Kontakt:{0}}

Michail V. Blagosklonny

Cancer Center, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, USA

Priebežný názov: Lieky a choroby proti starnutiu

Kľúčové slová: Lieky proti starnutiu, choroby, rakovina, ateroskleróza, resveratrol, rapamycín, metformín

Korešpondencia: Michail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, USA Prijaté: 09/20/08; prijaté: 28.03.09; zverejnené online: 28.03.09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright: © 2009 Blagosklonny. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný za podmienok licencie Creative Commons Attribution License, ktorá umožňuje neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu za predpokladu, že je uvedený pôvodný autor a zdroj.

Cistanche pôsobí proti starnutiu

Abstraktné: Ľudia umierajú na choroby súvisiace s vekom, ktoré sú smrteľnými prejavmi procesu starnutia. Aby sa predĺžila dĺžka života, liek proti starnutiu musí oddialiť choroby súvisiace s vekom. Všetky choroby súvisiace s vekom sú najlepším biomarkerom starnutia. Keď sa liek použije na liečbu akéhokoľvek chronického ochorenia, jeho účinok proti iným ochoreniam (ateroskleróza, rakovina, zväčšenie prostaty, osteoporóza, inzulínová rezistencia, Alzheimerova a Parkinsonova choroba, vekom podmienená makulárna degenerácia) sa môže hodnotiť v rovnakej skupine pacientov. pacientov. Ak je skupina veľká, účinok proti starnutiu by sa mohol potvrdiť o niekoľko rokov. Retrospektívna analýza klinických a predklinických údajov prekvapivo odhaľuje štyri možnostiproti starnutiumodality.

Problém

Objavenieproti starnutiudrogy už nie sú fantáziou. V rôznych organizmoch boli identifikované početné gény starnutia a dlhovekosti, ktoré odhalili potenciálne cieleproti starnutiudrogy. Ale ako by mohol potenciálproti starnutiudostať drogu medzi ľudí? Problémy sú dva. Po prvé, účinokproti starnutiuStanovenie faktorov starnutia človeka môže vyžadovať takmer celý život [1]. Po druhé, je zdanlivo žiaduce testovať lieky proti starnutiu u zdravých jedincov. Všetky lieky však majú vedľajšie účinky. A u zdravých jedincov by vedľajšie účinky znemožnili klinické štúdie. Ako možno tieto problémy vyriešiť? Ako by sme to mohli overiťproti starnutiudrogy u ľudí bez celoživotného skúšania u zdravých jedincov?

Riešenie

Riešenie zahŕňa dva kroky. Najprv musíme nájsť indikáciu pre liek na liečbu aspoň jedného chronického ochorenia. Potom by sa tento liek mohol testovať na ľuďoch, nie ako liekproti starnutiuliek, ale ako terapiu konkrétneho ochorenia. V skutočnosti bol tento prístup navrhnutý na zavedenie aktivátorov sirtuínov na kliniku [2, 3].

Po druhé, musíme nájsť biomarker starnutia, ktorý absolútne predpovedá dlhovekosť. Potom pomocou tohto biomarkera,proti starnutiuúčinok možno hodnotiť u tých istých pacientov.

