Priaznivé účinky exogénnych ketogénnych doplnkov na procesy starnutia a neurodegeneratívne choroby súvisiace s vekom, časť 4

Bolo preukázané, že eliminácia starnúcich buniek senolytikami (ako sú assenolytické kokteily obsahujúce kvercetín a dasatinib) môže vyvolať zmierňujúce účinky chorôb súvisiacich s vekom, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, a zlepšiť zdravotný stav u starších ľudí [192,203,219].

S predlžovaním dĺžky ľudského života priťahujú lieky proti starnutiu čoraz väčšiu pozornosť. Okrem spomalenia svalovej atrofie a zníženia chronických ochorení môžu lieky proti starnutiu tiež pozitívne ovplyvniť pamäť.

Po prvé, lieky proti starnutiu majú často antioxidačné funkcie. Poškodenie voľnými radikálmi je jednou z príčin starnutia a antioxidanty môžu pomôcť znížiť poškodenie spôsobené voľnými radikálmi. Niektoré štúdie poukázali na to, že antioxidačné látky ako vitamín C, vitamín E atď. dokážu účinne predchádzať poškodeniu mozgových buniek, a tak majú pozitívny vplyv na pamäť.

Po druhé, niektoré lieky proti starnutiu môžu tiež podporiť rast mozgových neurónov a zlepšiť schopnosti učenia a pamäte. Napríklad niektoré dlhodobé užívanie doplnkov stravy, cerebrovazoaktívnych liekov, amidáz a iných liekov preukázalo potenciálne účinky na zlepšenie pamäti.

Napokon, modulačné účinky liekov proti starnutiu môžu tiež pomôcť zlepšiť pamäť. Napríklad niektoré steroidné lieky môžu hrať pozitívnu úlohu pri zlepšovaní pamäte reguláciou rovnováhy neurotransmiterov v mozgu.

Je dôležité poznamenať, že lieky proti starnutiu môžu len pomôcť zmierniť tendenciu straty pamäti, nie zmeniť dar pamäte. Okrem toho je najlepšie vybrať bezpečné a spoľahlivé lieky proti starnutiu a používať ich podľa odporúčaní v pokynoch k lieku, aby sa predišlo vedľajším účinkom.

Celkovo existuje pozitívny vzťah medzi liekmi proti starnutiu a pamäťou. Vhodným používaním liekov proti starnutiu, udržiavaním dostatočného spánku a zdravou stravou môžeme spomaliť proces starnutia a zároveň zachovať dobrú pamäť a kognitívne funkcie. Musíme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Ďalšou chemoterapeutickou stratégiou je podávanie xenomorfík (napr. metformín a rapamycín) na zmiernenie (zrušenie) prejavov starnutia (napr. zníženie produkcie a uvoľňovania SASP faktorov) (obrázok 1) bez eliminácie starnúcich buniek, čo môže oddialiť starnutie a vývoj. choroby súvisiace s vekom [194]. Predpokladalo sa, že mTOR zohráva úlohu okrem iného v kontrole životnosti [220].

V skutočnosti rapamycín (sirolimus; ako inhibítor mTOR) (obrázok 1 môže predstavovať riziko rozvoja chorôb súvisiacich s vekom, ako sú neurodegeneratívne choroby, na zlepšenie zníženia pamäte a funkcií učenia súvisiaceho s vekom a na predĺženie dlhovekosti [74, 220].

Rapamycín znižuje sed akumuláciu A a Tau, čo vedie k zníženej strate neurónov, oslabeniu neurozápalu a zmierneniu kognitívnej dysfunkcie u myších modelov Alzheimerovej choroby [221]. Resveratrol tiež podporuje klírens peptidov A [95], pravdepodobne prostredníctvom inhibície mTOR a aktivácie AMPK [,5], a zabraňuje kognitívnej poruche [222] v rôznych bunkových líniách a modeloch Alzheimerovej choroby.

