Uremické toxíny a bielkoviny viazané na terapiu v AKI a CKD: aktuálne dôkazy

Kľúčový príspevok:Napriek tomu, že zhoršujúci sa účinok PBUT je dobre zdokumentovaný vpacientov s CKD; potenciálne vplyvy PBUT sú v AKI stále nejasné. Táto mini-prehľad zhrnula aktuálne dôkazy o akumulácii PBUT a možné intervenčné stratégie na odstránenie uremických toxínov v štádiu AKI.

NOVÁ BYLINA NA OCHORENIE OBLIČIEK

1. Úvod

1.1. Aktualizovaný konsenzus ADQI pre AKI, AKD a CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 dní. Medzi týmito dvoma klinickými situáciami existuje prechodný stav s názvom AKD. Popisuje akútne alebo subakútne poškodenie a/alebo stratu funkcie obličiek počas 7 až 90 dní po vystavení inzultáciám vyvolávajúcim AKI. Na základe klinického pozorovania, zotavenie z AKI do 48 hodín od iniciačnej udalosti zvyčajne predznamenáva rýchle zotavenie z AKI. U pacientov s už existujúcim CKD môže byť udalosť AKI superponovaná na CKD, pričom AKD existuje na pozadí CKD. Pacienti s AKD s preexistujúcim CKD preukázali vysoké riziko progresie obličiek a budúceho rozvoja ESRD [4].

Obrázok 1. Definície ochorenia obličiek a časová os progresie (Koncepty na obrázku boli upravené z iniciatívy pre kvalitu akútnej choroby (ADQI) 16 Workgroup).

1.2. AKI zvyšuje dlhodobé riziko progresívneho CKD

Rozvoj AKI je spojený so zvýšenou morbiditou, dĺžkou hospitalizácie, vyššími nákladmi nemocnice, ekonomickou záťažou a zvýšenou mortalitou [5,6]. Aj malé zmeny sérového kreatinínu (sCr) 0,3–0,5 mg/dl sú spojené so zvýšenou dlhodobou mortalitou [7]. Nedávne povedomie o možnosti, že časť pacientov trpiacich AKI môže progredovať do CKD alebo ESRD vyžadujúce udržiavaciu dialýzu, s incidenciou 4,9 na 100 pacientov/rok [8,9]. Podľa správy United States Renal Data System (USRDS) z roku 2015 sa stav CKD výrazne mení v roku nasledujúcom po hospitalizácii AKI. Medzi pacientmi bez východiskového CKD je takmer 30 % reklasifikovaných ako pacientov s určitým stupňom CKD, vrátane 0,20 % s deklarovaným ESRD [10]. Či pacient progreduje do CKD po zotavení z AKI (nazývaný aj ako prechod AKI na CKD) a presné mechanizmy prechodu AKI na CKD sa stále skúmajú. Možným vysvetlením prechodu AKI na CKD môže byť maladaptívna oprava buď ireverzibilného alebo trvalého poškodenia buniek, ktoré ďalej indukuje glomerulosklerózu, tubulointersticiálnu fibrózu alebo vaskulárnu zriedkavosť. Po utrpení AKI sú uremické soluty, ako napríklad uremický toxín sCr s malou molekulou a dusík močoviny v krvi (BUN), zvýšené a boli navrhnuté ako indikátor poškodenia obličiek. Postupne sa však zistilo, že tieto testy nie sú vo viacerých klinických praktikách ani špecifické, ani citlivé [11,12]. Okrem toho nedávne štúdie odhalili, že hladina proteínovo viazaných uremických toxínov (PBUT), ako je indoxylsulfát (IS) a p-krezylsulfát (PCS) v AKI, súvisí s mierou úmrtnosti a progresiou do CKD [13,14]. Preto systematicky preskúmame súčasnú literatúru hľadaním výrazov: AKI, CKD, AKI na CKD a uremické toxíny viazané na proteín na PubMed, pokiaľ ide o vplyv uremických toxínov na prechod z AKI na CKD, aby sme poskytli alternatívny koncept pre skoré odstránenie uremického toxínu vo včasnom štádiu AKI na terapiu.

