenné zahŕňali skúšobnú populáciu, počet alebo podiel pacientov, u ktorých došlo k udalosti, a miery výskytu na populáciu alebo osobu. Nepretržité a čas do udalosti premenné zahŕňali pomer rizika (HR), pomer šancí, relatívne riziko, priemer, medián, štandardnú odchýlku, štandardnú chybu, rozsah, 95-percentný interval spoľahlivosti (CI), medzikvartilový rozsah a hodnotu P. Výsledky uvádzané bez hodnôt P alebo 95 percent CI sa nepovažovali za štatisticky významné. Výsledky uvádzané s P \ 0.05 alebo s 95 percentnými CI neprekračujúcimi 1,0 pre HR alebo relatívne riziko sa považovali za štatisticky významné. Riziko zaujatosti a kvalita podávania správ boli hodnotené pomocou ôsmich otázok zo šablóny na predkladanie dôkazov spoločnosti PMG24 (proces hodnotenia jednej technológie NICE) [24], vyvinutej na základe predchádzajúcich odporúčaní [19]. Vyžadovali sa odpovede „áno“, „nie“, „alebo“ „nejasné z dôvodu nedostatočného podávania správ“. V závislosti od otázky môžu odpovede „áno“ alebo „nie“ naznačovať vyššie alebo nižšie riziko zaujatosti (doplnkový materiál).
Súlad s etickými pokynmiTento článok je založený na predtým vykonaných štúdiách a neobsahuje žiadne nové štúdie s ľudskými účastníkmi alebo zvieratami, ktoré vykonal niektorý z autorov.
VÝSLEDKY
Výsledky vyhľadávaniaCelkovo bolo identifikovaných 40 550 záznamov (obr. 1). Po odstránení 20 773 duplikátov bolo 19 777 abstraktov posúdených podľa kritérií oprávnenosti a 19 557 bolo vylúčených. Recenzované boli úplné texty 220 článkov a 121 bolo vylúčených (tabuľka S1). Pridanie ďalšieho článku, ktorý bol identifikovaný počas vyhľadávania zborníkov konferencie, viedlo k 100 vhodným článkom poskytujúcim údaje pre 89 randomizovaných kontrolovaných štúdií (tabuľka 2). publikované pred rokom 2010. Štyridsaťtri pokusov (48,3 percenta) bolo fáza 3 (n=29), fáza 4 (n=10), fáza 2/3 (n=3) alebo fáza 3/4 (n=1) a väčšina z nich bola dvojito zaslepená (61,8 percenta) alebo otvorená (32,6 percenta) (obr. S1a, b). Štyridsaťšesť pokusov (51,7 percenta) neuviedlo svoju skúšobnú fázu. Väčšina štúdií zahŕňala 50–100 pacientov na rameno, hoci do 10 vykonaných po roku 2004 bolo zaradených viac ako 1000 pacientov na rameno [25–27, 34, 47, 60, 73–75, 93]. Do 43 štúdií (48,3 percenta) boli zaradení pacienti s T2D, 29 zaradených pacientov s alebo bez T2D (32,6 percenta) a 17 zaradených pacientov bez T2D (19,1 percenta). Vo všetkých zahrnutých štúdiách malo 75,5 percent pacientov T2D (obr. S2a, b). Všetci pacienti boli sledovaní najmenej 12 týždňov, hoci priemerná alebo stredná doba sledovania sa predĺžila na najmenej 12 mesiacov v 60 štúdiách (67,4 percenta) a najmenej na 24 mesiacov v 38 štúdiách (42,7 percenta).
Antihypertenzíva boli najbežnejšou celkovo hodnotenou intervenciou, ale boli približne dvakrát častejšie v štúdiách s pacientmi bez T2D (88 percent) ako v štúdiách s pacientmi s (42 percent) alebo s alebo bez (45 percent) T2D. Látky znižujúce hladinu glukózy v krvi boli tiež bežné v štúdiách s pacientmi s T2D (37 percent). Najbežnejšími komparátormi boli placebo v štúdiách pacientov s T2D (53 percent) a aktívne komparátory v štúdiách pacientov bez (53 percent) alebo s alebo bez (38 percent) T2D. Placebo bolo tiež bežné v štúdiách pacientov bez (35 percent) alebo s alebo bez (34 percent) T2D (obr. S3a, b).