Starnutie a choroby súvisiace s vekom

Starnutie možno definovať ako zvýšenie pravdepodobnosti úmrtia. Takto možno merať rýchlosť starnutia. Ľudia nezomierajú na „zdravé“ starnutie, ale na choroby súvisiace s vekom. Zdravé starnutie (neskorý nástup choroby) je spojené s dlhovekosťou. Napríklad storoční ľudia vykazujú výrazné oneskorenie nástupu chorôb súvisiacich s vekom, vrátane kardiovaskulárnych chorôb, cukrovky 2. typu, rakoviny a Alzheimerovej choroby. Inými slovami, kto žije dlhšie, je zdravší a naopak [4, 5]. Keďže podľa definície sú všetky choroby závislé od veku spojené so starnutím, tieto choroby sú navzájom prepojené. V skutočnosti starnúci ľudia často trpia mnohými chorobami súčasne: cukrovkou, aterosklerózou, hypertenziou, makulárnou degeneráciou, zväčšením prostaty a rakovinou prostaty (u mužov) alebo rakovinou prsníka (u žien), Alzheimerovou chorobou a osteoartritídou. To je dôvod, prečo eliminácia jednej choroby (napr. rakoviny) radikálne nepredĺži maximálnu dĺžku ľudského života. A ako bolo vypočítané, "úplné vymiznutie Alzheimerovej choroby by pridalo približne 19 dní k priemernej dĺžke života" [6]. Ale ak liek oddiali alebo zastaví všetky choroby, človek musí žiť dlhšie. Aká by bola inak príčina smrti, ak by sa všetky príčiny oneskorili? Keďže ľudská dlhovekosť je obmedzená smrťou na choroby súvisiace s vekom, skutočný liek proti starnutiu musí oddialiť choroby súvisiace s vekom. Inými slovami, pokiaľ liek neodďaľuje choroby súvisiace s vekom, nepredĺži životnosť. A naopak, ak liek zabraňuje chorobám súvisiacim s vekom, musí predĺžiť životnosť.

Biomarker starnutia organizmu

Vzhľadom na to, že (a) zvýšenie miery úmrtnosti je meradlom starnutia a (b) miera úmrtnosti je určená chorobami branými spolu, môžeme konštatovať, že súčet všetkých chorôb súvisiacich s vekom je najlepším biomarkerom starnutia. Žiadna choroba súvisiaca s vekom nie je biomarkerom starnutia, pretože okrem starnutia sa na výskyte konkrétnej choroby podieľajú mnohé faktory. Napríklad fajčenie zvyšuje riziko rakoviny pľúc, ale nie riziko Parkinsonovej choroby. Starnutie je však rizikovým faktorom oboch chorôb. A dokonca aj v prípade rakoviny pľúc je starnutie väčším rizikovým faktorom ako fajčenie. Starnutie je najväčším rizikovým faktorom všetkých chorôb súvisiacich s vekom. Či už starnutie a choroby majú spoločný mechanizmus, alebo starnutie jednoducho zvyšuje náchylnosť na choroby, v každom prípade inhibícia starnutia oddiali choroby, čím sa predĺži dĺžka života.

Lieky špecifické pre chorobu verzus činidlá proti starnutiu

Spomalenie starnutia by oddialilo všetky choroby súvisiace s vekom. Ak je liek účinný len proti jednej konkrétnej chorobe, takýto liek nie je účinnýproti starnutiu. A súčasné drogy nie súproti starnutiu. Napríklad inzulín kompenzuje cukrovku. Napriek tomu inzulín nelieči rakovinu. A naopak, chemoterapia môže liečiť rakovinu, ale nelieči cukrovku. Takže ani chemoterapia, ani inzulín nie sú anproti starnutiumodalita. Okrem toho inzulín aj chemoterapia môžu urýchliť starnutie.

metformín

Základnou príčinou diabetu typu II súvisiaceho s vekom je inzulínová rezistencia. Liečba inzulínom „nelieči“ príčinu, len kompenzuje rezistenciu. Na rozdiel od inzulínu, metformín, perorálne antidiabetikum, obnovuje citlivosť na inzulín pri cukrovke typu II. Je pozoruhodné, že metformín znižuje výskyt rakoviny prsníka [7, 8]. Metformín sa tiež zvažuje na liečbu rakoviny [9] a inhibuje aterosklerózu u diabetických myší [10]. Metformín sa používa na vyvolanie ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií (PCOS). Šesťmesačná liečba metformínom v dávke 1 700 mg/deň zlepšila plodnosť u žien s anovulačným PCOS [11, 12]. Vzhľadom na takéto účinky na neplodnosť, diabetes typu II, rakovinu a aterosklerózu je pravdepodobné, že metformín spomaľuje starnutie. V skutočnosti predlžuje životnosť hlodavcov [13-15].

