Čo vedie k progresii akútneho poškodenia obličiek k chronickému ochoreniu obličiek?

Akútne poškodenie obličiek (AKI) je komplexný klinický syndróm spôsobený rýchlym poklesom renálnych funkcií spôsobených rôznymi etiológiami, medzi bežné príčiny patrí renálna ischémia-reperfúzia (IR), poškodenie nefrotoxínmi a obštrukcia obličiek a močovodov [1]. V posledných rokoch, s nárastom chronických ochorení, ako sú kardiovaskulárne ochorenia a cukrovka, spôsobených starnutím populácie a so širokým používaním kontrastných látok a nefrotoxických liekov, sa miera výskytu výrazne zvýšila a každý rok postihuje 13,3 milióna pacientov na celom svete a môže spôsobiť smrť 1,7 milióna ľudí Smrť je núdzové a kritické ochorenie pri ochorení obličiek [2].

Click to cistanche herba pre ochorenie obličiek

V minulosti sa verilo, že dlhodobá prognóza pacientov s obnovením funkcie obličiek po AKI je dobrá a možnosť vzniku chronického ochorenia obličiek (CKD) a konečného štádia ochorenia obličiek (ERSD) bola veľmi nízka. V súčasnosti sa AKI všeobecne považuje za dôležitý rizikový faktor pre rozvoj CKD. CKD je jednou z najrýchlejšie rastúcich príčin smrti na celom svete a očakáva sa, že sa do roku 2040 stane piatou najčastejšou príčinou smrti. CKD je zvyčajne nezvratné. Keď sa CKD rozvinie do ERSD, pacienti zvyčajne vyžadujú dialýzu alebo transplantáciu obličky na nahradenie funkcie obličiek [2]. Preto je kľúčové získať hlboké pochopenie základných patofyziologických mechanizmov a transformačných mechanizmov maladaptívnej opravy po AKI, aby sa zabránilo progresii AKI na CKD a dokonca aj ERSD.

Zlyhanie opravy renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek

Ako hlavné zložky obličiek sú obličkové tubuly a tubulointerstitium najcitlivejšími časťami po poškodení obličiek. Mechanizmus tubulárneho poškodenia je zložitý, zahŕňa oxidačný stres, zastavenie bunkového cyklu, mitochondriálnu dysfunkciu, indukciu fenotypov súvisiacich so starnutím, sekréciu zápalových mediátorov, epigenetické zmeny atď. (obrázok 1) [3].

Štúdie ukázali, že regenerácia a náhrada poškodených buniek prežívajúcimi tubulárnymi epiteliálnymi bunkami (TEC) je hlavným mechanizmom opravy po poranení. Schopnosť proliferovať a nahradiť poškodené bunky je kľúčovým ukazovateľom úspešnosti opravy poškodenia obličiek. Okrem toho poškodené TEC tiež úzko súvisia s progresívnymi zápalovými odpoveďami, priamo alebo nepriamo podporujú výskyt a rozvoj zápalu a fibrózy prostredníctvom rôznych mechanizmov. Preto ochrana renálnych tubulov pred opakovaným poranením a obnovenie zdravej tubulárnej funkcie môže byť kľúčom k liečbe renálnych ochorení [4].

Zastavenie G2/M bunkového cyklu

Predchádzajúce štúdie ukázali, že poruchy bunkového cyklu môžu prispieť k progresii AKI na CKD, najmä v dôsledku zastavenia G2 / M v peritubulárnych kapilárach (PTC) po AKI, čo vedie k maladaptívnej oprave a následnej fibróze. Yang a kol. ukázali, že obnova epiteliálnych buniek podporuje progresiu adaptívnej opravy a že G2/M-zastavené TEC sú zvýšené pri ťažkom poškodení. G2/M-arestované epitelové bunky zároveň vedú k aktivácii c-junNH2 terminálnej kinázy (JNK), ktorá zvyšuje produkciu fibrotických cytokínov a použitie JNK inhibítorov alebo inhibítorov P53 môže významne zmierniť renálnu fibrózu [4 ].

mitochondriálna dysfunkcia

V porovnaní s inými bunkami v obličkách spotrebúvajú proximálne tubulárne bunky viac energie a obsahujú veľké množstvo mitochondrií a sú to bunky ovplyvnené hlavne AKI. Mitochondriálne ochorenie je tiež spoločným znakom AKI a CKD. Rôzne akútne a chronické poranenia môžu viesť k oxidačnému stresu odvodenému z mitochondriálneho dýchacieho reťazca, ultraštrukturálnym abnormalitám, zvýšenej náchylnosti k apoptóze, nestabilite mitochondriálnej DNA a akumulácii poškodených mitochondrií. Narušenie mitochondriálnej homeostázy môže v konečnom dôsledku viesť k renálnemu mikrovaskulárnemu poškodeniu, zápalu, fibróze a zlyhaniu obličiek.