Základné charakteristiky pacientaVo viac ako 80 percentách štúdií bolo 50–1{{20}}0 percent pacientov mužského pohlavia (obr. S4). Priemerný vekový rozsah bol 51.{58}}–72,1 rokov v štúdiách s pacientmi s alebo bez T2D (okrem jednej štúdie s priemerným vekovým rozsahom 34–35 rokov [82]), 53,8–70. 2 roky v štúdiách pacientov s T2D (okrem jednej štúdie s priemerným vekovým rozsahom 34,0–35,0 rokov [66] a jednej štúdie s mediánom veku 33 rokov [65]) a 44,4–71,0 rokov v štúdiách pacientov bez T2D. Zatiaľ čo iné etiológie CKD ako diabetická nefropatia boli v štúdiách s pacientmi s T2D zriedkavo hlásené, 13 štúdií (14,6 percent) pacientov bez T2D a 16 (18,0 percent) pacientov s alebo bez T2D hlásilo glomerulonefritídu ako kľúčovú etiológiu CKD (tabuľka S2a, b). Priemerná eGFR sa pohybovala medzi 13,9 a 102,8 ml/min/1,73 m2, vrátane dvoch štúdií, do ktorých boli zaradení pacienti s priemernou eGFR [90 ml/min/1,73 m2 (tabuľka S3) [38, 59]. Štúdie najčastejšie hlásili albuminúriu ako UACR (50,6 percenta), s priemernou UACR v rozmedzí od 29,9 do 2911,0 mg/g. Ďalšie štúdie hlásili UACR prostredníctvom kategorizácie na normo-, mikro- alebo makroalbuminúriu (16,9 percenta), rýchlosť vylučovania albumínu (12,4 percenta), rýchlosť vylučovania bielkovín (20,2 percenta), pomer bielkovín a kreatinínu (18,0 percent) alebo albumín v moči hodnota (13,5 percenta ) (tabuľka S4a–f).
CISTANCHE ZLEPŠÍ FUNKCIU OBLIČIEK/RENÁL
Tridsaťjeden štúdií (34,8 percenta) zahŕňalo pacientov s predchádzajúcou anamnézou kardiovaskulárneho ochorenia, pričom podiel pacientov sa pohyboval od 1,7 percenta do 92.0 percent, hoci história kardiovaskulárnych ochorení bola buď nejednotne definovaná, alebo nebola definovaná vôbec ( Tabuľka S5). Štrnásť štúdií (15,7 percenta) zahŕňalo pacientov so SZ, pričom podiel pacientov sa pohyboval od 0,6 percenta do 43,1 percenta (tabuľka S6). Osemdesiatdva štúdií (92,1 percenta) hlásilo systolický a diastolický krvný tlak (tabuľka S7).
Zložené výsledkyBolo identifikovaných 57 zložených cieľových bodov, z ktorých iba 13 bolo použitých vo viac ako jednej štúdii (obr. S5a, b). Zložené výsledky sú zhrnuté v tabuľke S8. Dvanásť pokusov (13,5 percenta) hlásilo významné zníženie rizík spojených s kompozitmizlyhanie obličiekplus jedno alebo viac zo zdvojnásobenia sérového kreatinínu, zníženie eGFR (C 40 percent alebo C 50 percent), úmrtnosť (všetky príčiny,obličkové,alebo kardiovaskulárne), infarkt myokardu (MI), mŕtvica, progresia albuminúrie alebo iné (tabuľka 3). Patrili sem štúdie publikované pred rokom 2013 hodnotiace inhibítory RAAS losartan (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramipril (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartan (IDNT) [62], valsartan (KVT) [83] a benazepril (ROAD a nemenovaná štúdia) [112, 113] u pacientov s T2D, bez, s alebo bez T2D. Zahrnuté boli aj štúdie publikované po roku 2019 hodnotiace inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 linagliptín (CARMELINA) [34], antagonistu receptora endotelínu A atrasentan (SONAR) [47] a antagonistu nesteroidného mineralokortikoidného receptora fifinerenón (FIDELIO-DKD) [26]. u pacientov s T2D, ako aj inhibítor SGLT2 kanagliflflozín (CREDENCE) [27] u pacientov s T2D a UACR [300–5000 mg/g. Ďalší inhibítor SGLT2, dapagliflflozín, významne znížil riziko zložených cieľových ukazovateľov zahŕňajúcichzlyhanie obličieka aspoň 50 percentné zníženie eGFR plus kardiovaskulárne a/aleboobličkovémortalita u pacientov s alebo bez T2D a UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Zlyhanie obličiekako nezávislý výsledok je uvedený nižšie Štyri štúdie (4,5 percenta) hlásili významné zníženie rizík kompozitov zahŕňajúcich kardiovaskulárnu mortalitu bezzlyhanie obličiekplus aspoň jedno zdvojnásobenie sérového kreatinínu,obličkovémortalita, IM, cievna mozgová príhoda, hospitalizácia pre SZ alebo hospitalizácia pre SZ alebo nestabilnú angínu pectoris (tabuľka 3). Patrili k nim štúdie CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] a CREDENCE [27], ako aj štúdia DAPA-CKD s dapagliflflozínom, ktorá významne znížila riziko zloženého cieľového ukazovateľa zahŕňajúceho kardiovaskulárnu mortalitu a hospitalizáciu pre SZ [ 25]. Naopak, riziko zloženého cieľového ukazovateľa zahŕňajúceho kardiovaskulárnu mortalitu a hospitalizáciu pre SZ alebo nestabilnú angínu sa zvýšilo v štúdii BEACON s bardoxolonmetylom, aktivátorom faktora 2 súvisiaceho s jadrovým faktorom 1 (odvodeným od erytroidov 2), hoci pacienti v tejto štúdii mali CKD štádium 4, T2D a medián UACR 320 mg/g [73].
Renálne výsledky Zlyhanie obličiekZlyhanie obličiek(predtým konečná fázaochorenie obličiekalebo koncová fázaobličkové ochorenie[124]) nastáva, keď eGFR klesne pod 15 ml/min/1,73 m2 (CKD štádium 5) a pacient potrebujeobličkysubstitučná liečba (predtýmobličkovésubstitučná liečba [124]) vo forme transplantácie alebo dialýzy [4]. Tridsaťdva štúdií (36.0 percent ) uvádzalo počet pacientov, ktorí postupovali dozlyhanie obličiek(Tabuľka S9). Významné zníženie rizika sa pozorovalo v siedmich štúdiách (7,9 percenta): v štúdii RENAAL s losartanom u pacientov s T2D a UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], štúdia ROAD optimálnych antiproteinurických dávok losartanu (P=0.046) a benazeprilu (P=0.042) u pacientov bez T2D [112], nemenovaná štúdia konvenčne dávkovaného benazeprilu u pacientov bez T2D (P=0.02) [113], štúdie REIN{18}} a AASK s ramiprilom u pacientov bez T2D (obe P=0.01) [ 115, 118], štúdia CREDENCE s kanagliflflozínom (P=0,002) [27] a štúdia DAPACKD s dapagliflflozínom (HR 0,64; 95 percent CI 0,50–0,82) [25].
Dialýza a transplantáciadialýza,transplantácia obličkyalebo obe boli hlásené v 17 (19,1 percenta), siedmich (7,9 percenta) a dvoch štúdiách (2,2 percenta) (tabuľka S10). Významné výsledky boli obmedzené na tri štúdie (3,4 percenta). Látka na zníženie lipidov probukol predĺžila stredný čas do začatia dialýzy v štúdii s pacientmi s T2D a UACR [3{{20}}0 mg/g (P=0,009 ) [71] a počet pacientov nastupujúcich na dialýzu sa významne znížil v štúdii s pacientmi bez T2D, ktorí dostávali inhibítor RAAS kaptopril (P \0,005) [121], ako aj s pacientmi, ktorí dostávali dapagliflflozín v štúdii DAPACKD (HR 0,66; 95 percent CI 0,48–0,90) [25].