Tieto výsledky teda naznačujú, že resveratrol a rapamycín majú neuroprotektívne, zmierňujúce účinky na zdravie, dĺžku života a choroby spojené s vekom, pravdepodobne moduláciou autofágie a proteostázy (prostredníctvom inhibície mTOR), ako aj zápalu, okrem iného [211, 212, 220] (obrázok 1). .

Rapamycín a metformín (antidiabetikum, ktoré znižuje hladiny IGF, inzulínovú rezistenciu a hladiny inzulínu) znížili akumuláciu -synukleínu a zlepšili poruchy správania v modeloch Parkinsonovej choroby [74,220,223].

Okrem toho metformín inhibuje mitochondriálny elektrónový transportný reťazec (ETC komplex I: NADH/ubichinón oxidoreduktáza; teda oxidačná fosforylácia), následne sa zvýšili pomery cytoplazmatických AMP/ATP a ADP/ATP, čo viedlo k priamej aktivácii (fosforylácii) AMPK [224,225] a zníženiu hladina ROS [226]. Aktivácia AMPK (napr. metformínom) (obrázok 1) zvyšuje mitochondriálnu biogenézu (cez SIRT1/PGC-1 ) a beta-oxidáciu lipidov (cez ACC), inhibuje produkciu glukózy v pečeni a zmierňuje proteostázu (prostredníctvom inhibícia mTOR), zvyšuje autofágiu (prostredníctvom inhibície mTOR a aktivácie ULK1), vyvoláva hypoglykémiu (zníženie hladín glukózy v plazme, napr. prostredníctvom zlepšenej citlivosti na inzulín v pečeni, čo vedie k zníženiu produkcie glukózy v pečeni), zlepšuje vnímanie živín (cez IIS/mTOR/SIRT1 dráhy), inhibuje NF-κB, zlepšuje opravu DNA a znižuje hladinu prozápalových cytokínov (napr. prostredníctvom aktivácie SIRT1) [6,12,225–228], čo vedie k zmierneniu účinkov na procesy starnutia a súvisiace neurodegeneratívne ochorenia.

Ako vplyvy nezávislé od AMPK môže metformín inhibovať produkciu ROS (napr. prostredníctvom inhibície mitochondriálneho ETC a aktivácie antioxidačného transkripčného faktora nukleárneho faktora erytroidného 2-faktora súvisiaceho s erytroidným 2-faktorom 2/Nrf2) (obrázok 1), zvýšiť autofágiu (prostredníctvom priamej inhibície mTOR ), zosilňujú aktivitu SIRT1 (najmä keď je hladina NAD+ vysoko znížená), aktivujú reakciu podobnú poškodeniu DNA (a uľahčuje opravu DNA pravdepodobne prostredníctvom p53), zoslabujú signalizáciu NF-KB a syntézu (uvoľňovanie) prozápalových cytokínov, inhibujú faktory SASP prostredníctvom Nrf2 a znižujú hladina inzulínu a hladiny IGF-1, čím signalizuje inzulín/IGF-1 (čím sa znižuje aktivita mTOR) [66,86,225,229–232].

Všetky tieto procesy môžu predĺžiť životnosť a vyvolať zmierňujúce účinky na starnutie a choroby súvisiace s vekom, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba [224,225,233]. Okrem toho metformikanto inhibuje predčasné starnutie kmeňových buniek (prostredníctvom Nrf2), zvyšuje omladzovanie kmeňových buniek (prostredníctvom AMPK ) [234], ovplyvňujú modifikácie histónov (napr. aktiváciou SIRT1, inhibíciou HDAC II. triedy a fosforyláciou HAT) prostredníctvom AMPK-dependentných a nezávislých dráh [235], zvyšujú hladiny niekoľkých miRNA, ktoré sa podieľajú na regulácii starnutia a bunková starnutie, pravdepodobne prostredníctvom AMPK [236] a redukciou skracovania telomér (napr. cestou AMKP/PGC-1 /telomérne opakovanie obsahujúcej RNA/TERRA dráhu; TERRA sa prepisuje z telomér a má dôležitú úlohu pri ochrane integrity telomér) [225,237,238 ] (Postava 1).