2. Etiológia a patofyziologické úlohy uremického toxínu

Uremické toxíny sú metabolity generované denným príjmom potravy a ich vylučovaním do moču glomerulárnou filtráciou alebo aktívnym transportom renálnou proximálnou epitelovou bunkou [15]. Akumulácia uremických toxínov je charakteristická pre rozvoj CKD a pokles renálnych funkcií [16]. Európska pracovná skupina pre uremické toxíny (EUTox) zdokumentovala, že uremické toxíny sú klasifikované do troch katalógov na základe ich fyzikálno-chemických vlastností: malé molekuly rozpustné vo vode (<500 Da), middle molecule (>500 Da) a uremický toxín viazaný na proteín [15]. Vo vode rozpustné uremické toxíny s malou molekulou sú hydrofilné a ľahko prenikajú cez glomerulárnu bariéru a sú eliminované. Kreatinín a urea sú najreprezentatívnejšie z dvoch malomolekulových uremických toxínov a sú široko používané ako náhradné markery na identifikáciu renálnej funkcie na klinike [17]. Uremické toxíny so strednou molekulou, ako sú 2-mikroglobulín, FGF23 a prozápalové cytokíny IL-1 a IL-6, sa vyvinuli hlavne ako synonymá pre peptidy a proteíny, ktoré sa hromadia pri urémii [18]. PBUT, IS a PCS sú dva z notoricky známych uremických toxínov, ktoré sú odvodené od aminokyseliny tryptofán a tyrozínu a sú metabolizované v pečeni oddelene [19]. Vzhľadom na ich vlastnosti viazané na proteíny sa cez glomerulárnu bariéru filtruje len veľmi málo a majú nízku rýchlosť klírensu u pacientov podstupujúcich hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu [20]. Preto majú závažnejšie nežiaduce účinky u pacientov s poruchou funkcie obličiek a väčšina štúdií sa zameriava na skúmanie ich zhoršujúcich sa účinkov na CKD, kardiovaskulárne ochorenia a progresiu uremickej sarkopénie [13,21–23].

3. Retencia PBUT v modeloch ochorenia obličiek

Vo výskume uremických toxínov existuje veľa modelov ochorení obličiek, či už ide o AKI, CKD alebo AKI až CKD. Tu sme uviedli bežne používané zvieracie modely v týchto štúdiách. Pre štúdie AKI: model bilaterálneho ischemicko-reperfúzneho poškodenia, cisplatiny a kontrastom indukovaného poškodenia obličiek; Pre štúdie CKD: 5/6 nefrektómia, adenínová diéta a injekcia kyseliny listovej; Pre štúdie AKI až CKD: UIRI, jednostranná dvojstupňová IRI. Iné modely, ako je kyselina aristolochová a unilaterálna ureterálna obštrukcia (UUO), by sa použili v modeli AKI alebo CKD na základe experimentálneho dizajnu výskumníka [24]. Podľa definície ochorenia by modely AKI aj CKD spôsobili zhoršenú funkciu obličiek so zvyšujúcim sa BUN a sCr. Okrem toho by sa renálna funkcia modelu UIRI vrátila na základnú hodnotu v priebehu niekoľkých dní v modeli AKI, zatiaľ čo model CKD trval. Je potrebné poznamenať, že model UIRI by neindukoval zjavnú zvýšenú reguláciu BUN a sCr v dôsledku kompenzačného účinku kontralaterálnej obličky [25]. Poškodená oblička však spôsobila intenzívnu génovú expresiu súvisiacu s AKI a lcn2. Dokonca aj po 2–16 týždňoch od UIRI poranená oblička vytvorila nevyriešený vývoj fibrózy a génovú expresiu súvisiacu so zápalom, čo boli dobre známe znaky pri CKD [26]. Čo sa týka jednostrannej dvojstupňovej IRI, Wei et al. vyvinuli nový model AKI na CKD prostredníctvom 2 týždňov indukcie UIRI, potom odstránili kontralaterálnu intaktnú obličku. Tento model predstavoval progresívny vývoj prechodu AKI na CKD, vrátane trvalej dysfunkcie funkcie obličiek po nefrektómii a škodlivých účinkov pri renálnej fibróze [27]. Na rozdiel od CKD len zriedka existujú štúdie v oblasti PBUT v AKI. Urážka AKI spôsobujúca zadržiavanie uremických toxínov pochádza z poklesu rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR), čo vedie k zvýšeniu uremických toxínov s malými molekulami, ktoré nemožno eliminovať cez glomerulárny filtrát, a to mení metabolické profily, ktoré podporujú tvorbu prekurzorov uremických toxínov. V nasledujúcej časti uvádzame možné dôvody akumulácie PBUT po AKI z mnohých aspektov, vrátane poklesu sekrečnej funkcie, metabolických zmien a syntézy prekurzorov.