Pokles funkcie obličiekPercentuálny pokles eGFR, priemerný pokles eGFR a konečné merania eGFR na konci sledovania boli hlásené v 11 (12,4 percenta), 30 (33,7 percenta) a 25 (28,1 percenta) štúdiách (tabuľka S11a–c) ). Počet pacientov, ktorí dosiahli pokles eGFR o 50 percent, sa výrazne znížil v štyroch štúdiách (4,5 percenta): v štúdii SONAR s atrasentanom u pacientov s T2D a UACR 300–5000 mg/g (P=0.038) [47], štúdia LORD s hypolipidemikom atorvastatínom u pacientov s alebo bez T2D (P=0.023) [95] a štúdia DAPA-CKD dapagliflflozín (HR 0,53; 95 percent CI 0,42–0,67) [25]. V štúdii PREDICT s látkou stimulujúcou erytropoézu darbepoetínom alfa sa počet pacientov bez T2D, ktorí dosiahli pokles eGFR o 50 percent, tiež významne znížil medzi tými, ktorí sa zameriavali na vyššiu (11 – 13 g/dl) oproti nižšej (9 – 11 g/ dL) hladina hemoglobínu (P=0,008); zacielenie na vyššiu hladinu hemoglobínu sa však nezlepšiloobličkycelkové výsledky [106]. Počet pacientov, ktorí dosiahli pokles eGFR aspoň o 40 percent, sa významne znížil v štúdii FIDELIODKD s fifinerenónom (HR 0,81; 95-percentný IS 0,72–0,92) [26].
Dvadsať štúdií (22,5 percenta) uvádzalo počet pacientov, ktorí zdvojnásobili svoj sérový kreatinín (tabuľka S12). Významné zníženie rizika sa pozorovalo v siedmich štúdiách (7,9 percenta): v štúdii SONAR s atrasentanom (P=0.0055) [47], v štúdii FIDELIODKD s fifinerenónom (HR { {13}},68; 95 percent CI 0,55–0,82) [26], štúdia RENAAL s losartanom (P=0,006) [61], ROAD štúdia optimálnych antiproteinurických dávok losartanu (P=0.040) a benazeprilu (P=0.041) [112], nemenovaná štúdia konvenčných dávok benazeprilu (P=0. 02) [113], štúdia IDNT s irbesartanom (P \0,001 vs amlodipín, P=0,003 vs placebo) [62] a štúdia CREDENCE s kanagliflflozínom (P \0,001) [27].
CISTANCHE ZLEPŠÍ BOLESŤ OBLIČIEK/OBLIVÍN
Zástava srdcaŠtrnásť štúdií (15,7 percenta) hlásilo výskyt SZ (tabuľka S13), s významným znížením pozorovaným v dvoch štúdiách (2,2 percenta): v štúdii ASCEND s antagonistom receptora endotelínu typu A avosentanom u pacientov s T2D (P=0,008 s dávkou 25-mg, P=0,05 s dávkou 50-mg) [57] a štúdia IDNT s irbesantanom (P=0,004 vs amlodipín, P=0,048 vs placebo) [64].Hospitalizácia pre SZ alebo nestabilnú angínuHospitalizácia pre SZ a hospitalizácia pre nestabilnú angínu pectoris boli hlásené v 1 0 (11,2 percenta) a dvoch štúdiách (2,2 percenta) (tabuľka S14). Významné zníženie počtu hospitalizácií pre SZ sa pozorovalo v dvoch štúdiách (2,2 percenta): v štúdii RENAAL s losartanom (P=0.005) [61] a v štúdii CREDENCE s kanagliflflozínom (P \ 0,001). [27]. Naopak, bardoxolon metyl signifikantne zvýšil hospitalizáciu pre SZ v štúdii BEACON (P=0,001) [73].MI a mŕtvica24 štúdií (27.0 percent) hlásilo akútny, nefatálny alebo fatálny infarkt myokardu a 25 štúdií (28,1 percenta) hlásilo nefatálnu alebo fatálnu mozgovú príhodu (tabuľky S15 a S16). Významné zníženie IM sa pozorovalo u pacientov užívajúcich blokátor kalciových kanálov amlodipín v štúdii IDNT (P=0.021 vs. placebo) [64]. Významné zníženie nefatálnej cievnej mozgovej príhody sa pozorovalo v štúdii SONAR s atrasentanom (P=0,0021) [47] a významné zníženie ischemickej (P=0,0073) alebo akejkoľvek cievnej mozgovej príhody (P=0.01) boli pozorované v štúdii SHARP s kombináciou hypolipidemík simvastatínu a ezetimibu u pacientov s alebo bez T2D [93]. Naopak, signifikantný nárast fatálnych alebo nefatálnych cievnych mozgových príhod sa pozoroval v štúdii TREAT u pacientov s CKD štádia 3–4 a T2D, ktorí dostávali darbepoetín alfa (P=0,001) [75].