Skutočne sa preukázalo, že aktivácia AMK môže zvýšiť génovú expresiu (napr. fosforyláciou/inaktiváciou HDAC a aktiváciou HAT1-vyvolanej acetylácie histónov), ako aj inhibovať génovú transkripciu (napr. prostredníctvom zvýšených hladín NAD+ v bunke a v dôsledku toho zvýšená deacetylačná aktivita SIRT1) [235]. Okrem toho resveratrol môže tiež predĺžiť životnosť a zabrániť neurodegeneratívnym ochoreniam [239].

Napríklad resveratrol môže vytvárať protizápalové a antioxidačné účinky (napr. znižuje hladinu ROS, p53, NF-κB a prozápalových cytokínov, ako sú TNF- a IL-1 ) [5] a zvyšuje priemernú dĺžku života a maximálna dĺžka života v modeloch Alzheimerovej choroby [240]. Okrem toho resveratrol zlepšil funkciu motorických neurónov a predĺžil životnosť v myšom modeli amyotrofickej laterálnej sklerózy [241].

Bolo naznačené, že resveratrol môže prejaviť svoje účinky prostredníctvom aktivácie AMPK/SIRT{0}}modulovaných dráh [242] (obrázok 1), pomocou ktorých môže tento liek deacetylovať niekoľko substrátov, ako sú asp53, PGC-1, FOXO (napr. FOXO3) a SREBP1, čo vedie k indukcii zastavenia bunkového cyklu, mitochondriálnej biogenéze, oprave DNA, reakcii na oxidačný stres, autofágii a regulácii metabolizmu lipidov [6,101,243]. Napríklad SIRT1 môže znížiť ROS a NF-κB-evokujúce defekty (napr. neurozápal) prostredníctvom Nrf2 [5] (obrázok 1).

Bolo však tiež navrhnuté, že nielen SIRT, ale aj PGC1- môže zvýšiť expresiu Nrf2 [244, 245] a AMPK zvyšuje jadrovú translokáciu Nrf2 [246]. Na základe týchto výsledkov boli vyvinuté účinnejšie zlúčeniny aktivujúce sirtuín, ako je SRT2104, čo je liek, ktorý môže byť sľubným liekom proti starnutiu (napr. zvyšuje životnosť a znižuje zápalové procesy) [247].

Iné prírodné produkty, ako je kurkumín, beriberi, ne a kvercetín [6], môžu tiež vytvárať pozitívne účinky na dĺžku života (spomalením starnutia), vekom a ochoreniami súvisiacimi s vekom, napríklad prostredníctvom aktivácie AMPK a inhibície mTOR (napr. autofágia), aktivácia SIRT1 (na podporu mitochondriálnej biogenézy) a protizápalové účinky [74, 248 – 250].

Podávanie chemoterapeutických liečiv teda naznačuje, že terapeutické nástroje a liečivá modifikujú procesy starnutia prostredníctvom aktivácie alebo inhibície určitých signálnych dráh a môžu tiež odstrániť rozvoj (alebo zlepšiť symptómy) neurodegeneratívnych ochorení (ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova strana a amyotrofická laterálna skleróza) zlepšujú pamäť a funkcie učenia, ako aj predlžujú dlhovekosť.

3. Zmiernenie účinkov ketózy na dĺžku života, starnutie a neurodegeneratívne choroby súvisiace s vekom

3.1. Ketózou vyvolané neuroprotektívne účinky a následné signálne dráhy

Ukázalo sa, že ketóza a podávanie HB (ako alternatívneho energetického paliva ku glukóze) môže zvýšiť produkciu mitochondriálneho ATP a uvoľňovanie ATP, čo vedie k zvýšeniu extracelulárnej hladiny purínového nukleozidového adenozínu (prostredníctvom metabolizmu ATP) [251–253].