Obmedzenie kalórií

Obmedzenie kalórií (CR) predlžuje životnosť kvasiniek a červov až po hlodavce a možno aj ľudí [16-18]. Ak sme ešte nevedeli, že CR spomaľuje starnutie, ako by sme to mohli zistiť len na základe klinických údajov? Neobmedzená konzumácia potravín vedie k obezite spojenej s cukrovkou, aterosklerózou, trombózou, hypertenziou, rakovinou (najmä rakovinou prsníka, prostaty a hrubého čreva), koronárnym srdcovým ochorením, mŕtvicou, osteoporózou a Alzheimerovou chorobou [19-25]. Inými slovami, neobmedzené stravovanie u ľudí (ad libitum u hlodavcov) urýchľuje väčšinu, ak nie všetky choroby starnutia. Môžeme teda konštatovať, že CR odďaľuje všetky choroby starnutia. To naznačuje, že CR je modalita proti starnutiu. A je známe, že CR predlžuje životnosť takmer všetkých organizmov od kvasiniek až po cicavce.

Od metformínu a obmedzenia kalórií po rapamycín

Početné faktory vrátane inzulínu, glukózy a aminokyselín aktivujú dráhu TOR snímania živín (cieľ rapamycínu). Keď je aktivovaná dráha TOR, pôsobí prostredníctvom S6K na vyčerpanie substrátu inzulínového receptora (IRS1/2), čo spôsobuje inzulínovú rezistenciu (obrázok 1). Ako je znázornené na obrázku 1, metformín nepriamo (aktiváciou AMPK) inhibuje TOR a tým obnovuje citlivosť na inzulín [26].

CR znižuje hladiny živín a inzulínu a tým deaktivuje TOR (obrázok 1). Je možné, že účinky CR a metformínu proti starnutiu sú spôsobené inhibíciou dráhy TOR. Podobne ako CR, aj rapamycín znižuje veľkosť tukových buniek a hmotnosť zvierat. Keď boli potkany (vo veku 15 týždňov) liečené buď 1 mg/kg rapamycínu 3-krát týždenne počas 12 týždňov, rapamycín znížil ich hmotnosť. Stredný priemer adipocytov sa zmenšil z 36 um na 25 um. Na konci štúdie bola priemerná telesná hmotnosť u potkanov liečených rapamycínom 356 g namiesto 507 g, a to aj napriek porovnateľnému príjmu potravy [27]. Takže rapamycín napodobnil CR. CR môže tiež predĺžiť životnosť aktiváciou sirtuínov. Pravdepodobne sú sirtuíny, AMPK a mTOR spojené v spoločnej sieti [28].

Genetická inhibícia dráhy TOR spomaľuje starnutie v rôznych organizmoch vrátane kvasiniek, červov, múch a myší [29-33]. Ak genetická inhibícia dráhy TOR spomaľuje starnutie, potom rapamycín, liek, ktorý

Obrázok 1. Intracelulárna signálna dráha TOR. Živiny, GF (rastové faktory) a inzulín aktivujú dráhu TOR, ktorá sa podieľa na starnutí a ochoreniach súvisiacich s vekom. Iné genetické faktory a faktory prostredia (napr. fajčenie) prispievajú k špecifickým chorobám súvisiacim s vekom. Tri potenciálne modality proti starnutiu (metformín, obmedzenie kalórií a rapamycín) všetky inhibujú dráhu TOR.

inhibuje TOR, musí tiež spomaliť starnutie. Po použití na akúkoľvek indikáciu, dokonca aj nesúvisiacu s chorobami súvisiacimi s vekom (ako je napríklad transplantácia obličiek), anproti starnutiuliek by mal spomaliť choroby súvisiace s vekom, ako je rakovina, osteoporóza a ateroskleróza. Rapamycín sa už používa u pacientov po transplantácii obličky.

Retrospektívna analýza klinického použitia rapamycínu

Rapamycín sa u pacientov po transplantácii obličky používa už niekoľko rokov. Keďže rapamycín bol považovaný za imunosupresívny liek (nie akoproti starnutiuliek) sa očakávalo, že spôsobí rakovinu.