3.1. Strata sekrečnej funkcie v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách po AKI

Častým dôsledkom AKI je akútna tubulárna nekróza [28]. So stratou epitelových buniek v renálnych tubuloch sa po AKI dramaticky zníži sekrečná funkcia obličiek v dôsledku straty expresie OAT1/3 v proximálnych tubulárnych bunkách [29]. Nadrodina OATs sú dôležité transportéry exprimované v RTEC a zohrávajú úlohu pri reabsorpcii a eliminácii substrátu [30]. Spomedzi nich je OAT1/3 zodpovedný za transport PBUT z obehu do filtrácie tubulárnymi epitelmi a za vylučovanie. Zistilo sa, že IS sa akumuluje v in vivo modeli AKI [29,31]. Na rozdiel od hladín BUN a sCr, ktoré sa vracajú na normálnu úroveň v štádiu zotavenia AKI [25], naša súčasná práca navyše zistila, že akumulácia sekretovaného PBUT je udržiavaná bez zvýšenia BUN a sCr po 10 dňoch jednostrannej ischémie-reperfúzie model zranených myší [32]. Preto sme si mysleli, že model UIRI by bol vhodným modelom na skúmanie úloh PBUT pri prechode AKI na CKD.

3.2. AKI Alert Zloženie črevnej mikrobioty vedúce k syntéze PBUT

Črevná mikroflóra hrá kľúčovú úlohu v imunitnej homeostáze hostiteľa a ovplyvňuje extraintestinálne biologické funkcie. Koncept osi oblička-črevo vzbudil v poslednom čase väčšiu pozornosť v oblasti výskumu AKI a CKD. Yang a kol. preukázali, že AKI vyvolaná ischémiou reperfúziou vyvoláva črevnú dysbiózu, zvyšuje počet Enterobacteriaceae a Escherichia coli a znižuje počet Lactobacilli Ruminococacceae [33]. Gryp a kol. odhalili, že vyšší výskyt Enterobacteriaceae a Escherichia coli sa zistil vo výkaloch pacientov s CKD [34] a sú tiež zodpovedné za PBUT a syntézu prekurzorov – p-krezolu a indolu [35,36]. Okrem toho, znížené hladiny Lactobacilles sú spojené s rozvojom CKD, zápalom, deficitom mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA) a stratou intestinálnej permeability [37,38]. SCFA sú metabolity črevnej mikroflóry a slúžia ako zdroj energie pre bunky črevného epitelu, moduláciu imunity a posilnenie integrity čreva [38,39]. Keďže črevná mikroflóra a jej mikroprostredie riadi produkciu PBUT, imunitnú reguláciu a progresiu ochorenia obličiek, výskum manažmentu črevných baktérií pri AKI a CKD prekvitá a ich terapeutická účinnosť si zaslúži ďalšie skúmanie [40–42].