Adenozín môže aktivovať svoje receptory, čo vedie k zníženiu oxidačného stresu (úroveň ROS) [254] a zníženiu zápalových procesov [255]. Zvýšená hladina ROS môže skutočne aktivovať (otvorenú) mPTporézu, čím sa odpojí systém transportu elektrónov od produkcie ATP, pokles produkcie ROS vyvolaný HB [94] môže zlepšiť mitochondriálne dýchanie a produkciu ATP [49].

Bolo tiež navrhnuté, že terapeutická ketóza môže zvýšiť inhibičné GABAergické účinky [22,256], znížiť uvoľňovanie glutamátu a glutamátom indukovanú neuronálnu excitabilitu [256,25,7] a modulovať (zvýšiť) hladinu dopamínu, adrenalínu, noradrenalínu a serotonínu [ 258,259].

Ako epigenetický génový regulátor môže HB inhibovať aktivitu klasickej rodiny HDAC (trieda I a trieda IIa HDAC), čo vedie k zvýšenej acetylácii histónových zvyškov, čím je možné získať prístup k DNA pre transkripčné faktory, ako je FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A generuje zvýšenú expresiu rôznych antioxidačných génov, zvyšuje mitochondriálnu homeostázu (napr. reguláciou mitochondriálnej biogenézy a syntézy ATP) a znižuje oxidačný stres [260,261]. Okrem toho r, zníženie oxidačného stresu môže byť tiež spôsobené HB-evokovanou inhibíciou HDAC prostredníctvom zoslabenia stresu ER [262].

Ukázalo sa tiež, že expresia neurotrofického faktora odvodeného z mozgu (BDNF) môže byť zvýšená prostredníctvom HB-evokovanej inhibície HDAC [263], čím HB vyvoláva protizápalové účinky (cez inhibíciu NLRP3, NF-,KB a prozápalového cytokínu hladiny) [264, 265], zvyšuje mitochondriálne dýchanie a hladiny ATP [266], zvyšuje aktivitu antioxidačných enzýmov (ako je SOD) a chráni tkanivá pred excitotoxicitou vyvolanou glutamátom [267, 268].

Bolo tiež preukázané, že HB môže modulovať génovú expresiu prostredníctvom podpory histónovej a nehistónovej acetylácie pomocou HAT [266, 269]. Okrem toho sa môže priamo viazať na RNA-viažuci proteín hnRNPA1 (heterogénny jadrový ribonukleoproteín A1), ktorý reguluje napríklad spracovanie a funkciu RNA, ako aj stabilizáciu mRNA [59,270,271].

Predchádzajúce štúdie ukázali, že HB prostredníctvom HCAR2 aktivuje AMPK, čo vedie k tvorbe NAD+-, čo zvyšuje aktivitu SIRT (napr. SIRT1 a SIRT3; dráhy HB/HCAR2/NAD+/SIRT) [272] (obrázok 1) a tým vyvolať neuroprotektívne účinky [53,83,273,274]. Prostredníctvom dráhy HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB a dráhy HB/HCAR2/AMPK/mTOR môže HB vytvárať protizápalové účinky, napríklad inhibíciou prozápalovej transkripcie faktor NF-κB a zvýšenie autofágie [55,272,275], čo vedie k zníženiu hladiny prozápalových činidiel (napr. TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. Dráha HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A môže vyvolať antioxidačné vplyvy, znižovanie oxidačného stresu zvýšenou expresiou génov antioxidantov (napr. mangánová superoxiddismutáza/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD dráha) [164,277] . Ketolátky zvyšujú expresiu nielen HCAR2 [278,279], ale aj SIRT (napr. SIRT1 a SIRT3) a PGC1- [164,278,280].

Tieto výsledky naznačujú, že obe dráhy HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- a HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- môžu fungovať v CNS. Neuroprotektívne vplyvy PGC1- (napr. protizápalové účinky a podpora mitochondriálnych funkcií) možno modulovať nielen prostredníctvom SRT1, ale aj SIRT3 [278,281–283]. Tiež sa predpokladalo, že HBevokované účinky na mitochondriálne funkcie (napr. mitochondriálna biogenéza) môžu byť generované prostredníctvom HB/HDAC/BDNF/PGC1- dráhy [284].