Neočakávane sa ukázalo, že rapamycín zabránil rakovine a dokonca vyliečil už existujúcu rakovinu a Kaposiho sarkóm u pacientov po transplantácii obličky [34-44]. Okrem toho temsirolimus, analóg rapamycínu, bol nedávno schválený na liečbu rakoviny [45]. Everolimus, inhibítor TOR, tiež výrazne oddialil vývoj nádoru u transgénnych myší, u ktorých sa spontánne vyvinuli ovariálne karcinómy [46]. Predĺžili by inhibítory TOR životnosť transgénnych myší? Keďže rapamycín odďaľuje rakovinu, musí predĺžiť životnosť myší náchylných na rakovinu, ktoré by inak zomreli na rakovinu. Samozrejme, ľudia zomierajú na rôzne choroby súvisiace s vekom, nielen na jednu chorobu. Aby sa dramaticky predĺžila dĺžka života, rapamycín musí väčšinu z nich oddialiť.

U pacientov po transplantácii obličky rapamycín zvyšuje hladinu lipoproteínov v krvi [47]. Toto sa považuje za negatívny vedľajší účinok. Toto je však výsledkom mobilizácie tuku z tukového tkaniva (lipolýza) [48, 49]. To je presne to, čo sa deje počas hladovania alebo obmedzenia kalórií (CR). A CR predlžuje životnosť. Okrem toho rapamycín znižuje akumuláciu cholesterolu v arteriálnej stene [50, 51]. Lipolýza tukového tkaniva a znížené vychytávanie cholesterolu tkanivami teda prispievajú k vysokým hladinám lipidov v krvi (obrázok 2). Napriek hypercholesterolémii rapamycín zabraňuje ateroskleróze u zvierat [52]. Na zvieracích modeloch systémové podávanie rapamycínu znižuje zhrubnutie neointimy a spomaľuje progresiu aterosklerózy u myší s deficitom apoE so zvýšenými hladinami cholesterolu [53-55]. U pacientov s koronárnou aterosklerózou bráni perorálny rapamycín opätovnej stenóze po implantácii kovových stentov [56]. Ako kazuistika bolo opísané, že konverzia na everolimus (analóg rapamycínu) viedla k poklesu krvného tlaku [57]. U pacientov po transplantácii obličky bol 2 roky po transplantácii index telesnej hmotnosti signifikantne nižší v skupine liečenej rapamycínom v porovnaní s cyklosporínom [27].

Obrázok 2. Reinterpretácia hyperlipidemického vedľajšieho účinku rapamycínu. Rapamycín aktivuje lipázu tukového tkaniva, čím mobilizuje lipidy z tukového tkaniva (lipolýza). Tento efekt

napodobňuje hladovanie. Rapamycín tiež inhibuje lipoproteínovú lipázu, čím bráni využitiu lipidov tukovým tkanivom a blokuje príjem lipidov arteriálnou stenou. To má za následok zvýšenie krvných lipidov.

Viaceré indikácie pre jeden liek

Ak je liek indikovaný na liečbu väčšiny chorôb súvisiacich s vekom, potom by sa tento liek mohol definovať ako liek proti starnutiu. Pravdepodobnosť, žeproti starnutiuliek by mal nezávislé aktivity proti všetkým chorobám je mimoriadne nízky.

Analógy rapamycínu sú schválené na liečbu určitých druhov rakoviny [45]. Na základe predklinických údajov sa rapamycín zvažoval pri takých patológiách, ako je obezita [58], ateroskleróza [53-55], srdcová hypertrofia [59-64], aneuryzma aorty [65], osteoporóza [66-68 ], fibróza orgánov (fibróza pečene, obličiek, srdca) [64, 69, 70-75], neurodegenerácia [76, 77], Alzheimerova choroba [78, 79], Parkinsonova choroba [80-82], psoriáza [80], kožné jazvy a keloidy [83], roztrúsená skleróza [84], artritída [85, 86] a renálna hypertrofia pri cukrovke [87].

Môže rapamycín predĺžiť ľudský život?