Ukázalo sa, že trvalé narušenie mitochondriálnej homeostázy a pretrvávajúce tubulárne poškodenie po AKI zhoršuje opravu obličiek a vedie k postupnému rozvoju CKD. Mitochondriálna biogenéza (MB) sa týka procesu generovania nových mitochondrií a duplikácie mtDNA prostredníctvom proliferácie už existujúcich organel a MB je tiež rozhodujúca pre nahradenie poškodených a dysfunkčných mitochondrií. Aktivácia MB je nevyhnutná pre zvýšený metabolizmus a energetické požiadavky počas zotavovania sa z akútneho poškodenia orgánov. Nedávne štúdie poskytli podstatné dôkazy, že poškodené MB môžu prispieť k maladaptívnej oprave a následnej progresii fibrózy v AKI [2].

progresie zápalu

Samotný AKI pôsobí ako zápalové ochorenie, ktoré spôsobuje chronický zápal a renálnu fibrózu. V obličkách po AKI stále pretrváva chronická zápalová odpoveď a aj keď je funkcia obličiek čiastočne alebo úplne obnovená, zápalové faktory sú do určitej miery zvýšené. Štúdia Tonelliho a kol. ukázali, že niektoré zápalové biomarkery, ako je CRP, môžu tiež odrážať progresiu CKD [5]. Predchádzajúce štúdie ukázali, že infiltrácia intersticiálnych imunitných buniek a následná intersticiálna fibróza sa vyskytujú v dôsledku zápalu po AKI.

In vivo, v akútnej fáze akútnej tubulárnej nekrózy (ATN), neutrofily môžu rýchlo infiltrovať a monocyty a lymfocyty postupne migrovať, čo nakoniec vedie k rýchlemu rozvoju fibrózy [4]. Špecifický mechanizmus zápalu je však zložitý a je potrebné ho ďalej študovať.

epigenetické zmeny

Epigenetika sa vzťahuje na dedičné zmeny v génovej expresii prostredníctvom posttranslačných modifikácií proteínových komplexov bez zmeny základnej genetickej sekvencie DNA. Počas progresie AKI do CKD nemožno ignorovať epigenetické zmeny, ako je metylácia DNA, acetylácia histónov a expresia nekódujúcej RNA [4]. Epigenetické zmeny, ktoré nastanú po ischemickom poškodení obličiek, môžu pretrvávať, podieľať sa na bunkovej adaptácii na extrémne prostredie, ako je oxidačný stres, hypoxia a poškodenie mitochondrií, a prispievať k rozvoju chronického zápalu, fibrózy a CKD [6].

na záver

Záverom možno povedať, že maladaptácia po AKI úzko súvisí s progresiou a dlhodobou prognózou CKD. Samotné AKI je samoliečiaci proces, ale stále existuje možnosť maladaptívnej opravy. Predchádzajúce štúdie ukázali, že zásahy zamerané na súvisiace mechanizmy môžu zmierniť fibrózu po AKI a inhibovať rozvoj CKD. Napriek tomu stále existujú určité problémy a nové účinné mechanizmy v procese od AKI po CKD, ktoré je potrebné ďalej skúmať s cieľom hľadať nové terapeutické ciele a poskytnúť nové stratégie pre klinickú liečbu.

Referencie

1. Turgut F a kol. J Clin Med 2023,12(1):375.

2. Jiang M, a kol. Som J Physiol Renal Physiol 2020,319(6): F1105-F1116?

3. Xue Xiang a kol. Mechanizmus progresie akútneho poškodenia obličiek do chronického ochorenia obličiek. Journal of Nephrology and Dialysis and Kidney Transplantation 2023, 32(1):74-78.

4. Wang Z a kol. Int J Mol Sci 2022, 23 (18): 10880.

5. Basile DP a kol. J. Am. Soc. Nephrol 2016, 27: 687–697.

6. Tanemoto F, a kol. Front Mol Biosci 2022,9:1003227.