Výsledky úmrtnostiVšeobecná úmrtnosťŠesťdesiattri štúdií (70,8 percenta) hlásilo mortalitu zo všetkých príčin (ACM) (tabuľka S17), pričom významné zníženie bolo pozorované v štúdii DAPA-CKD s dapagliflflozínom (P=0.004) [25].Kardiovaskulárna a renálna úmrtnosťKardiovaskulárne aobličkovéúmrtnosť bola hlásená v 18 (20,2 percenta) a deviatich štúdiách (10,1 percenta), v uvedenom poradí, pričom neboli pozorované žiadne významné výsledky (tabuľka S18).Iné renálne výsledkySvahy eGFRSklony eGFR boli zaznamenané v 15 štúdiách (16,9 percenta), pričom poklesy eGFR boli významne znížené v troch štúdiách (3,4 percenta): v štúdii RENAAL s losartanom (P=0,01) [61], nemenovanej štúdii s benazeprilom ( P=0.006) [113] a skúška REIN{11}} s ramiprilom (P=0.036) [118] (tabuľka S19).albuminúriaZmeny UACR oproti východiskovým a konečným meraniam UACR na konci sledovania boli hlásené v 2 0 (22,5 percenta) a 17 (19,1 percenta) štúdiách (tabuľka S20}a, b). Významné zníženie UACR oproti východiskovej hodnote bolo pozorované v ôsmich štúdiách (9.0 percent): v štúdiách GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} a EMPA-REGRENAL s inhibítorom dipeptidylpeptidázy 4 gemigliptínom (P \0.001) [39], avosentan 25 alebo 50 mg (P \0.001) [57], agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 dulaglutid 1,5 mg (P=0.0024 ) [37] a inhibítor SGLT2 empagliflflozín 25 mg (P=0,0257–0,0031) [42] u pacientov s T2D; nepomenované štúdie s blokátorom kalciového kanála benidipínom (P \0,0001 vs amlodipín) [84] a inhibítorom xantínoxidázy topiroxostatom (P=0,0092) [79] u pacientov s T2D alebo bez neho; štúdia ACCOMPLISH s kombináciou benazeprilu a amlodipínu (P=0,0001 oproti benazeprilu v kombinácii s hydrochlorotiazidom) u pacientov s alebo bez T2D [85]; a štúdia EVALUATE so selektívnym antagonistom aldosterónu eplenerónom u pacientov bez T2D (P=0.0222) [107].
Keď sa použili konečné merania UACR na konci sledovania, v štyroch štúdiách (4,5 percenta): v nemenovanej štúdii s látkou znižujúcou lipidy rosuvastatínom u pacientov s T2D (P \0) sa pozoroval významný pokles UACR oproti východiskovej hodnote (4,5 percenta). .01 vs. štandardná starostlivosť) [70], štúdia AMADEO s inhibítormi RAAS telmisartanom a losartanom u pacientov s T2D (obe P \0.0001) [58], Štúdia RENAAL s losartanom (P \ 0,001) [61] a nemenovaná štúdia s benidipínom (P \ 0,01 vs amlodipín) u pacientov s alebo bez T2D [84].Kvalita života súvisiaca so zdravímPäť štúdií (5,6 percenta) [75, 97, 99, 100] hlásilo HRQoL počas liečby. V jednom pokuse (1,1 percenta)Ochorenie obličieka skóre fyzickej funkcie kvality života sa výrazne zlepšilo oproti východiskovej hodnote (P \ 0,0001) u pacientov s CKD a metabolickou acidózou liečených veverimerom, prvým vo svojej triede viažucim kyselinu chlorovodíkovú [104].