Okrem toho môže ketóza zvýšiť expresiu PPAR a aktivitu Nrf2 v mozgu pravdepodobne prostredníctvom dráhy HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 alebo HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2 [285–287].

Predpokladalo sa, že ketóza môže zvýšiť expresiu UCP, a tým znížiť produkciu ROS [23,288,289] a chrániť mitochondrie a mitochondriálne funkcie (napr. znížením oxidačného stresu) prostredníctvom aktivácie HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1 dráha [283] a/alebo HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 dráha [278].

Navyše nielen ketóza (HB, ale aj zníženie hladiny glukózy môže zmierniť zápalové procesy prostredníctvom zníženej aktivity zápalu NLRP3. Konkrétne, HB je endogénny inhibítor zápalu NLRP3, pravdepodobne prostredníctvom HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 receptor)/NF-κB dráha, zatiaľ čo zvýšená hladina glukózy môže zvýšiť aktivitu NLRP3 a zápalových procesov.

Okrem toho zvýšená hladina glukózy vo všeobecnosti zvyšuje hladinu inzulínu, čo vedie k zníženiu syntézy ketolátok [290–292]. Ukázalo sa, že EKS znižujú hladiny glukózy [21,26,28,36,293], čím môžu zvýšiť aktivitu signálnych dráh AMK/SIRT a inhibovať účinky vyvolané mTOR (obrázok 1).

Na základe predchádzajúcich štúdií teda dráhy HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR a HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (protizápalové účinky) , dráha HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (zlepšenie mitochondriálnych funkcií, antioxidačné vplyvy), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } dráhy /Nrf2 a HCAR2/AMPK/Nrf2 (zlepšenie mitochondriálnych funkcií, antioxidačné a protizápalové účinky), dráha HB/HDAC/BDNF/PGC1- (zlepšenie mitochondriálnych funkcií; antioxidačné a protizápalové vplyvy), dráhy HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 a/alebo HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1-/UCP2 (antioxidačné a protizápalové účinky, zlepšujúce mitochondriálne funkcie) a modulačné účinky HB na neurotransmisiu (napr. purinergné, GABAergné, dopamínergné, noradrenergné a glutamátergické systémy), génovú expresiu (napr. zvýšená acetylácia histónových zvyškov prostredníctvom HB/HDAC, podpora acetylácie histónu a nehistónu prostredníctvom HB/ HAT a hydroxybutyrylácia histónov) a funkcie RNA (napr. prostredníctvom proteínov viažucich RNA) sa môžu aktivovať počas ketózy (obrázok 2).

V dôsledku toho môže ketóza vyvolaná EKSs (zvýšenie hladín HB v krvi) ovplyvniť všetky vyššie uvedené (napr. mTOR-, AMPK a SIRT-evokované) downstream signálne dráhy a modulačné účinky, ktoré môžu viesť k vytvoreniu zmierňujúcich účinkov (napr. protizápalové účinky) na procesy súvisiace s vekom (charakteristické znaky starnutia) (obrázky 1 a 2).

Okrem toho môže byť teoreticky modulácia týchto signálnych dráh a účinkov generovaná EKS schopná zlepšiť symptómy a/alebo oddialiť vývoj charakteristických znakov nesúvisiacich so starnutím (ako sú zmeny v dráhach aktívneho snímania živín, skrátenie telomér, genómová nestabilita, epigenetické zmeny, mitochondriálna dysfunkcia, zmenená medzibunková komunikácia, starnutie buniek, strata proteostázy a vyčerpanie kmeňových buniek), ale aj neurodegeneratívne ochorenia súvisiace s vekom a predĺženie životnosti (zvýšená hladina HB a znížená hladina glukózy vyvolané zmenami v aktivite viacerých signálnych dráh ) (obrázky 1 a 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com