V zásade môže byť život predlžujúci účinok lieku proti starnutiu obmedzený vedľajšími účinkami. Hoci chronické podávanie rapamycínu je spojené s niektorými nežiaducimi účinkami u pacientov po transplantácii (pozri odkazy [88]), možno sa im vyhnúť podávaním rapamycínu v pulzoch (napríklad raz týždenne). Napríklad chronické podávanie rapamycínu zhoršuje hojenie rán. Teoreticky by pulzná liečba mohla omladiť bunky hojace rany [88]. Jedna dávka rapamycínu zvráti inzulínovú rezistenciu, zatiaľ čo chronické podávanie rapamycínu môže za určitých podmienok vyvolať diabetes. Na určenie prínosov pulznej liečby rapamycínom budú potrebné klinické štúdie. Alternatívne možno rapamycín kombinovať s „doplnkovými“ liekmi. Hyperlipidémia spôsobená rapamycínom teda môže zhoršiť inzulínovú rezistenciu. Napriek tomu môže byť hyperlipidémia spôsobená rapamycínom kontrolovaná liekmi znižujúcimi lipidy. Kombinácia rapamycínu s resveratrolom môže byť obzvlášť zaujímavá.

Resveratrol

Resveratrol, aktivátor SIRT1 u cicavcov, predlžuje životnosť rôznych druhov. [89, 90] Ukázalo sa, že resveratrol zabraňuje rakovine, ateroskleróze, neurodegenerácii a inzulínovej rezistencii (diabetes typu II) [10, 91-100]. Resveratrol tiež nepriamo inhibuje dráhu PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 a mTOR môžu byť členmi rovnakej siete sirtuín/TOR. Bolo navrhnuté prepojenie medzi TOR a sirtuínmi [28]. Je pravdepodobné, že TOR (cesta pre starnutie) a sirtuíny (proti starnutiudráha) sa navzájom antagonizujú [106]. K inhibícii dráhy TOR resveratrolom však dochádza pri takmer toxických koncentráciách [107].

Schopnosť resveratrolu predĺžiť životnosť môže byť obmedzená jeho toxicitou pri vysokých dávkach v dôsledku účinkov mimo cieľa. Preto selektívnejšie aktivátory SIRT1 podstupujú klinické štúdie [3]. Dôležité je, že tieto lieky budú vyvinuté na liečbu chorôb súvisiacich s vekom, ako je diabetes 2. typu [3]. Toto je jediná možná stratégia, aby sa liek dostal na kliniku. Ale tu je ďalší aspekt: ​​toto je jediný praktický spôsob, akoproti starnutiuúčinok možno tiež vyhodnotiť. Po použití na liečbu cukrovky môžu aktivátory sirtuínu oddialiť srdcové choroby, rakovinu, neurodegeneráciu a iné choroby súvisiace s vekom u tých istých pacientov. A oddialenie všetkých chorôb musí predĺžiť životnosť, čím sa liek overí akoproti starnutiu.

Záver

Predtým sa predpokladalo, žeproti starnutiulieky by sa mali testovať u zdravých jedincov. Je iróniou, že najlepším biomarkerom starnutia je výskyt chorôb súvisiacich s vekom. A taktoproti starnutiulieky môžu byť overené na klinike (ukázaním, že domnelýproti starnutiuliek môže zabrániť alebo oddialiť nástup všetkých chorôb súvisiacich s vekom). Potom by takéto lieky mohli byť schválené na prevenciu akejkoľvek konkrétnej choroby súvisiacej s vekom u zdravých jedincov. Potenciálne lieky proti starnutiu by teda mali byť zavedené do klinických skúšok na terapiu konkrétneho ochorenia, ale nakoniec by mali byť schválené na prevenciu všetkých ochorení súvisiacich s vekom u zdravých jedincov. A to je synonymum pre schválenie lieku akoproti starnutiu.

POĎAKOVANIE

Táto práca nebola financovaná zo žiadnych zdrojov. Autor je zakladateľom Oncotarget, ale nie je zamestnancom spoločnosti a nevyhlasuje žiadne konflikty záujmov.