Predčasné ukončenie skúšobnej verzieDesať štúdií (11,8 percenta) bolo predčasne zastavených pre nízky nábor alebo nízky počet udalostí (n=2) [47, 100], obavy o bezpečnosť (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], negatívne výsledky hlásené v sesterskom skúšaní (n=1) [72], z iných dôvodov (n=1) [61] alebo z neuvedených dôvodov (n=1) [ 113]. Na odporúčanie nezávislých výborov na monitorovanie údajov boli štúdie CREDENCE [27] a DAPA-CKD [25] predčasne zastavené po splnení vopred špecifikovaných kritérií účinnosti pre skoré ukončenie a po preukázaní ohromujúcej účinnosti.Posúdenie rizika zaujatostiPri siedmich z ôsmich otázok malo 65 – 100 percent pokusov „nižšie“ alebo „nejasné“ riziko zaujatosti, zatiaľ čo 35 percent pokusov nebolo dvojito zaslepených, a teda s „vyšším“ rizikom zaujatosti. Potenciálne konflikty záujmov boli identifikované v 57 percentách pokusov (obr. S6a, b). Bezpečnostné výsledky bezpečnostného kľúča sú uvedené v tabuľke S21. Najvyšší celkový výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (AE) bol hlásený v štúdii inhibície fosfodiesterázy typu 5 u pacientov s diabetickou nefropatiou (aktívna skupina 54,7 percenta; skupina s placebom 56,3 percenta) [49]. V tejto štúdii sa najčastejšie AE súvisiace s liečbou vyskytli v skupine s placebom a zahŕňali bolesť hlavy (7,8 percenta), hnačku (3,6 percenta), dyspepsiu (3,6 percenta) a periférny edém (1,6 percenta) [49]. Najvyšší celkový výskyt závažných AE bol hlásený v štúdii TREAT s darbepoetínom alfa (aktívna skupina 61,6 percenta; skupina s placebom 60,4 percenta), ktorá bola kvôli obavám o bezpečnosť predčasne ukončená [75]. Najčastejším závažným AE, hláseným v skupine s placebom, bola hypertenzia (24,5 percenta) [75].
DISKUSIA
89 klinických štúdií identifikovaných týmto systematickým prehľadom literatúry zahŕňalo široké spektrum pacientov s akýmkoľvek štádiom CKD (eGFR 13,9–102,8 ml/min/1,73 m2) a albuminúriou (UACR 29,9–2911,0 mg/g) s (75,5 percenta) alebo bez (20,6 percenta) T2D. Mnohé štúdie hodnotili vplyv liečby na jeden alebo viacero zložených cieľových parametrov a 16 štúdií uvádzalo významné zníženie rizík zloženýchzlyhanie obličiek(n=12) alebo kardiovaskulárna úmrtnosť bezzlyhanie obličiek(n=4) pri hodnotení inhibítorov RAAS, inhibítorov SGLT2, fifinerenónu alebo iných tried liekov. Tieto kompozity však boli rôznorodé a hodnotené u širokého spektra pacientov, čo bránilo porovnávaniu.
Klinicky objektívne nezávislé výsledky, ako naprzlyhanie obličieka ACM, boli dôslednejšie definované. Z 32 štúdií uvádzajúcich výskytzlyhanie obličiek, sedem pozorovalo významné zníženie rizika po liečbe. Zahŕňali malú štúdiu losartanu (n=751) u pacientov s T2D [61] a štyri menšie štúdie losartanu, benazeprilu a ramiprilu (n=84–436) u pacientov bez T2D [112, 113, 115, 118], všetky boli publikované pred rokom 2008. V dôsledku toho sa inhibícia RAAS stala štandardom starostlivosti o pacientov s CKD [4]. Vývoj nových látok na zvýšenie inhibítorov RAAS, oddialenie progresie a zlepšenie výsledkov však nebol úspešný, pričom štúdie iných tried liekov až donedávna sotva spĺňali svoje primárne cieľové ukazovatele. Dve veľké štúdie (n=2152 a 2202) publikované po roku 2019 preukázali významné zníženie rizikazlyhanie obličieku pacientov s UACR C 200 mg/g liečených inhibítormi SGLT2 [25, 27]. Zatiaľ čo do štúdie CREDENCE s kanagliflflozínom boli zaradení len pacienti s T2D, štúdia DAPA-CKD s dapagliflflozínom ukázala, žeobličky-ochranné účinky inhibície SGLT2 by sa mohli rozšíriť na pacientov s alebo bez T2D [25]. Významné zníženie ACM pozorované v tej istej štúdii s dapagliflflozínom je jediným doteraz hláseným príkladom výrazného predĺženia prežitia u pacientov s CKD [25] a dôkazy z nedávneho systematického prehľadu potvrdzujú, že sú potrebné dobre navrhnuté klinické štúdie. optimalizovať existujúce liečby tak, aby vyhovovali tejto neuspokojenej potrebe [125].
