Uremické toxíny a bielkoviny viazané na terapiu v AKI a CKD: Aktuálne dôkazy Ⅱ

4. Škodlivý účinok akumulácie PBUT

4.1. Potenciálny mechanizmus retencie uremického toxínu zapojený do progresie AKI do CKD

Potenciálny mechanizmus zhoršenia AKI vyvolaného IS na progresiu CKD je dobre známy, zahŕňa zvýšenú signalizáciu TGF, oxidačný stres, zápalovú odpoveď, stres ER a starnutie [43–47]. IS indukuje tvorbu ROS a poškodenie tubulárnej bunkovej DNA, čo vedie k zastaveniu tubulárneho bunkového cyklu vo fáze G2M. Predĺženie zastavenej fázy G2M v tubulárnych bunkách sa tiež uznáva ako znak maladaptívneho opravného procesu, ktorý vedie k prechodu AKI na CKD [48].

BIO BYLINKY NA OCHORENIE OBLIČIEK

Myofibroblasty hrajú kľúčovú úlohu pri produkcii nadmernej extracelulárnej matrice a môžu byť odvodené z aktivácie renálnych intersticiálnych fibroblastov, perivaskulárnych fibroblastov a pericytov, fibroblastov značených myelínovým proteínom zero-Cre (P0-Cre) línie, ktoré prispievajú k renálnej fibróze v zvieracie modely [49–51]. Počas expozície PBUT sa fibroblasty priamo aktivujú stimuláciou IS alebo PCS alebo nepriamo tubulárnym secernovaným TGF-, čo vedie k aktivácii myofibroblastov a depozícii extracelulárnej matrice [52–54]. Chen a kol. naznačili, že perorálna sonda prekurzora indolu IS urýchlila progresiu AKI do CKD spôsobom závislým od stresu ER [32]. Okrem toho niekoľko štúdií podporuje koncepciu, že urážky AKI podporujú rozvoj predčasného starnutia [55,56]. Stojí za zmienku, že sa zistilo, že gén proti starnutiu Klotho má nízku úroveň expresie v tkanive CKD [57–59]. Základný mechanizmus odhalil Sun a kol. v tom, že akumulácia IS a PCS zvýšila expresiu metyltransferázy DNA, čo prispieva k hypermetylácii génu klotho a potláča expresiu proteínu klotho [57,60]. Preto sa navrhuje, že PBUT by boli potenciálnym rizikovým faktorom pre zrýchlené starnutie po AKI.

4.2. Retencia PBUT zvyšuje riziko progresie ochorenia pri multiorgánovej dysfunkcii

Okrem predchádzajúcich štúdií, ktoré ukazujú, že AKI koreluje s vyšším rizikom nežiaducich následkov [61,62], súčasný výskum ukázal, že PBUT nahromadené v obehu u pacientov s AKI vedú k systémovému vplyvu na viaceré orgány, vrátane kardiovaskulárnych ochorení a poranenie pľúc [63,64]. Wu a kol. preukázali, že hladiny IS v sére boli zvýšené u pacientov s AKI a Shen et al. nachádza sa aj v modeli myší UIRI [65,66].

Akumulovaný IS poškodil funkciu endotelových progenitorových buniek (EPC) prostredníctvom oxidačného stresu, ktorý vedie k starnutiu EPC, inhibícii proliferácie a apoptóze [65]. Okrem dysfunkcie endotelových buniek počas expozície PBUT sú zvýšené hladiny IS a PCS spojené s kardiovaskulárnou kalcifikáciou u pacientov s CKD [67]. Preto sa predpokladá, že AKI je aj možným rizikovým faktorom pre vznik kardiovaskulárnej kalcifikácie. O súvislosti medzi PBUT a poranením pľúc po AKI, Yabuuchi et al. vykonali bilaterálnu akumuláciu IS indukovanú bilaterálnou nefrektómiou u potkanov, čo malo za následok akútne poškodenie pľúc prostredníctvom zníženia expresie akvaporínu-5, základného transportéra pri udržiavaní homeostázy pľúc [68,69].

5. Diagnostická hodnota PBUT pri progresii AKI až CKD

Hladiny sCr a BUN sú náhradnými markermi, ktoré sa v súčasnosti používajú na diagnostiku AKI [17]. Avšak, ako je definované akumuláciou kreatinínu v sére, AKI nemusí skutočne odrážať tubulárne poškodenie kvôli rozdielu v ceste klírensu uremických toxínov a absencia zmien v sCr nezaručuje absenciu tubulárneho poškodenia. Navyše slabá špecificita sCr môže byť zvýšená v dôsledku príjmu potravy alebo vedľajších účinkov vyvolaných liekmi, ktoré vedú k tubulárnej sekrécii kreatinínu [70]. Preto sa všeobecne uznáva, že tieto markery nie sú v našej klinickej praxi ani špecifické, ani citlivé [71]. Objavenie ďalšieho spoľahlivého biomarkera hodnotenia funkcie obličiek je preto novým problémom pre lepšiu klinickú prognózu.