Zlyhanie obličieka ďalšie klinické výsledky sa pri CKD vyvinú neskoro, čo si vyžaduje relatívne dlhé štúdie na zaradenie veľkej populácie pacientov [10]. Náhradné koncové ukazovatele možno použiť na monitorovanie progresie ochorenia a hodnotenie liečby požitím potravy v skorších štádiách CKD [10, 126–129]. Tento prehľad však identifikoval rôznorodý rozsah náhradných cieľových parametrov vrátane špecifických zmien eGFR oproti východiskovej hodnote (33,7 percenta), konečných hodnôt eGFR na konci sledovania (28,1 percenta), sklonov eGFR (16,9 percenta) a percentuálneho poklesu eGFR oproti východiskovej hodnote (12,4 percenta). Budúce klinické štúdie hodnotiace nové liečebné postupy pre pacientov v skorších štádiách CKD môžu preto ťažiť zo štandardizácie náhradných cieľových ukazovateľov.
CISTANCHE ZLEPŠÍ DIALÝZU OBLIČIEK/RENÁL
Zatiaľ čo inde sa ukázalo, že HRQoL sa znižuje s progresiou CKD [5, 6], tento prehľad poukazuje na nedostatok údajov, ktoré ukazujú, že zlepšenia s liečbou sú sprevádzané zlepšením HRQoL. Identifikovalo sa iba päť štúdií (5,6 %), ktoré hodnotili HRQoL počas liečby, s významnými zlepšeniami obmedzenými na skúšanie látky viažucej kyselinu chlorovodíkovú u pacientov s metabolickou acidózou [104]. Nedávno boli zdôraznené ťažkosti so zachytením zmien v HRQoL vrátane počtu použitých nástrojov a rozdielov v ich citlivosti [6].
Tento prehľad má niekoľko obmedzení, vrátane vylúčenia publikácií v inom ako anglickom jazyku a štúdií zahŕňajúcich pacientov bez albuminúrie. Fáza nebola hlásená v 51,7 percentách štúdií a je možné, že niektoré štúdie fázy 2 boli zahrnuté do kritérií oprávnenosti. "Vyššie" riziko zaujatosti bolo identifikované pre 35 percent štúdií, ktoré neboli dvojito slepé. Napokon, kritériá vhodnosti boli široké a tento prehľad zahŕňal pacientov s akýmkoľvek štádiom CKD, s T2D alebo bez neho, a liečených akoukoľvek triedou liekov od roku 1990. Etiológie CKD sa medzi pacientmi s T2D a bez T2D výrazne líšili a bola zahrnutá široká škála komparátorov. tiež identifikované. Náhradné a klinicky objektívne merania poklesufunkcie obličieka účinnosť liečby sa tiež časom vyvíjali a bolo identifikovaných 57 rôznych zložených výsledkov. Vzhľadom na šírku a rozmanitosť získaných údajov sa vykonanie metaanalýzy považovalo za neuskutočniteľné.
ZÁVER
Až donedávna iba inhibítory RAAS ukázali, že môžu oddialiť progresiu CKD a znížiť rizikozlyhanie obličiek; tento dôkaz však vznikol len v jednej malej štúdii s pacientmi s T2D a štyroch menších štúdiách s pacientmi bez T2D. Súčasné údaje zo štúdií CREDENCE, DAPA-CKD a FIDELIO-DKD naznačujú, že pridanie vhodného inhibítora SGLT2 alebo fifinerenónu k štandardnej starostlivosti inhibície RAAS môže významne zlepšiť rozsah obochobličkya kardiovaskulárne výsledky u pacientov s alebo bez T2D. Okrem toho údaje z DAPA-CKD naznačujú, že dapagliflflozín pridaný k štandardnej inhibícii RAAS starostlivosti môže významne znížiť úmrtnosť zo všetkých príčin u pacientov s alebo bez T2D. Vzhľadom na chorobnosť a mortalitu CKD, vplyv progresie CKD na HRQoL a náklady na zdravotnú starostlivosť a zvyšujúci sa výskyt rizikových faktorov, ako je hypertenzia a diabetes v starnúcej populácii, majú tieto nové triedy liekov potenciálne dôležitú úlohu v budúcej liečbe a liečbe. manažment CKD.
